CH542837A - Lipid-lowering aryloxy(thio)alkanoic acidderivs - Google Patents

Lipid-lowering aryloxy(thio)alkanoic acidderivs

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CH542837A
CH542837A CH1223872A CH1223872A CH542837A CH 542837 A CH542837 A CH 542837A CH 1223872 A CH1223872 A CH 1223872A CH 1223872 A CH1223872 A CH 1223872A CH 542837 A CH542837 A CH 542837A
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Abstract

Lipid-lowering aryloxy(thio)alkanoic acid derivs. Title cpds. have the formula (I): (where R1 is 1-14C alkyl or 5-7C cycloalkyl; R2 is H or Me; R3 is OH, OM where M is an alkali or alk. earth metal, 1-3C alkoxy or amino; X and Y are O or S). A pref. cpd. is 2-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octanoic acid and its alkali(ne earth)metal salts. Cpds. lower lipid and cholesterol levels with only a slight tendency to hepatomegaly.

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und   Arylthio-alkansäu-    ren, deren Salzen und funktionellen Derivaten.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher
R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen,    R5    die Hydroxylgruppe, in der das Wasserstoffatom durch ein Alkali- oder ein Erdalkalimetallatom ersetzt sein kann, eine Alkyloxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder die Aminogruppe und
X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, sind bis jetzt nicht bekannt geworden.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie z.B.



  die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure,    die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecansäure, die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3    -yloxy)-octansäure, die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-dodecan-    säure, die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-octan-    säure, die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3    -ylthio)-dodecansäure, die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure,    die   246,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octan-    säure, die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen -3-ylthio)-octan-    säure und die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octan-    säure,

   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen bei perora   ler    Verabreichung insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger Verabreichung in Dosen von 2mal 10 mg/kg pro die an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Gesamtcholesterin wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256   (1962)]    direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Folch et al.   tvgl.J.Biol.Chem.226,    497 (1957)] Serumsowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyser nach G.   Kessler    und H. Lederer [vgl.

  Automation in der Analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/Main, Seite 863-872, bzw. W.D. Block et al., ibid. Seite 970-971] bestimmt.



   Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zur hypolipämischen Wirksamkeit nur geringe hepatomegale Wirkung aus.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel   list    R1 als Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen z.B.



  die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3   -Dimethyl-butyl-,    Heptyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe und als Cycloal   Alkylgruppe    mit 5-7 Kohlenstoffatomen z.B. die Cyclopentyl-,   Cyclohexyl-    oder   Cycloheptylgruppe.   



   Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2     
 in welcher   Rl,    R3, X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd erhitzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene unter die allgemeine Formel I fallende freie Carbonsäure in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können zur   Abspaltung    von Kohlendioxyd entweder in Substanz oder aber auch in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, auf Temperaturen von   100-1500    erhitzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können z.B. dargestellt werden, indem man Ester der Malonsäure oder der Malonamidsäure vollständig oder partiell verseift. Die Malonamidsäure kann durch Anlagerung von Wasser an die Nitrilgruppe der entsprechenden Cyanessigsäureester und unmittelbar anschliessende Verseifung der Estergruppe erhalten werden.

  Zur Herstellung von Alkalisalzen der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I geht man vorzugsweise von sauren Salzen der unter die allgemeine Formel II fallenden Ma   lonsäuren    aus, erhitzt diese bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd und setzt gewünschtenfalls aus dem erhaltenen Salz die unter die allgemeine Formel I fallende Carbonsäure frei.



   Die als Zwischenprodukte benötigten 6,7,8,9-Tetrahy   dro-dibenzofuran-2-yloxy-,    6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy-,   6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio-,    6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 - ylthio-, 6,7,8,9-Tetra   hydro-dibenzothiophen-2-yloxy-,    6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy-, 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio- und 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen   -3 -ylthio-malonsäureester,    -malonsäurenitrile und -cyanessigsäurealkylester sind ihrerseits neue Verbindungen.

  Sie können beispielsweise durch Umsetzung von Alkalisalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel III, nämlich des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols, des 6,7,8,9-Te   trahydro-dibenzofuran-3 -ols,    des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiols, des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiols, des   6,7,8,9-Tetrahydrodibenzothiophen-2-    -ols, des   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ols,    des   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiols    bzw. des 6,   7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiols,    mit   Rl-substi-    tuierten Brommalonsäure-dialkylestern, Brom-cyanessigsäurealkylestern oder Brommalonsäurenitrilen erhalten werden. Von den genannten Bromverbindungen sind einige bekannt, zum Beispiel der Brompropyl-malonsäure  diäthylester [vgl. A. W.

  Dox und L. Joder, J. Am. Chem.



     Soc.    44,   1578-1581(1922)].   



   Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.



   Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Phenole und Thiophenole, nämlich das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol,    das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran3ol,    das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2,,thiol,    das   6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzofuran3thiol,    das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol,    das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol,    das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol    und das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol    der allgemeinen Formel III
EMI2.1     
 können nach verschiedenen Methoden erhalten werden.



  Beispielsweise   lässt    sich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in einfacher Weise darstellen, indem man 1 -Morpholino-cyclohexen-(1) und p-Benzochinon bei Raumtemperatur in   Methylenchiorid    umsetzt und das zunächst erhaltene   5a,    6, 7, 8, 9,   9a-Hexahydro-5a-mor-      pholino-dibenzo-furan-2-ol    durch Kochen in wässriger Salzsäure zum   6,7,8,9-Tetrahydro--dibenzofuran-2-ol    und   Morpholin-hydrochlorid    spaltet. [Vgl. G.   Domschke,    J.



  Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].



   Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 6,7,8,9   -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols,    die gleichzeitig die Herstellung des   6,7,8,9-Tetrahydro- dibenzofuran-3 -ols    einschliesst, besteht darin, dass man 2-Chlor-cyclohexanon bzw.   2-Bromcyclohexanon    mit einem Alkalimetallsalz des Hydrochinon-monomethyläthers bzw. Resorcin-monomethyläthers umsetzt und das zunächst erhaltene   2-(4-Meth      oxy-,phenoxy)-cyclolhexanon    bzw. das 2-(3-Methoxy -phenoxy)-cyclohexanon   anschliessend    in Gegenwart eines 'sauren Katalysators, wie z.B.

  Phosphorsäure oder Schwefelsäure, in das   2-Methoxy-6,7,8 ,9-tetrahydro -    bzw. das   3 -Methoxy- 6,7, 8,9-tetrahydro-dibenzofuran    überführt und anschliessend die Methylgruppe abspaltet. Die Abspaltung der Methylgruppe kann z.B. durch Kochen der Substanzen in einer Mischung von konz. Bromwasserstoffsäure und Eisessig oder durch Erhitzen mit Pyridin-hydrochlorid vorgenommen werden.



   Das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol    sowie das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol    können in einfacher Weise ausgehend von den entsprechenden 2- bzw.



  3-Hydroxyverbindungen erhalten werden, indem man diese mit einem   N,N-Dialkyl4hiocarbaminsäurechlorid    umsetzt, und die in 2- bzw. 3-Stellung vorliegende N,N-Dialkyl-thiocarbamoyloxygruppe zur   N > N-Dialkyl-carbamoyl-    thiogruppe umlagert und anschliessend hydrolysiert. Die Umlagerung wird   zweclcnässig    durch mehrstündiges Erhitzen der Substanzen auf Temperaturen von   250-3000    vorgenommen [Vgl. auch M.S. Newman und H.A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].



   Zur.Darstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ols und des   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-    -3-ols setzt man beispielsweise 2-Chlor- bzw.   2-Brom-cy-    clohexanon mit einem Alkalisalz des   SMethoxy-    bzw. 3   -Methoxy-thiophenols    zum   2z(4-Methoxyphenylthio)-cy-    clohexanon bzw.   2-(3 -Methoxy-phenylthio) cyclohexanon    um und führt diese Verbindungen durch anschliessenden   Ringschiuss    mit Phosphorsäure und Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid in das   6,7,8 ,9-Tetrahydro-dibenzo-    thiophen-2- bzw. -3-ol über.

  Aus diesen Verbindungen können schliesslich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo--thio-    phen-3-thiol wieder durch Umsetzung mit N,N-Dialkyl -thiocarbaminsäurechlorid, Umlagerung der in 2- bzw. 3 Stellung vorliegenden   N,N-Dialkyl-tbiocarbamoyioxy-    gruppe in die   N,N-Dialkyl-carbamoyithiogruppe    und anschliessende Hydrolyse erhalten werden. [Vgl. M.S. Newman und H.S.   IKarnes,    J. Ong. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].



