Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Arylthioessigsäuren und deren niedere Alkylester entsprechend der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rt eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe und
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesonders hypolypämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterinund Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt. Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgt nach J. Folch, J. Biol. Chem. 226, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach G. Kessler und H.D. Lederer, Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH Frankfurt/M., Seite 863872, und das Cholesterin nach D. Block et. al. ibid.
Seite 970-971, mit dem Autoanalyzer bestimmt.
Die neuen, substituierten Arylthioessigsäuren und deren niedere Alkylester der allgemeinen Formel I sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der genannten Säuren zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedere Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z.B.
Hypercholesterinämie.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe, und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern z.B die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Rt und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein saures Alkali- oder Erdalkalisalz einer von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäure bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und die bei Verwendung einer freien Dicarbonsäure erhaltene freie Monocarbonsäure gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überführt. Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI bzw. ein saures Salz einer solchen auf Temperaturen zwischen 130-200 , bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist.
Gegebenenfalls wird die Decarboxylierung durch Zusatz von Katalysatoren, wie z.B.
Kupferpulver, oder von organischen Basen, wie z.B.
Chinolin, gefördert. Die von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäuren (Ro = Wasserstoff) können beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Brom- oder Chlormalonsäuredialkylestem mit einem Alkalimetallsalz des Fluoren-2-thiols in siedendem Äthanol und Hydrolyse der erhaltenen, substituierten Fluoren-2-ylthio-malonsäuredialkylester mit alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Kalilauge oder Natronlauge bei mässig erhöhten Temperaturen und nachfolgendes Ansäuern hergestellt werden. Bei Verwendung der äquimolaren Mengen Kalilauge oder Natronlauge entstehen die entsprechenden Monoalkylester (R, = niedere Alkylgruppe).
Anstelle von reinen Dicarbonsäuren oder Dicarbonsäuremonoalkylestern der allgemeinen Formel II kann man zur erfindungsgemässen Decarboxylierung auch rohe Hydrolysenprodukte von entsprechenden Dicarbonsäuredialkylestern verwenden, die neben der Verbindung der allgemeinen Formel II bereits einen gewissen, bei der Hydrolyse und Aufarbeitung entstandenen Anteil an dem gewünschten Endstoff der allgemeinen Formel I enthalten.
Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines anderen Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen l und lOmg/kg Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250mg, z.B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In einem Rundkolben werden 1,5 g (0,00406 Mol) (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure 2 Stunden auf 1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlage aufgenommen, mit Äther gewaschen und die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert, wobei sich die Rohe (Fluoren-2-ylthio)-heptansäure in fester Form abscheidet, die nach wiederholtem Umkristallisieren aus Benzin bei 84-860 schmilzt. Ausbeute 0,62 g; 47 < )/o d. Th.
Analog werden erhalten: aus (Fluoren-2-ylthio)-methyl-malonsäure die 2 (Fluoren-2-ylthio)-propionsäure vom Smp. 139-1400 (aus Methanol-Wasser); aus (Fluoren-2-ylthio)-decyl-malonsäure die 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäure vom Smp.
81-83 (aus Methanol-Wasser).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten (Fluoren-2ylthio)-alkyl-malonsäuren können wie folgt dargestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Ga seinleitungsrohr fügt man 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2thiol zu einer Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in 30ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Suspension des Natrium-fluoren-2-thiolats tropft man 3,09 g (0,01 Mol) Brom-pentyl-malonsäure-diäthylester und kocht 2 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 2,9 g eines dunkelroten Öls erhält.
Dieses Ö1 reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 0,9 g (21,1 'o/, d. Th.) reinen (Fluoren-2-ylthio)- pentylmalonsäure-diäthylester, ein rötliches Ö1; n2D00: 1,5702.
Analog erhält man: aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 2,53 g (0,01 Mol) Brom-methyl-malonsäure-diäthylester 0,1 g, 2,7 /o der Theorie, (Fluoren-2-ylthio)-2-methyl-malon- säure-diäthylester vom Smp. 62-640 (erstarrt). Ausserdem konnten 0,8 g, 29,6 ovo d. Th. (bezogen auf Fluoren - 2 - thiol) 2-Fluoren-2-ylthio)-propionsäure isoliert werden; aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,79 g (0,01 Mol) Brom-decyl-malonsäure-diäthylester 0,55 g, 11,1 o/o d. Th., (Fluoren-2-ylthio)-decyl-malonsäure-di äthylester, n2D09: 1,5520.
b) 5,0 g (0,0117 Mol) (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure-diäthylester werden in eine Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxid (86 /o-ig) in 100 ml einer aus 3 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser bestehenden Mischung eingetragen und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende rohe Di-Kaliumsalz mit Wasser aufgenommen. Die erhaltene, wässrige Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert. Dadurch wird die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert, wobei sich die rohe (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure abscheidet.
Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie in Beispiel 14 für die (Fluoren-2-yloxy) -pentyl-malonsäure beschrieben.
Analog werden erhalten: aus (Fluoren - 2 - ylthio) - methyl-malonsäure-diäthylester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-methyl-malonsäure.
aus (Fluoren-2-ylthio) -decyl-malonsäure-diäthylester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-decylmalonsäure.
Process for the preparation of new, substituted arylthioacetic acids, their lower alkyl esters and their salts
The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted arylthioacetic acids, their lower alkyl esters and their salts with valuable pharmacological properties.
Substituted arylthioacetic acids and their lower alkyl esters according to the general formula I,
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in which Rt is an optionally branched alkyl group with at most 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5-7 ring members or the benzyl group and
R2 denotes hydrogen or a lower alkyl group with 1-3 carbon atoms, and the alkali and alkaline earth salts of the free carboxylic acids falling under the general formula I have not yet become known.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties. In particular, they show hypolypemic efficacy in the broad sense, e.g. in the lowering of cholesterol and triglyceride levels in the blood and liver after repeated oral administration to male rats. The serum and liver lipids are extracted according to J. Folch, J. Biol. Chem. 226, 497 (1957). The triglycerides are according to G. Kessler and H.D. Lederer, Automation in analytical chemistry (1965), Technicon GmbH Frankfurt / M., Page 863872, and cholesterol according to D. Block et. al. ibid.
Page 970-971, determined with the auto analyzer.
The new, substituted arylthioacetic acids and their lower alkyl esters of the general formula I and the alkali metal and alkaline earth metal salts of the acids mentioned are further distinguished by a long residence time in the plasma and low toxicity. They are suitable for oral and rectal administration to mammals for the treatment of hyperlipemic conditions such as e.g.
Hypercholesterolemia.
In the compounds of general formula 1, R1 is an alkyl group with at most 10 carbon atoms e.g. the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl group, and as Cycloalkyl group with 5-7 ring members, for example the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group. As a lower alkyl group, R2 is e.g. the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
The inventive method for the preparation of compounds of the general formula I and the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under this formula consists in that a compound of the general formula II,
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in which Rt and R have the meaning given under formula I, or an acidic alkali metal or alkaline earth metal salt of a dicarboxylic acid encompassed by the general formula II is heated until the equimolar amount of carbon dioxide is split off and the free monocarboxylic acid obtained when using a free dicarboxylic acid, if desired, into an alkali - or alkaline earth salt transferred. For example, a compound of the general formula VI or an acid salt of such is heated to temperatures between 130-200 until the evolution of carbon dioxide has ended.
The decarboxylation is optionally carried out by adding catalysts, e.g.
Copper powder, or of organic bases, e.g.
Quinoline, promoted. The dicarboxylic acids encompassed by the general formula II (Ro = hydrogen) can, for example, by reacting correspondingly substituted bromo- or chloromalonic acid dialkyl esters with an alkali metal salt of fluorene-2-thiol in boiling ethanol and hydrolysis of the substituted fluorene-2-ylthio-malonic acid dialkyl ester obtained with alkanolic or aqueous-alkanolic potassium hydroxide solution or sodium hydroxide solution at moderately elevated temperatures and subsequent acidification. When using the equimolar amounts of potassium hydroxide solution or sodium hydroxide solution, the corresponding monoalkyl esters (R, = lower alkyl group) are formed.
Instead of pure dicarboxylic acids or dicarboxylic acid monoalkyl esters of the general formula II, crude hydrolysis products of corresponding dicarboxylic acid dialkyl esters can also be used for the decarboxylation according to the invention, which, in addition to the compound of general formula II, already contain a certain amount of the desired end product of general formula I resulting from the hydrolysis and processing contain.
The sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts thereof, for example, are suitable as alkali metal and alkaline earth metal salts to be prepared if desired, of carboxylic acids falling under the general formula I. These salts are prepared, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, e.g. Methanol, ethanol, acetone-water, optionally filtering off a salt which has precipitated out directly or after adding a second liquid, or evaporating the salt solution. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double reaction of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.
The compounds of the general formula I and the alkali and alkaline earth salts of the free carboxylic acids falling under this formula are, as mentioned above, administered orally or rectally. The daily doses range between 1 and 10 mg / kg warm-blooded animals, preferably 4-10 mg / kg warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms such as dragees, tablets, suppositories, preferably contain 10-250 mg, e.g. 50 or 100 mg of a compound of the general formula I or of an alkali or alkaline earth metal salt of a free carboxylic acid encompassed by the general formula I.
The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
1.5 g (0.00406 mol) of (fluoren-2-ylthio) pentylmalonic acid are heated to 1400 for 2 hours in a round bottom flask. After cooling, it is taken up with a dilute sodium hydroxide layer, washed with ether and the aqueous phase with 2-n. Hydrochloric acid acidified, the crude (fluoren-2-ylthio) -heptanoic acid separating out in solid form, which melts at 84-860 after repeated recrystallization from gasoline. Yield 0.62g; 47 <) / o d. Th.
The following are obtained analogously: from (fluoren-2-ylthio) methyl malonic acid, 2 (fluoren-2-ylthio) propionic acid with a melting point of 139-1400 (from methanol-water); from (fluoren-2-ylthio) -decyl-malonic acid the 2- (fluoren-2-ylthio) -dodecanoic acid of mp.
81-83 (from methanol-water).
The (fluorene-2ylthio) -alkyl-malonic acids used as starting material can be prepared as follows: a) 1.98 g (0.01 mol) of fluorene are added to a round bottom flask with reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and gas line tube -2thiol to a solution of 0.23 g (0.01 mol) of sodium in 30ml of abs. Ethanol under nitrogen. 3.09 g (0.01 mol) of bromopentyl-malonic acid diethyl ester are added dropwise to the suspension of sodium fluorene-2-thiolate obtained in this way and the mixture is refluxed for 2 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. After washing with water and drying with magnesium sulfate, the ethereal solution is evaporated to give 2.9 g of a dark red oil.
This oil is purified by column chromatography (silica gel 0.05-0.2 mm Merck, benzene solvent). The benzene fractions containing the desired ester are combined and evaporated. After drying in a high vacuum, 0.9 g (21.1%, d. Th.) Of pure (fluoren-2-ylthio) pentylmalonic acid diethyl ester, a reddish oil; n2D00: 1.5702.
The following is obtained analogously: from 1.98 g (0.01 mol) of fluorene-2-thiol and 2.53 g (0.01 mol) of bromomethyl-malonic acid diethyl ester 0.1 g, 2.7% of theory , (Fluoren-2-ylthio) -2-methyl-malonic acid diethyl ester of melting point 62-640 (solidified). In addition, 0.8 g, 29.6 ovo d. Th. (Based on fluorene-2-thiol) 2-fluorene-2-ylthio) propionic acid are isolated; from 1.98 g (0.01 mol) of fluorene-2-thiol and 3.79 g (0.01 mol) of bromodecyl-malonic acid diethyl ester 0.55 g, 11.1 o / o d. Th., (Fluoren-2-ylthio) -decyl-malonic acid diethyl ester, n2D09: 1.5520.
b) 5.0 g (0.0117 mol) of (fluoren-2-ylthio) pentylmalonic acid diethyl ester are dissolved in a solution of 2.5 g of potassium hydroxide (86%) in 100 ml of a 3-part methanol solution and 1 part of existing water mixture and refluxed for 4 hours. The solvent is then evaporated off in vacuo and the crude di-potassium salt that remains is taken up in water. The aqueous solution obtained is extracted several times with ether. As a result, the aqueous phase with 2-n. Hydrochloric acid acidified, whereby the crude (fluoren-2-ylthio) -pentyl-malonic acid separates out.
Further work-up and purification are carried out as described in Example 14 for (fluoren-2-yloxy) pentyl malonic acid.
The following are obtained analogously: 2- (Fluoren-2-ylthio) methyl malonic acid is obtained from (fluorene-2-ylthio) -methyl-malonic acid diethyl ester.
from (fluoren-2-ylthio) -decyl-malonic acid diethyl ester 2- (fluoren-2-ylthio) -decylmalonic acid.