CH505077A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren SalzenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Arylthioessigsäuren und deren niedere Alkylester entsprechend der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Rt eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe und
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesonders hypolypämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterinund Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt. Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgt nach J. Folch, J. Biol. Chem. 226, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach G. Kessler und H.D. Lederer, Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH Frankfurt/M., Seite 863872, und das Cholesterin nach D. Block et. al. ibid.
Seite 970-971, mit dem Autoanalyzer bestimmt.
Die neuen, substituierten Arylthioessigsäuren und deren niedere Alkylester der allgemeinen Formel I sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der genannten Säuren zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedere Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z.B.
Hypercholesterinämie.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe, und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern z.B die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI2.1
in welcher Rt und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein saures Alkali- oder Erdalkalisalz einer von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäure bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und die bei Verwendung einer freien Dicarbonsäure erhaltene freie Monocarbonsäure gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überführt. Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI bzw. ein saures Salz einer solchen auf Temperaturen zwischen 130-200 , bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist.
Gegebenenfalls wird die Decarboxylierung durch Zusatz von Katalysatoren, wie z.B.
Kupferpulver, oder von organischen Basen, wie z.B.
Chinolin, gefördert. Die von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäuren (Ro = Wasserstoff) können beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Brom- oder Chlormalonsäuredialkylestem mit einem Alkalimetallsalz des Fluoren-2-thiols in siedendem Äthanol und Hydrolyse der erhaltenen, substituierten Fluoren-2-ylthio-malonsäuredialkylester mit alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Kalilauge oder Natronlauge bei mässig erhöhten Temperaturen und nachfolgendes Ansäuern hergestellt werden. Bei Verwendung der äquimolaren Mengen Kalilauge oder Natronlauge entstehen die entsprechenden Monoalkylester (R, = niedere Alkylgruppe).
Anstelle von reinen Dicarbonsäuren oder Dicarbonsäuremonoalkylestern der allgemeinen Formel II kann man zur erfindungsgemässen Decarboxylierung auch rohe Hydrolysenprodukte von entsprechenden Dicarbonsäuredialkylestern verwenden, die neben der Verbindung der allgemeinen Formel II bereits einen gewissen, bei der Hydrolyse und Aufarbeitung entstandenen Anteil an dem gewünschten Endstoff der allgemeinen Formel I enthalten.
Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines anderen Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen l und lOmg/kg Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250mg, z.B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In einem Rundkolben werden 1,5 g (0,00406 Mol) (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure 2 Stunden auf 1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlage aufgenommen, mit Äther gewaschen und die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert, wobei sich die Rohe (Fluoren-2-ylthio)-heptansäure in fester Form abscheidet, die nach wiederholtem Umkristallisieren aus Benzin bei 84-860 schmilzt. Ausbeute 0,62 g; 47 < )/o d. Th.
Analog werden erhalten: aus (Fluoren-2-ylthio)-methyl-malonsäure die 2 (Fluoren-2-ylthio)-propionsäure vom Smp. 139-1400 (aus Methanol-Wasser); aus (Fluoren-2-ylthio)-decyl-malonsäure die 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäure vom Smp.
81-83 (aus Methanol-Wasser).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten (Fluoren-2ylthio)-alkyl-malonsäuren können wie folgt dargestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Ga seinleitungsrohr fügt man 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2thiol zu einer Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in 30ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Suspension des Natrium-fluoren-2-thiolats tropft man 3,09 g (0,01 Mol) Brom-pentyl-malonsäure-diäthylester und kocht 2 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 2,9 g eines dunkelroten Öls erhält.
Dieses Ö1 reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 0,9 g (21,1 'o/, d. Th.) reinen (Fluoren-2-ylthio)- pentylmalonsäure-diäthylester, ein rötliches Ö1; n2D00: 1,5702.
Analog erhält man: aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 2,53 g (0,01 Mol) Brom-methyl-malonsäure-diäthylester 0,1 g, 2,7 /o der Theorie, (Fluoren-2-ylthio)-2-methyl-malon- säure-diäthylester vom Smp. 62-640 (erstarrt). Ausserdem konnten 0,8 g, 29,6 ovo d. Th. (bezogen auf Fluoren - 2 - thiol) 2-Fluoren-2-ylthio)-propionsäure isoliert werden; aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,79 g (0,01 Mol) Brom-decyl-malonsäure-diäthylester 0,55 g, 11,1 o/o d. Th., (Fluoren-2-ylthio)-decyl-malonsäure-di äthylester, n2D09: 1,5520.
b) 5,0 g (0,0117 Mol) (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure-diäthylester werden in eine Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxid (86 /o-ig) in 100 ml einer aus 3 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser bestehenden Mischung eingetragen und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende rohe Di-Kaliumsalz mit Wasser aufgenommen. Die erhaltene, wässrige Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert. Dadurch wird die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert, wobei sich die rohe (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure abscheidet.
Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie in Beispiel 14 für die (Fluoren-2-yloxy) -pentyl-malonsäure beschrieben.
Analog werden erhalten: aus (Fluoren - 2 - ylthio) - methyl-malonsäure-diäthylester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-methyl-malonsäure.
aus (Fluoren-2-ylthio) -decyl-malonsäure-diäthylester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-decylmalonsäure.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, und deren niederen Alkylestern, entsprechend der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R5 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der Alkali- und Erdalkalisalze der unter die allgemeinen Formel I fallenden freien Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher Rt und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,oder ein saures Alkali- oder Erdalkalisalz einer von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäure bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und die bei Verwendung einer freien Dicarbonsäure erhaltene freie Monocarbonsäure gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.
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