   Die von der allgemeinen Formel III mitumfassten, als   Ausgangs stoffe    benötigten Phenole und Thiophenole der allgemeinen Formel   lila    und   Imid,   
EMI2.2     
 in welchen X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sind bisher nicht bekannt geworden.



   Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser   Salze    erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Aceton-Wasser. Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des   Lösungsmittels.      Ferner    lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter diese Formel fallenden freien   Garbonsäuren    werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder parenteral verabreicht. Die täglichen   Dosen    bewegen sich zwischen 0,5-10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, zum Beispiel 50 oder   10(}    mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I   umfassten    freien Carbonsäure.

 

   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der Ausdruck mMol bedeutet Millimol = 0,001 Mol. Bei der Benennung der hergestellten Verbindungen werden Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Be  zeichnungen wie sek.-, tertiär- oder   iso-A+lky!    gekennzeichnet. Fehlen diese Bezeichnungen, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.



   Beispiel I
3,4 g (9,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran -2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure werden in 34 ml Xylol   1%    Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum vollständig   enge-    dampft. Der so erhaltene, ölige Rückstand wird zweimal aus Hexan umkristallisiert. Man erhält die reine 2-(6,7,8.9 -Tetrahydroibenzofuran-2-yloxy)-octansäure in Form weisser Nadeln vom Smp.   99-100 .   



   Analog erhält man aus 1,20 g (ca. 4,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo   furan-2-yloxy)-2-methyl-malonsäure    die 2-(6,7.8,9-Tetra-   hydro-dibenzofuran-2-yloxy) -propionsäure    vom Smp.



     128-129     (aus Methanol-Wasser); aus 1,45 g (ca. 3,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure die 2-(6.7,8,9-Te-   trahydro - dibenzofuran      - 2 - yloxy)      - hexadecansäure    vom Smp.   55-56     (aus Hexan); aus 2,25   g    (6,0 mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu-    ran-3-yloxy)-2-hexyl-malonsäure die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octansäure vom Smp.   78-79       (aus Hexan);    aus 1,95 g (5,0 mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofu-      ran-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure    die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure vom Smp.   92-93     (aus Hexan);

   aus 1,95 g (5,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu-   ran3-ylthio)-2-hexyl-malonsäure    die 2-(6,7,8,9-Tetrahy   dro-dibenzofuran-3-ylthio)-octansäure    vom Smp.   62-63     (aus Hexan); aus 2,23 g (5,0 mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu-      ran-3-ylthio)-2-decyl-malonsäure    die   2-(6,7,8,9-Tetrahy-    dro-dibenzofuran-3-ylthio)-dodecansäure vom Smp. 73,574,50 (aus Hexan).



   Die als Ausgangsmaterial verwendete   2-(6,7, 8,9-Te-    trahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure kann wie folgt erhalten werden: a) 4,0 g (9,3 mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydroqiibenzofu-      ran-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester    werden in einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Nun wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, zweimal mit wenig Äther gewaschen, die wässrige Phase mit eiskalter konzentrierter Salzsäure angesäuert und das dabei ausfallende öl mit Äther extrahiert. Die so erhaltene ätherische Lösung wird mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum schonend eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man die rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-hexylmalonsäure, die von sehr wenig (ca. 2%) 2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-yloxy)-oc- tansäure verunreinigt ist. Die Malonsäure wird als zähes, gelbes öl erhalten, das nicht kristallisiert und ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.



   Analog erhält man aus den entsprechenden   Diäthyll-    esten die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-me-    thyl-malonsäure, die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-2-tetra    decyl-malonsäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-2-hexyl-  -malonsäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-2-hexyl-    smalonsäure,    die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-hexyl-     -malonsäure und die   246,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio)-2-decyl-     -malonsäure, welche als Rohprodukte weiter verwendet werden können.



   Der als Ausgangsstoff verwendete 2-(6,7,8,9-Tetrahy    dro < 1ibenzofuran- 2 -      yloxy) - 2-    hexyl-malonsäure-d äthyl ester kann, ausgehend von 2-Hexyl-malonsäure-diäthyl ester, wie folgt dargestellt werden:    ib)    aus 152,7 g (0,6 Mol) 2-Hexyl-malonsäure-diäthyl ester erhält man durch Bromierung mit 96.0 g (1,2 Mol)
Brom den   2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester    als farbloses öl.   Kp.o,s      107,5-108 ;      nD20 : 1,4552.   



   Analog wird der 2-Brom-2-methyl-malonsäure-di  äthylester, der 2-Brom-2-decyl-malonsäure-diäthylester und der 2-Brom-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester her gestellt.



   c) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropf trichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gas    einleitungsrohr    fügt man 18,83 g   (0,1    Mol) 6,7,8,9-Tetra    hydrodibenzofuan-2-ol    zu einer Lösung von 2,3 g (0,1
Mol) Natrium in 200 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen   heilbraunen    Lösung des   Natnumpheno    lats tropft man unter Rühren 32,3 g (0,1 Mol) 2-Brom-2    -hexyl-malonsäure < Iiäthylester    und kocht 12 Stunden un ter Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man das aus gefallene Natriumbromid ab und dampft das Filtrat im
Vakuum ein.

  Der so erhaltene braune ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit
Wasser neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrock net und erneut eingedampft, wobei man ein gelbes öl er hält. Dieses öl reinigt man durch Säulenchromatographie  (Kieselgel 0,05-0,2   mm,    Merck, Lösungsmittel Benzol).



   Die den gewünschten Ester enthaltenden Fraktionen wer den vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hoch vakuum erhält man den reinen   246,7,8,9-Tetrahydro-di-    benofuran-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester als    blassgelbes      öl;    nD22 :1,51l4.



   Analog erhält man aus 1,88 g (10,0   mMol)      6,7,8,9-Tetrahydro-dsbenzofuran-       -2 <  > 1    und 2,53 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-methyl-malonsäu    rewdiäthylester    den   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-     -yloxy)-2-methyl-malonsäure-diäthylester, nD20 :

   1,5285; aus 1,88 g (10,0 mMol)   6,7,8,9-Tetrahydrbdibenzofuran-     -2-ol und 4,35 g (10.0 mMol) 2-Brom-2-tetradecyl-malon säure-diäthylester den   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu-    ran-2-yloxy)-2-tetradecyl-malonsäure-diäthylester,   nD20t:   
1,5033;

   aus 3,76 g (20,0 mMol)   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-       -3 oq    und 6,46 g (0,02 Mol)   2 Brom-2-hexyl-malonsäure-     -diäthylester den   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-     -yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester,   flD20, :1,5181;    aus 1,02 g (5,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran  -2-thiol und 1,61 g (5,0 mMol)   2-Brom-2-hexyl-malonsäu-    rediäthylester den   2-(6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-     -ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester. nD20: : 

   1,5359; aus 2,04 g (10,0 mMol)   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-     -3-thiod und 3,22 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-malon   säure-diathylester    den   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-       -ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester, nD20 : 1,5412;    aus 2,04 g (10 mMd) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3     -tiliol    und 3,79 g   (10    mMol) 2-Brom-2-decyl-malonsäure -diäthylester den   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-      -ylthio) -2-decylfflralonsäure-diäthylester.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahy   dro-dibenzofuran-2-ol    kann folgendermassen hergestellt werden: d) In einem   Dreihalsrundkolben    mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 36,7 g (0,25 Mol) des Natriumsalzes des Hydrochinon-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 46,6 g (0,264 Mol) 2 -Brom-cyclohexanon in 130 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 500 steigt. Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Hydrochinon-monomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt.

  Nach dem Abkühlen nimmt man in 700 ml Äther auf und wäscht die ätherische Lösung viermal mit insgesamt 200 ml   15'70iger    Kalilauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum   ein,    Man erhält so das   2- (4-Methoxy-phenoxy) -cyclohe-    xanon als gelbes öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(4-Methoxy -phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Nadeln vom Smp.   77-790.   



   e) In einem Rundkolben   tmit    Rührer werden 4,0 g (18,0 mMol)   2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon    portionsweise in 40 ml   fPhosphorsäure       < d    = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 21/2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Dabei wechselt die Farbe der Lösung von grün nach rotbraun, und es scheidet sich gleichzeitig ein fast farbloses Öl ab. Nach dem   Abkühlen glesst    man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit insgesamt 200 ml Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit   l-n.    Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.

  Man erhält das 2-Methoxy-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzofuran als braunes   öl,    das zweimal im Kugelrohr bei 0,005 Torr zwischen 80-1000 destilliert wird. Das so erhaltene, reine 2-Methoxy-6.7,8,9-tetrahy   dro-dibenzofuran ist ein farbloses öl, nD20 : 1,5783.   



   f) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Ka   liumhydroxid-Trockenrohr    werden 3,0 g (14,85 mMol) 2   -Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran    23/, Stunden unter Rühren mit 20,0 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 200 g Eis und 100 ml   l-n.    Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt.



   Das in weissen Kristallen   ausfallende    6,7,8,9-Tetra   hydro-dibenzofuran-2-ol    wird abgenutscht und so lange mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol als weisses Pulver, Smp. 106-1070.



   Das als Ausgangsstoff verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ol kann folgendermassen hergestellt werden: g) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 300,0 g (2,05 Mol) des Natriumsalzes des   Resorcin-monomethyläthers    portionsweise in eine Lösung von 382,0 g (2,16 Mol) 2-Brom -cyclohexanon in 825 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 600 steigt. Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Resorcinmonomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt.

  Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die   Ätherpha    se ab und wäscht diese viermal mit insgesamt 2,0   115%-    iger Kalilauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.



   Man erhält so das rohe 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon als gelbes öl. Nach   zweimaligein    Umkristallisieren aus   Äther-Hexan    erhält man das reine   2-1(3-Meth-      oxy.phenoxy)-cyclohexanon    in Form   blassgelber    Kristalle vom Smp.   72,5-730.    Die nicht kristallisierenden Mutterlaugen können ebenfalls nach h) weiterverarbeitet werden.



   h) In einem Rundkolben mit Rührer werden 134,0 g (0,61 Mol) 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 1340 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit   l-n.    Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesilumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält ein Gemisch von 3- und   1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-    furan in Form eines braunen öls, das bei 0,005 Torr zwischen 99-1080 destilliert wird.

  Auf diese Weise erhält man ein farbloses   öl,    das ausser   3Methoxy.6,7,8,9-tetrahydro-    -dibenzofuran laut   NMR-Spektrum    ca. 8% 1-Methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran enthält und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.



   i) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Kaliumhydroxid-Trockenrohr werden 129,1 g (0,64 Mol) eines nach b) erhaltenen Gemisches aus 3- und 1-Meth   oxy.6,7,8,9.tetrahydrodibenzofuran      23/;    Stunden unter Rühren mit 401,1 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt.



  Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 800 g Eis und 400   mi    1-n. Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt. Das ausgefallene öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingeengt, wobei unter Kühlung das rohe 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-3-ol kristallisiert. Man saugt es ab und kristallisiert es noch zweimal aus Äther-Benzin. Man erhält so reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol in Form hellgelber Kristalle vom Smp. 105-1060, während das 6.7,   8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-1-ol    in den Mutterlaugen verbleibt.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra   hydro-dibenzofuran-2-thiol    kann wie folgt hergestellt werden: j) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Thermometer und Gaseinleitungsrohr fügt man in kleinen Portionen 0,48 g (10,0 mMol)   5()%ige      Natriumhydriddispersion    zu einer Lösung von 1,88 g (10,0   ImMol)      6,7,8,9.Tetrahydro.dibenzofuran-    -2-ol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff. Nach   1/2    Stunde ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird nun auf 100 abgekühlt und dann 1,65 g (13,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid auf einmal zugegeben. Dabei steigt die Temperatur sofort auf 180 an. 

  Anschliessend wird noch eine Stunde auf 800 unter Rühren erhitzt, wobei in der nun hellbraun gefärbten Lösung Natriumchlorid ausfällt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende braune öl zwischen Äther und Wasser verteilt. Man wäscht die Ätherphase mehrmals mit kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei der rohe   Dimethylthiocarbaminsäure.O.(6,7,8,9.tetrahydro    -diben     zofuran-2-yl)-ester    als gelbbraunes Öl zurückbleibt, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)] gereinigt wird. Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus wässrigem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.

  Man erhält so den reinen   Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9-tetrahydro    - dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp.   129-1310.   



   k) In einem mit Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 9,6 g (35 mMol) Dime   thylthiocarbaminsäure - 0-    (6,7,8,9-tetrahydro - dibenzofu   ran-2.yl)-ester      31,;    Stunden bei   280-2950    unter Stickstoff und Rühren erhitzt. Das so entstandene dunkelbraune öl kann direkt nach c) weiterverarbeitet werden. Gewünschtenfalls reinigt man es durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)]. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaligem   UmkristaDi-    sieren aus wässrigem Methanol erhält man den reinen   Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9    - tetrahydro - dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp.   73-74 .   



     1) In    einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr wird eine Lösung von 3,0 g (11,0 mMol)   Dirnethylthio-      carbaminsäure-S -    (6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran-2-yl)   -ester (Rohprodukt) in 18,8 ml 0%ihrer Natronlauge und    60 ml Methanol   31/2    Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der ätherischen Lösung mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen über Magnesiumsulfat wird erneut eingedampft.

  Man erhält das rohe   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol    als gelbes öl, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9:1)] gereinigt wird. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man das 6,7,8,9-Tettrahydro-dibenzofuran-2-thiol in Form blassgelber Kristalle vom   Smp. 44,5460.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol kann wie folgt hergestellt werden: m) Analog Beispiel   1j)    erhält man aus 22,6 g (0,12 Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ol und 19,8 g (0,16 Mol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den   Dimethylthiocarbaminsäure-O-(6,7,8,9-tetra-      hydro-dibenzofuran-3-yl)-ester,    Smp.   158-1590    (aus Essigester).



   n) Analog Beispiel   lk)    erhält man aus 19,0 g (69,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O   -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester    den Dime   thylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-    -3-yl)-ester, Smp.   102-1030    (aus Äthanol-Wasser).



   o) Analog Beispiel   11)    erhält man aus 11,75 g (42,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S   -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester    das 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, Smp.   73-74     (aus Methanol-Wasser).



   Beispiel 2
Analog Beispiel   1) erhält    man aus 0,80 g (ca. 2 mMol) roher   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-di-    benzothiophen-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octansäure vom
Smp.   91-92     (aus Hexan); aus 1,20 g (ca. 3 mMol) roher 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-2-hexyl-malonsäure die   2-(6,7, o,-      9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -ylthio)-octansäu re, nD       : 1,5718 nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel, Elution mit Benzol und Benzol-Eisessig (49:1).



   Die Ausgangsstoffe werden analog Beispiel   la),    jedoch nur   zweistündigem    Kochen aus 0,924 g (2,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio   phen-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester    bzw.



   1,386 g   (3,0    mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio      phen.3 -ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester    erhalten.



   Analog Beispiel 3a erhält man die folgenden Zwischenprodukte: aus 1,0 g (4,54 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und 1,47 g (4,54 mMol)   2-Brom-2-hexyl-ma-      lonsäurediäthylester    den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo   thiophen-2-ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester, nD20 :    1,5598; aus   2,20    g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol und 3,23 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo   thiophen- 3 -ylthio)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester, 20, 1,5601.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra   hydrodibenzothioplaen-2-thiol    kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu der auf ca.   5     gekühlten Lösung von 10,0 g (49,0 mMol)   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol    in 50 ml abs. Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff portionsweise 2.35 g (49,0 mMol)   Sie      Natriumhydriddispersion.    Nach   1/2    Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 800 ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Nun werden bei   5-10     8,07 g (65,4 mMol)   Dimethylthiocarbamidsäurechlorid    in
10 ml abs. Dimethylformamid innerhalb ca. 2 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 800 gerührt.

  Nach dem Abkühlen dampft man es im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn gründlich mit Äther und Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Elution mit Benzol-Essigester [9:1] gereinigt.



   Man erhält den Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,   9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester    vom Smp. 154
1550. (Methanol oder Essigester).



   b) in einer Stickstoffatmosphäre werden 9,0 g (30,9   mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9-tetrahydro-      -dibenzothiophen-2-yl)ester    bei 2500 zum Schmelzen gebracht und anschliessend 3 Minuten bei 3500 erhitzt. Nach dem Abkühlen (mittels Luftstrom) reinigt man den gelb gefärbten Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merck fElution mit Benzol-Essigester (19:1)].

 

  Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den Dimethylthiocarbaminsäure-S   -(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2.yl)-ester    vom Smp.



     98-990    (aus Methanol).



   c) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 5,1 g (17,5 mMol)   Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6.7,8,9-      -tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester    in 100 ml Methanol und 80 ml   lttOiger    Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das organische Lösungsmittel wird  dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 1-n.



  Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete   Ätherphase    dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel, Merck, Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (19:1). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol    vom Smp. 64650.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra   hydfo-diben2othiophen-3-thiol    kann analog zu der im Beispiel 2a), b) und c) beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden: d) Analog Beispiel 2a) erhält man aus 16,0 g (78,3 mMol)   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol    und 12,95 g (104,9 mMol)   Dimethylthiocarhaminsäurechlorid    den   Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9-tetralaydro - dihen-    zothiophen-3-yl)-ester vom Smp.   139,5-1400    (aus Methanol).



   e) Analog Beispiel 2b), jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 2600 und einer Reaktionsdauer von 5 Stunden, erhält man aus 12,10 g (41,5 mMol) Dimethylthio   carbaminsäure-0-(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-    3 -yl)-ester den   Dimethylthiocarbam'insäure-S- (6,7,8,9-tetra-      hydro-diSbenzothiophen-3-yl)-ester    vom Smp.   98-990    (aus Methanol).



   f) Analog Beispiel 2c) erhält man aus 8,74 g (30,0 mMol)   lDimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro-    -dibenzothiophen-3-yl)-ester das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol vom Smp.   36-36,50    (aus Hexan).



   Beispiel 3
0,78 g (ca. 2 mMol) rohe   2-(6'7,8,9-Tetrahydro-diben-      zothiophen-2-yloxy)-2-hexyl-malon säure    werden unter Stickstoff eine halbe Stunde bei 1500 erhitzt. Das decarboxylierte Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel [Elution mit Benzol und   Benzol-Eisessig    (19:1)]. Nach Umkristallisation der reinen Fraktionen aus Hexan erhält man die   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio-      phen-2-yloxy)-octansäure,    Smp.   90-910.   



   Aus 0,78 g (ca. 2 mMol) roher 2-(6,7,8,9-Tetrahydro   -dibenzothiophen-3 -yloxy)-2-hexyl-malonsäure    erhält man durch   (Erhitzenjauf      1240-2500    während 5 Minuten und Aufarbeitung wie oben die   2-(6.7,8,9-Tetrahydro-dibenzo    thiophen-3-yloxy)-octansäure vom Smp.   106-1070    (aus Hexan).



   Die Ausgangsstoffe werden analog Beispiel la), jedoch nur   zweistündigem    Kochen aus 0,892 g (2,0 mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio-    phen-2-yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester bzw.



  0,892 g (2,0 mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio-      phen-3 -yloxy)-2-hexyl-malonsäure-diäthylester    erhalten.



   Der als Ausgangsstoff eingesetzte 2-(6,7,8,9-Tetrahy   dro - diben,zothiophen      - 2 - yloxy)-2-hexyl -    malonsäure - di äthylester wird wie folgt hergestellt: a) Zu einer Lösung von 0,258 g (11,2 mMol) Natrium in 15 ml abs. Äthanol fügt   man    2,29   g (11,2    mMol) 6,7,8,9   -Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol.    Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff versetzt man diese Lösung tropfenweise mit 3,62 g (11,2 mMol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester in 15 ml abs. Äthanol und kocht das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die abgetrennte und mit Wasser gewaschene   ätherphase    trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft sie ein.



  Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel Elution mit   Benzol-Hexan    (2:1)]. Man erhält den   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio-    phen-2 - yloxy)-2 - hexyl-malonsäure - diäthylester,   nD ¯      1,5383.



   Analog erhält man aus 2,04 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio   phen-3-ol    und 3,23 g (10,0 mMol) 2-Brom-2-hexyl-malonsäure-diäthylester den   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio-    phen-3-yloxy) -2-hexyl-malonsäure-diäthylester,   nD20t:    1,5361.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   6,7,8.9-Tetra-      hydro-dibenzothiophen-2-ol    kann wie folgt hergestellt werden: b) 12 g (50,78 mMol)   2-(p-Methoxy-phenylthio)-cyclo-    hexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 120 ml konz. Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben.



  Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 850 und rührt es bei dieser Temperatur während 14 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen   und    mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des kristallin anfallenden Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,050,2 mm, Merck,   Elufionsmittel    Benzol-Hexan [3:2].



   Man erhält so reines   2-Methoxy-6,7,8, 9-tetrahydro- di-    benzothiophen, Smp. 850 (aus Hexan).



   c) 3,5 g (16,03 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen werden mit 28 g (0,24 Mol) geschmolzenem   Pyridinhydrochlorid    versetzt. Das sich unter Stickstoff befindende Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei   160-1650    und verteilt es nach dem Abkühlen zwischen 2-n. Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das kristallin anfallende Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,02-0,5 mm, Merck. [Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (9:1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Das erhaltene   6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol    schmilzt bei 1131140.



   Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6,7,8,9-Tetrahy   dro-dibenzothiophen-3-ol    wird wie folgt hergestellt: d) Zu einer Lösung von 23,0 g (1,0 Mol) Natrium in 700 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 140,2 g (1,0 Mol) m-Methoxy-thiophenol. Im Verlaufe von 15 Minuten werden dann 177,0 g (1,0 Mol) 2-Brom-cyclohexanon zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Man kocht es anschliessend noch   ll/2    Stunden unter Rückfluss. Das Äthanol wird anschliessend im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Den mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man ein. 

  Zur Reinigung wird das Rohprodukt im Hochvakuum fraktioniert (20 cm Vi   greux-Kolonne).    Man erhält das   2-(,m-Methoxy-phenyl-      thio3-cyclo,hexanon    vom Kp.   146-1470/0,15    Torr, in Form eines gelb gefärbten öls,   nD:    1,5786.



   e) 118,5 g (0,5 Mol)   2-[m-Methoxy-phenylthio3-cyclo-    hexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stick  stoff zu 1200 ml konzentrierter Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 1050 und rührt es 5 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel [Merck,   0,05-0,2    mm, Elution mit Benzol-Hexan (1:3)]. Man erhält das 3-Methoxy-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzothiophen vom Smp.   46-46,50    (aus Methanol).



     
Als Nebenprodukt wird noch 1-Methoxy-6,7,8,9 1 -Methoxy-6,7,8'9-tetra-    hydro-dibenzothiophen, Smp.   57-580    (aus Methanol) isoliert.



   f) 54,57 g (0,25 Mol)   3-Methoxy-6,7,8,9:tetrahydro-di-    benzothiophen werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer Schmelze von 150 g (0,77 Mol) frisch destilliertem Pyridin-hydrochlorid gegeben. Man erhitzt das Gemisch 1,25 Stunden auf 2200 und trägt dann die Schmelze in ein Gemisch von 400 ml 2-n. Salzsäure und 200 g Eis ein. Das nach Extraktion mit Äther-Methylenchlorid (3:1) und Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum resultierende kristalline Rohprodukt wird über Kieselgel   tMerck,      0,05-0,2    mm, Elution mit Benzol Äthylacetat (9:1)] filtriert und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen-3-ol vom Smp.   117-1180    (aus Methanol).



   Beispiel 4
1,1 g (3,5 mMol)   2-(6,7,8,9-Tetrahydroaibenzofuran-    -2-yloxy)-heptansäure werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man eine Lösung von 69 mg (3,0 mMol) Natrium in 5 ml abs. Äthanol, dampft zur Trockne und   verreibt    den weissen, festen Rückstand mit ca. 20 ml Äther. Dann wird abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Man erhält das reine Natriumsalz als weisses Pulver, das zwischen   290-3080    unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 5
Analog Beispiel 49 erhält man aus 3,465 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy)-octansäure das Natriumsalz der 2-(6,7,8,9 - Tetrahydro - dibenzothiophen-3- yloxy) - octansäure vom   Smp. 320-3220.   



   Beispiel 6
110 mg (2,75 mMol) Calcium werden in 10 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 2,05 g (6,22 mMol) 2-(6,7,   8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäure    in 50 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die so erhaltene, weisse Suspension auf ca. 20 ml eingeengt, das ausfallende, rohe Calciumsalz abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Anschliessend extrahiert man es dreimal mit je 120 ml kochendem Methanol. Die Methanolextrakte werden vereinigt, filtriert und auf ca. 20 ml eingeengt, wobei das Calciumsalz auskristallisiert. Man verdünnt die Methanolphase noch mit ca. 30 ml Äther, saugt dann das Kristallisat ab und wäscht es mit Äther.



  Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man das reine Calciumsalz der   2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yl-      oxy)-octansäure,    das zwischen   305-3150    unter Zersetzung schmilzt.

 

   Beispiel 7
Zu einer durch Zersetzen von 137 mg (3,42 mMol)   Calcium    in 15 ml Wasser hergestellten Suspension von Calciumhydroxid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 2,50 g (7,2 mMol) 2-(6,7,   8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2    -yloxy) - octansäure in 80 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingeengt. Das ausgefallene, rohe Calciumsalz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus abs. Methanol   umknstalli-    siert. Man erhält so das reine Calciumsalz der 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-   dibenzothiophen- 2 -    yloxy) - octansäure, das sich zwischen 290 und 3050 unter Braunfärbung zersetzt. 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of new aryloxy and arylthio-alkanoic acids, their salts and functional derivatives.



   Compounds of general formula I,
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 in which
R1 is an alkyl group with at most 14 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, R5 is the hydroxyl group in which the hydrogen atom can be replaced by an alkali or an alkaline earth metal atom, an alkyloxy group with at most 3 carbon atoms or the amino group and
X and Y, independently of one another, denote oxygen or sulfur, have not become known until now.



   The compounds of general formula I, such as e.g.



  2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecanoic acid, 2- ( 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -dodecanoic acid, 2- (6, 7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dodecanoic acid, 2- (6,7, 8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid, the 246,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid, the 2- (6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen -3-ylthio) octanoic acid and 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) octanoic acid,

   have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered peroral, they show, in particular, hypolipemic efficacy, which e.g. in the lowering of the cholesterol and triglyceride level in the blood and liver with repeated administration in doses of 2 times 10 mg / kg per which can be demonstrated in male rats according to standard methods. The total cholesterol is determined according to R. Richterich and K. Lauber [cf. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256 (1962)] was determined directly in the serum. Furthermore, according to J. Folch et al. tvgl.J.Biol.Chem. 226, 497 (1957)] Serum and liver lipids extracted and triglycerides and total cholesterol with the auto analyzer according to G. Kessler and H. Lederer [cf.

  Automation in Analytical Chemistry (1965), Technicon GmbH, Frankfurt / Main, pages 863-872, or W.D. Block et al., Ibid. Pages 970-971].



   The new compounds are distinguished by only a slight hepatomegal effect compared to the hypolipemic effectiveness.



   In the compounds of the general formula R1 as an alkyl group with a maximum of 14 carbon atoms e.g.



  the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethyl-butyl, heptyl, nonyl -, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group and as a cycloal alkyl group with 5-7 carbon atoms, for example the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.



   Compounds of general formula I are prepared according to the invention by adding a compound of general formula II
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 in which Rl, R3, X and Y have the meaning given under the general formula I, heated until the equimolar amount of carbon dioxide is split off and, if desired, a free carboxylic acid obtained under the general formula I is converted into an alkali or alkaline earth metal salt.



   The compounds of the general formula II can be heated to temperatures of 100-1500 either in bulk or in an inert solvent, for example toluene or xylene, to split off carbon dioxide. The compounds of general formula II can e.g. can be prepared by completely or partially saponifying esters of malonic acid or malonamic acid. The malonamic acid can be obtained by adding water to the nitrile group of the corresponding cyanoacetic acid ester and immediately subsequent saponification of the ester group.

  For the preparation of alkali salts of the carboxylic acids of the general formula I one preferably starts from acidic salts of the malonic acids falling under the general formula II, heating them until the equimolar amount of carbon dioxide is split off and, if desired, sets the salt falling under the general formula I from the resulting salt Carboxylic acid free.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy-, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy-, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran required as intermediates -2-ylthio-, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio-, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy-, 6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen-3-yloxy-, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio- and 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-ythio-malonic acid esters, -malononitriles and -cyanoacetic acid alkyl esters are for their part new connections.

  You can, for example, by reacting alkali metal salts of compounds of the general formula III, namely 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol, of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, of 6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophene-2-ol, of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol or 6, 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3- thiols, with Rl-substituted bromomalonic acid dialkyl esters, bromo-cyanoacetic acid alkyl esters or bromomalonic acid nitriles. Some of the bromine compounds mentioned are known, for example the diethyl bromopropyl malonic acid [cf. A. W.

  Dox and L. Joder, J. Am. Chem.



     Soc. 44, 1578-1581 (1922)].



   Further connections of this type can be made in the same way.



   The phenols and thiophenols to be used as starting materials, namely 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3ol, 6,7,8,9-tetrahydro -dibenzofuran-2,, thiol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-thiol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene -3-ol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol of the general formula III
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 can be obtained by various methods.



  For example, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol can be prepared in a simple manner by converting 1-morpholino-cyclohexene (1) and p-benzoquinone at room temperature in methylene chloride and the 5a, 6, 7, 8, 9, 9a-hexahydro-5a-morpholino-dibenzo-furan-2-ol by boiling in aqueous hydrochloric acid to 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and morpholine hydrochloride splits. [See. G. Domschke, J.



  Practical Chem. 32, 144-157 (1966)].



   Another possibility for the production of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, which at the same time includes the production of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, consists in that 2 -Chlorocyclohexanone or 2-bromocyclohexanone with an alkali metal salt of hydroquinone monomethyl ether or resorcinol monomethyl ether and the initially obtained 2- (4-methoxy-, phenoxy) -cyclolhexanone or 2- (3-methoxy-phenoxy ) -cyclohexanone then in the presence of an 'acidic catalyst, such as

  Phosphoric acid or sulfuric acid, converted into 2-methoxy-6,7,8, 9-tetrahydro- or 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran and then splitting off the methyl group. The splitting off of the methyl group can e.g. by boiling the substances in a mixture of conc. Hydrobromic acid and glacial acetic acid or by heating with pyridine hydrochloride.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol can be prepared in a simple manner starting from the corresponding 2- or



  3-Hydroxy compounds are obtained by reacting them with an N, N-dialkyl4hiocarbamic acid chloride, and rearranging the N, N-dialkyl-thiocarbamoyloxy group present in the 2- or 3-position to form the N> N-dialkyl-carbamoyl thio group and then hydrolyzing . The rearrangement is carried out by heating the substances to temperatures of 250-3000 for several hours [cf. also M.S. Newman and H.A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].



   For the preparation of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol and 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, for example, 2-chloro- or 2-bromo- cyclohexanone with an alkali salt of S-methoxy- or 3-methoxy-thiophenol to form 2z (4-methoxyphenylthio) -cyclohexanone or 2- (3-methoxyphenylthio) cyclohexanone and leads these compounds by subsequent ring fusion with phosphoric acid and Cleavage of the ether with pyridine hydrochloride into 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2- or -3-ol.

  Finally, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophene-3-thiol can again be obtained from these compounds by reaction with N, N -Dialkyl-thiocarbamic acid chloride, rearrangement of the N, N-dialkyl-tbiocarbamoyioxy group in the 2- or 3-position into the N, N-dialkyl-carbamoyithio group and subsequent hydrolysis. [See. M.S. Newman and H.S. IKarnes, J. Ong. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].



   The phenols and thiophenols of the general formula III and imide, which are included in the general formula III and required as starting materials,
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 in which X and Y have the meaning given under the general formula I, as well as 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol have not yet become known.



   As alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids falling under the general formula I, for example, their sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts are suitable. These salts are prepared, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, e.g. Methanol, ethanol or acetone-water. The relatively sparingly soluble salts formed can be isolated by filtering off, easily soluble salts by evaporating the solvent. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double reaction of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.



   The compounds of general formula I and the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under this formula are, as mentioned above, administered orally or parenterally. The daily doses range between 0.5-10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories and capsules, preferably contain 10-250 mg, for example 50 or 10 (} mg, of a compound of the general formula I or an alkali or alkaline earth metal salt of a free carboxylic acid encompassed by the general formula I as active ingredient .

 

   The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I and salts thereof in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. The term mmol means millimole = 0.001 mol. When naming the compounds prepared, alkyl radicals that deviate from the normal, unbranched chain are given names such as sec.-, tertiary- or iso-A + lky! marked. If these designations are missing, the normal, unbranched remainder is always meant.



   Example I.
3.4 g (9.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid are refluxed in 34 ml of xylene for 1% hour. After cooling, the reaction mixture is completely evaporated in vacuo. The oily residue obtained in this way is recrystallized twice from hexane. Pure 2- (6,7,8.9-tetrahydroibenzofuran-2-yloxy) octanoic acid is obtained in the form of white needles with a melting point of 99-100.



   Analogously, from 1.20 g (about 4.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo furan-2-yloxy) -2-methyl-malonic acid, 2- (6,7.8, 9-Tetra-hydro-dibenzofuran-2-yloxy) -propionic acid of mp.



     128-129 (from methanol-water); from 1.45 g (approx. 3.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-tetradecyl-malonic acid the 2- (6.7,8,9-Te- trahydro - dibenzofuran - 2 - yloxy) - hexadecanoic acid of melting point 55-56 (from hexane); from 2.25 g (6.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -2-hexyl-malonic acid the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octanoic acid of m.p. 78-79 (from hexane); from 1.95 g (5.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-ylthio) -2-hexyl-malonic acid the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzofuran-2-ylthio) octanoic acid of m.p. 92-93 (from hexane);

   from 1.95 g (5.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran3-ylthio) -2-hexyl-malonic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro -dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid of melting point 62-63 (from hexane); from 2.23 g (5.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-decyl-malonic acid the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dodecanoic acid with a melting point of 73,574.50 (from hexane).



   The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid used as starting material can be obtained as follows: a) 4.0 g (9.3 mmol) 2 - (6,7,8,9-Tetrahydroqiibenzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester are refluxed in a solution of 2.5 g of potassium hydroxide in 10 ml of methanol and 1 ml of water for 20 hours.



  The reaction mixture is then diluted with 100 ml of water, washed twice with a little ether, the aqueous phase acidified with ice-cold concentrated hydrochloric acid and the oil which precipitates out is extracted with ether. The ethereal solution obtained in this way is washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and gently evaporated in vacuo. After drying in a high vacuum, the crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-hexylmalonic acid is obtained, which consists of very little (approx. 2%) 2- (6,7,8 , 9-tetrahydrodibenzofuran-2-yloxy) octanoic acid is contaminated. The malonic acid is obtained as a viscous, yellow oil that does not crystallize and is converted without further purification.



   The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-methylmalonic acid is obtained analogously from the corresponding diethyl esters, the 2- (6,7,8,9- Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-tetra decyl-malonic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -2-hexyl-malonic acid, 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -2-hexyl-malonic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-hexyl-malonic acid and the 246,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -2-decyl- malonic acid, which can be used further as crude products.



   The 2- (6,7,8,9-Tetrahydro <1ibenzofuran-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid-d-ethyl ester used as starting material can, starting from 2-hexyl-malonic acid-diethyl ester, shown as follows are: ib) from 152.7 g (0.6 mol) of 2-hexylmalonic acid diethyl ester is obtained by bromination with 96.0 g (1.2 mol)
Bromine the 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester as a colorless oil. B.p. s 107.5-108; nD20: 1.4552.



   The 2-bromo-2-methyl-malonic acid diethyl ester, the 2-bromo-2-decyl-malonic acid diethyl ester and the 2-bromo-2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester are made analogously.



   c) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and gas inlet tube, 18.83 g (0.1 mol) of 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuan-2-ol are added to a solution of 2 , 3 g (0.1
Mol) sodium in 200 ml abs. Ethanol under nitrogen. 32.3 g (0.1 mol) of 2-bromo-2-hexyl-malonic acid ethyl ester are added dropwise with stirring to the healing brown solution of sodium phenolate thus obtained, and the mixture is refluxed for 12 hours. After cooling, the sodium bromide which has precipitated out is suction filtered and the filtrate is evaporated in the
Vacuum a.

  The brown oily residue obtained in this way is taken up in ether, the ethereal solution with
Washed water neutral, net getrock with magnesium sulfate and evaporated again, whereby a yellow oil he keeps. This oil is purified by column chromatography (silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, benzene solvent).



   The fractions containing the desired ester who combined and evaporated. After drying in a high vacuum, the pure 246,7,8,9-tetrahydro-di-benofuran-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester is obtained as a pale yellow oil; nD22: 1.5114.



   Analogously, from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dsbenzofuran -2 <> 1 and 2.53 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-methyl- Malonic acid rew diethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy) -2-methyl-malonic acid diethyl ester, nD20:

   1.5285; from 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydrbdibenzofuran- -2-ol and 4.35 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester the 2- ( 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -2-tetradecyl-malonic acid diethyl ester, nD20t:
1.5033;

   from 3.76 g (20.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -3 oq and 6.46 g (0.02 mol) 2 bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, flD20,: 1.5181; from 1.02 g (5.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and 1.61 g (5.0 mmol) 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2- -ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester. nD20::

   1.5359; from 2.04 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiod and 3.22 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.5412; from 2.04 g (10 mmoles) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-tiliol and 3.79 g (10 mmoles) 2-bromo-2-decyl-malonic acid diethyl ester 2- (6, 7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3- -ylthio) -2-decylfflralonic acid diethyl ester.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol used as starting material can be prepared as follows: d) 36.7 g (0.25 mol) of the sodium salt of are placed in a three-necked round-bottomed flask with thermometer, stirrer and reflux condenser Hydroquinone monomethyl ether added in portions to a solution of 46.6 g (0.264 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 130 ml of absolute toluene, the temperature rising from 250 to 500. The yellow paste obtained in this way is then heated under reflux for 2 hours, the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time.

  After cooling, it is taken up in 700 ml of ether and the ethereal solution is washed four times with a total of 200 ml of 15.70 strength potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. This gives 2- (4-methoxyphenoxy) - cyclohexanone as a yellow oil. After recrystallizing twice from ether-hexane, pure 2- (4-methoxy-phenoxy) -cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow needles with a melting point of 77-790.



   e) 4.0 g (18.0 mmol) of 2- (4-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are added in portions to 40 ml of phosphoric acid <d = 1.71) in a round bottom flask with a stirrer, a green solution being formed which is then heated to 1050 21/2 hours. The color of the solution changes from green to red-brown, and an almost colorless oil is deposited at the same time. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted twice with a total of 200 ml of ether. The ethereal solution is washed with l-n. Caustic soda and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum.

  The 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained as a brown oil, which is distilled twice in a bulb tube at 0.005 torr between 80-1000. The pure 2-methoxy-6.7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran thus obtained is a colorless oil, nD20: 1.5783.



   f) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and a potassium hydroxide drying tube, 3.0 g (14.85 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran are added to 20.0 g of pyridine hydrochloride for 23 hours while stirring heated to 1700. Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 200 g of ice and 100 ml of l-n. Poured hydrochloric acid and stirred for another 1/2 hour.



   The 6,7,8,9-tetrahydrofuran-2-ol which precipitates in white crystals is filtered off with suction and washed with cold water until the wash water is neutral. After drying in a high vacuum, pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol is obtained as a white powder, mp 106-1070.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol used as starting material can be prepared as follows: g) 300.0 g (2.05 mol) of the sodium salt of resorcinol are placed in a three-necked round-bottomed flask equipped with a thermometer, stirrer and reflux condenser Monomethyl ethers added in portions to a solution of 382.0 g (2.16 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 825 ml of absolute toluene, the temperature rising from 250 to 600. The yellow paste obtained in this way is then heated under reflux for 2 hours, the sodium salt of resorcinol monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time.

  After cooling, the reaction mixture is distributed between ether and water, the ether phase is separated and washed four times with a total of 2.0 115% potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.



   The crude 2- (3-methoxyphenoxy) cyclohexanone is obtained as a yellow oil. After recrystallizing twice from ether-hexane, pure 2-1 (3-methoxy.phenoxy) cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 72.5-730. The mother liquors that do not crystallize can also be further processed according to h).



   h) 134.0 g (0.61 mol) of 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are added in portions to 1340 ml of phosphoric acid (d = 1.71) in a round bottom flask with a stirrer, a green solution being formed which is then heated to 1050 for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ether. The ethereal solution is washed with l-n. Caustic soda and water, dry them over magnesilum sulfate and evaporate them in a vacuum. A mixture of 3- and 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained in the form of a brown oil, which is distilled at 0.005 torr between 99-1080.

  In this way, a colorless oil is obtained which, in addition to 3-methoxy,6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran, contains about 8% 1-methoxy -6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran according to the NMR spectrum and is processed further without further purification.



   i) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and a potassium hydroxide drying tube, 129.1 g (0.64 mol) of a mixture of 3- and 1-methoxy.6,7,8,9.tetrahydrodibenzofuran 23 /; Heated to 1700 hours with 401.1 g of pyridine hydrochloride with stirring.



  Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 800 g of ice and 400 ml of 1-n. Poured hydrochloric acid and stirred for another 1/2 hour. The precipitated oil is extracted with ether and the ethereal solution is concentrated, the crude 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-ol crystallizing with cooling. It is sucked off and crystallized twice more from ether-gasoline. Pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol is thus obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 105-1060, while 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-1-ol remains in the mother liquor.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol used as the starting material can be prepared as follows: j) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube, thermometer and gas inlet tube, 0, 48 g (10.0 mmol) of 5% strength sodium hydride dispersion to a solution of 1.88 g (10.0 µmoles) of 6,7,8,9 tetrahydro.dibenzofuran- -2-ol in 10 ml of dimethylformamide under nitrogen . The evolution of hydrogen has ended after 1/2 hour. The resulting dark brown suspension is then cooled to 100 and then 1.65 g (13.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride are added all at once. The temperature rises to 180 immediately.

  The mixture is then heated to 800 for a further hour while stirring, and sodium chloride precipitates in the solution, which is now light brown in color. After cooling, it is evaporated in a vacuum and the remaining brown oil is distributed between ether and water. The ether phase is washed several times with cold, dilute sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated, whereby the crude dimethylthiocarbamic acid O. (6,7,8,9.tetrahydro-diben zofuran-2-yl) ester is a yellow-brown oil remains, which is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9: 1)]. After evaporating the pure fractions, these are recrystallized twice from aqueous methanol with the addition of activated charcoal.

  The pure dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of melting point 129-1310 is obtained in this way.



   k) 9.6 g (35 mmol) of dimethylthiocarbamic acid - 0- (6,7,8,9-tetrahydro - dibenzofuran-2.yl) ester 31, are placed in a round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer and gas inlet tube; Heated at 280-2950 hours under nitrogen with stirring. The resulting dark brown oil can be processed further directly after c). If desired, it is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9: 1)]. The pure fractions are combined and evaporated. After two recrystallization from aqueous methanol, the pure dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of melting point 73-74 is obtained.



     1) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube and gas inlet tube, a solution of 3.0 g (11.0 mmol) of dimethylthio-carbamic acid-S - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2- yl) ester (crude product) in 18.8 ml of 0% of its sodium hydroxide solution and 60 ml of methanol boiled for 31/2 hours under nitrogen and reflux. After cooling, the methanol is evaporated off in vacuo, the residue with 2-n. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. After washing the ethereal solution with water to pH = 7 and drying over magnesium sulfate, it is evaporated again.

  The crude 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol is obtained as a yellow oil which is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene / ethyl acetate (9: 1)] becomes. The pure fractions are combined and evaporated. After recrystallization from aqueous ethanol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 44.5460.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol used as starting material can be prepared as follows: m) Analogously to Example 1j) is obtained from 22.6 g (0.12 mol) 6,7,8, 9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol and 19.8 g (0.16 mol) of dimethylthiocarbamic acid chloride, dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, m.p. 158-1590 (from ethyl acetate).



   n) Analogously to Example lk), from 19.0 g (69.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, dimethylthiocarbamic acid S- (6 , 7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran- -3-yl) ester, m.p. 102-1030 (from ethanol-water).



   o) Analogously to Example 11), from 11.75 g (42.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, 6,7,8,9 is obtained -Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, m.p. 73-74 (from methanol-water).



   Example 2
Analogously to Example 1), from 0.80 g (approx. 2 mmol) of crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-di-benzothiophen-2-ylthio) -2-hexyl-malonic acid, 2- (6 , 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -octanoic acid from
M.p. 91-92 (from hexane); from 1.20 g (approx. 3 mmol) of crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) -2-hexyl-malonic acid the 2- (6,7, o, - 9- Tetrahydro-dibenzothiophene-3-ylthio) octanoic acid, nD: 1.5718 after chromatographic purification on silica gel, elution with benzene and benzene-glacial acetic acid (49: 1).



   The starting materials are analogous to Example la), but only two hours of boiling from 0.924 g (2.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothio phen-2-ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester or .



   1.386 g (3.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothio phen.3 -ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester were obtained.



   The following intermediate products are obtained analogously to Example 3a: from 1.0 g (4.54 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and 1.47 g (4.54 mmol) 2-bromine 2-hexyl-malonic acid diethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo thiophen-2-ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD20: 1.5598; from 2.20 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol and 3.23 g (10.0 mmol) 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo thiophene-3 -ylthio) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, 20, 1.5601.



   The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzothioplaen-2-thiol used as starting material can be prepared as follows: a) To the solution of 10.0 g (49.0 mmol) 6,7,8, cooled to approx , 9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol in 50 ml of abs. Dimethylformamide is added in portions with stirring and introduction of nitrogen, 2.35 g (49.0 mmol) of the sodium hydride dispersion. After stirring for 1/2 hour at room temperature and 5 minutes at 800, the evolution of hydrogen has ended. Now at 5-10 8.07 g (65.4 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride in
10 ml abs. Dimethylformamide was added dropwise over the course of about 2 minutes and the reaction mixture was stirred at 800 for a further 2 hours.

  After cooling, it is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and extracted thoroughly with ether and chloroform. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate, evaporated and the residue is purified by column chromatography on silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, elution with benzene / ethyl acetate [9: 1].



   Dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester with a melting point of 154 is obtained
1550. (methanol or ethyl acetate).



   b) 9.0 g (30.9 mmol) of dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester are melted at 2500 in a nitrogen atmosphere and then at 3500 for 3 minutes heated. After cooling (by means of a stream of air), the yellow-colored residue is purified by column chromatography on Merck silica gel elution with benzene / ethyl acetate (19: 1)].

 

  The fractions containing the desired product are pooled and recrystallized from methanol. The dimethylthiocarbamic acid S - (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2.yl) ester of mp.



     98-990 (from methanol).



   c) With stirring and introduction of nitrogen, 5.1 g (17.5 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S- (6.7,8,9- tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester are dissolved in 100 ml of methanol and 80 ml of aqueous sodium hydroxide solution Boiled under reflux for 3 hours. The organic solvent is then evaporated off in vacuo, the residue with 1-n.



  Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The ether phase, washed with water and dried over magnesium sulfate, is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel, Merck, eluting with benzene and benzene / ethyl acetate (19: 1). After recrystallization from methylene chloride-hexane, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol with a melting point of 64650 is obtained.



   The 6,7,8,9-tetrahydrofo-diben2othiophene-3-thiol used as starting material can be prepared analogously to the reaction sequence described in Example 2a), b) and c): d) Analogously to Example 2a) is obtained from 16, 0 g (78.3 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 12.95 g (104.9 mmol) dimethylthiocarhamic acid chloride den Dimethylthiocarbamic acid-0- (6,7,8,9-tetralaydro - Dihenzothiophen-3-yl) ester of melting point 139.5-1400 (from methanol).



   e) Analogously to Example 2b), but at a reaction temperature of 2600 and a reaction time of 5 hours, 12.10 g (41.5 mmol) of dimethylthio carbamic acid-0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene) are obtained - 3 -yl) ester, the dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetra-hydro-diSbenzothiophen-3-yl) ester of melting point 98-990 (from methanol).



   f) Analogously to Example 2c), from 8.74 g (30.0 mmol) of l-dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothiophen-3-yl) ester the 6,7,8, 9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol, m.p. 36-36.50 (from hexane).



   Example 3
0.78 g (approx. 2 mmol) of crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid are heated at 1500 for half an hour under nitrogen. The decarboxylated crude product is purified by chromatography on silica gel [elution with benzene and benzene-glacial acetic acid (19: 1)]. After recrystallization of the pure fractions from hexane, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-yloxy) -octanoic acid, melting point 90-910, is obtained.



   From 0.78 g (approx. 2 mmol) of crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) -2-hexyl-malonic acid is obtained by (heating for 1240-2500 for 5 minutes and working up as above for 2- (6.7,8,9-tetrahydro-dibenzo thiophen-3-yloxy) -octanoic acid with a melting point of 106-1070 (from hexane).



   The starting materials are prepared analogously to Example la), but only for two hours of boiling from 0.892 g (2.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester or.



  0.892 g (2.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester were obtained.



   The 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-diben, zothiophene-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester used as starting material is prepared as follows: a) To a solution of 0.258 g (11th , 2 mmol) sodium in 15 ml abs. 2.29 g (11.2 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol are added to ethanol. While stirring and passing in nitrogen, this solution is treated dropwise with 3.62 g (11.2 mmol) of 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester in 15 ml of abs. Ethanol and the reaction mixture is refluxed for 4 hours. After cooling, the ethanol is evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether phase, which has been separated off and washed with water, is dried over magnesium sulphate and evaporated.



  The crude product is purified by column chromatography on silica gel, elution with benzene-hexane (2: 1)]. The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD ¯ 1.5383 is obtained.



   Similarly, from 2.04 g (10.0 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 3.23 g (10.0 mmol) of 2-bromo-2-hexyl-malonic acid diethyl ester 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) -2-hexyl-malonic acid diethyl ester, nD20t: 1.5361.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol used as starting material can be prepared as follows: b) 12 g (50.78 mmol) 2- (p-methoxyphenylthio) -cyclohexanone are under Stirring and passing in nitrogen to 120 ml of conc. Phosphoric acid (d = 1.71) given.



  The reaction mixture is heated to 850 and stirred at this temperature for 14 hours. After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are marked with 2-n. Washed sodium hydroxide solution and water, dried over sodium and evaporated in vacuo. The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.050.2 mm, Merck, eluent benzene-hexane [3: 2].



   Pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophene, m.p. 850 (from hexane) is obtained in this way.



   c) 3.5 g (16.03 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene are mixed with 28 g (0.24 mol) of molten pyridine hydrochloride. The reaction mixture, which is under nitrogen, is stirred for 2 hours at 160-1650 and, after cooling, it is distributed between 2 n. Hydrochloric acid and ether. The combined ether extracts are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.02-0.5 mm, Merck. [Elution with benzene and benzene-ethyl acetate (9: 1)]. The fractions containing the desired product are evaporated and recrystallized from methylene chloride-hexane. The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol obtained melts at 1131140.



   The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol used as starting material is prepared as follows: d) To a solution of 23.0 g (1.0 mol) of sodium in 700 ml of abs. 140.2 g (1.0 mol) of m-methoxy-thiophenol are added to ethanol with stirring and introduction of nitrogen. 177.0 g (1.0 mol) of 2-bromo-cyclohexanone are then added dropwise over the course of 15 minutes, the reaction mixture heating up. It is then refluxed for a further 11/2 hours. The ethanol is then evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether extract, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, is evaporated.

  For purification, the crude product is fractionated in a high vacuum (20 cm Vi greux column). The 2 - (, m-methoxyphenyl-thio3-cyclo, hexanone with a boiling point of 146-1470 / 0.15 Torr is obtained in the form of a yellow-colored oil, nD: 1.5786.



   e) 118.5 g (0.5 mol) of 2- [m-methoxyphenylthio3-cyclohexanone are added to 1200 ml of concentrated phosphoric acid (d = 1.71) with stirring and introduction of nitrogen. The reaction mixture is heated to 1050 and stirred for 5 hours at this temperature. After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are marked with 2-n. Washed sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.



  The crude product is purified by chromatography on silica gel [Merck, 0.05-0.2 mm, elution with benzene-hexane (1: 3)]. 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene is obtained with a melting point of 46-46.50 (from methanol).



     
1-methoxy-6,7,8,9 1-methoxy-6,7,8'9-tetrahydro-dibenzothiophene, melting point 57-580 (from methanol) is also isolated as a by-product.



   f) 54.57 g (0.25 mol) of 3-methoxy-6,7,8,9: tetrahydro-dibenzothiophene are freshly distilled with stirring and introduction of nitrogen to a melt of 150 g (0.77 mol) Given pyridine hydrochloride. The mixture is heated to 2200 for 1.25 hours and the melt is then added to a mixture of 400 ml of 2-n. Hydrochloric acid and 200 g of ice. The crystalline crude product resulting after extraction with ether-methylene chloride (3: 1) and washing of the organic phase with water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo is purified over silica gel tMerck, 0.05-0.2 mm, elution with benzene, ethyl acetate (9 : 1)] filtered and recrystallized from methylene chloride-hexane. The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol with a melting point of 117-1180 (from methanol) is obtained.



   Example 4
1.1 g (3.5 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydroaibenzofuran- -2-yloxy) -heptanoic acid are dissolved in 20 ml of abs. Dissolved ethanol. A solution of 69 mg (3.0 mmol) of sodium in 5 ml of abs is added to the resulting solution. Ethanol, evaporates to dryness and rubs the white, solid residue with approx. 20 ml of ether. Then it is sucked off and washed with ether. The pure sodium salt is obtained as a white powder, which melts between 290-3080 with decomposition.



   Example 5
Analogously to Example 49, the sodium salt of 2- (6,7,8,9-tetrahydro) is obtained from 3.465 g (10.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yloxy) -octanoic acid - dibenzothiophen-3-yloxy) octanoic acid of m.p. 320-3220.



   Example 6
110 mg (2.75 mmol) calcium are decomposed in 10 ml water under nitrogen. To the calcium hydroxide suspension obtained in this way, 2.05 g (6.22 mmol) of 2- (6.7, 8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid in 50 ml of methanol are added and the mixture under Boiled under reflux. After cooling, the resulting white suspension is concentrated to approx. 20 ml, and the crude calcium salt which precipitates is filtered off with suction and washed with a little ether. It is then extracted three times with 120 ml of boiling methanol each time. The methanol extracts are combined, filtered and concentrated to approx. 20 ml, the calcium salt crystallizing out. The methanol phase is diluted with about 30 ml of ether, then the crystals are suctioned off and washed with ether.



  After drying in a high vacuum, the pure calcium salt of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) octanoic acid is obtained, which melts between 305-3150 with decomposition.

 

   Example 7
To a suspension of calcium hydroxide prepared by decomposing 137 mg (3.42 mmol) of calcium in 15 ml of water, a solution of 2.50 g (7.2 mmol) of 2- (6.7, 8,9-Tetrahydro-dibenzothiophene-2-yloxy) octanoic acid in 80 ml of methanol. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes and concentrated in vacuo. The precipitated, crude calcium salt is filtered off, washed with ether and extracted twice from abs. Methanol umknstalli- siert. The pure calcium salt of 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid is obtained, which decomposes between 290 and 3050 while turning brown.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von Aryloxy- bzw. Arylthioalkansäuren, ihrer Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen, ihrer niederen Alkylester und Amide der allgemeinen Formel I EMI7.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatoinnen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, R3 die Hydroxylgruppe, in der das Wasserstoffatom durch ein Alkali- oder ein Erdalkalimetallatom ersetzt sein kann, eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder die Aminogruppe, und X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI7.2 in welcher Rl, R5, X und Y die angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd erhitzt, Process for the preparation of aryloxy or arylthioalkanoic acids, their salts with alkali and alkaline earth metals, their lower alkyl esters and amides of the general formula I. EMI7.1 in which R1 is an alkyl group with at most 14 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, R3 is the hydroxyl group in which the hydrogen atom can be replaced by an alkali or an alkaline earth metal atom, an alkoxy group with at most 3 carbon atoms or the amino group, and X and Y independently of one another denote oxygen or sulfur, characterized in that a compound of the general formula II EMI7.2 in which Rl, R5, X and Y have the meaning given, heated until the equimolar amount of carbon dioxide is split off, und gewünschtenfalls eine erhaltene unter die allgemeine Formel I fallende freie Carbonsäure in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt. and, if desired, converting a free carboxylic acid obtained under the general formula I into an alkali or alkaline earth metal salt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial der Formel II in einem inerten Lösungsmittel erhitzt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the starting material of the formula II is heated in an inert solvent. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial der Formel II in Substanz erhitzt. 2. The method according to claim, characterized in that the starting material of the formula II is heated in substance. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial der Formel II in siedendem Xylol erhitzt. 3. The method according to dependent claim 1, characterized in that the starting material of the formula II is heated in boiling xylene. 4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmatenal der Formel II in Substanz auf 1000 bqs 2500 erhitzt. 4. The method according to dependent claim 2, characterized in that the starting material of the formula II is heated to 1000 bqs 2500 in substance. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dihenzofuran-2-yloxy)-octan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-do decan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy)-octan. 5. The method according to claim, characterized in that the 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dihenzofuran-2-yloxy) octanoic acid, the 2- (6,7,8,9-tetrahydro- dibenzofuran-2-yloxy) -do decanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) octane. säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -yloxy)-dodecansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-.dibenzofuran-3-ylthio)-octan- säure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio) -dodecansäure, die 2-(6,7,8.9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy)-octansäure, die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octan säure und die 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-octan säure herstellt. acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -dodecanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-.dibenzofuran-3-ylthio) -octanoic acid , 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ylthio) -dodecanoic acid, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid, 2- (6 , 7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) -octanoic acid, 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) -octanoic acid and 2- (6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -octanoic acid produces.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789072A (en) * 1971-09-23 1973-03-21 Astra Laekemedel Ab COMPOUNDS REDUCING THE LIPID LEVEL OF THE SERUM AND THEIR OBTAINING
US3953601A (en) * 1973-03-16 1976-04-27 Aktiebolaget Astra Dibenzothiophene derivatives as serum lipid lowering agents
US4101668A (en) * 1977-05-10 1978-07-18 Bristol-Myers Company Antiosteoporotic agents
US4185108A (en) * 1977-05-10 1980-01-22 Westwood Pharmaceuticals Inc. Antiosteoporotic agents
US4436748A (en) 1980-10-20 1984-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes
US4528399A (en) * 1981-04-22 1985-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes intermediates
US4537976A (en) * 1981-04-22 1985-08-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes
DE69915634T2 (en) * 1998-07-30 2004-08-12 Warner-Lambert Co. Llc TRICYCLIC SULPHONAMIDES AND THEIR DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1997744A (en) * 1932-10-05 1935-04-16 Gen Aniline Works Inc Hydroxydiphenylene compound

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