Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Aryloxy- und Arylthioessigsäuren und deren niedere Alkylester entsprechend der allgemeinen Formel I.
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in welcher
R1 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesonders hypolypämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z.B. an der Senkung des cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt. Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgt nach J. Folch, J. Biol. Chem. 226, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach G. Kessler und H.D. Lederer, Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH Frankfurt/M., Seite 863872, und das Cholesterin nach D. Block et. al. ibid.
Seite 970-971, mit dem Autoanalyzer bestimmt.
Die neuen substituierten Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel I sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der genannten Säuren zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedere Toxizität aus.
Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z.B. Hypercholesterinämic.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe, und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern z.B die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die neuen, substituierten Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel I und deren Salze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher
Z1 und 1 > unabhängig voneinander niedere Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppen bedeuten.
und Rj die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer anorganischen oder organischen Base oder einer anorganischen Säure erhitzt, bis anstelle der Gruppe Z2 Wasserstoff vorliegt und die Gruppe Zt vollständig hydrolysiert ist, gegebenenfalls aus einem bei Verwendung einer Base entstandenen Salz die unter die allgemeine Formel I fallende Carbonsäure freisetzt und gewünschtenfalls letztere oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt. Beispielsweise kocht man substituierte (Fluoren-2-ylthio)-malonsäure-dialkylester entweder mit überschüssiger alkanolischer Alkalilauge, z.B. mit methanolischer Kalilauge, oder mit einem Gemisch von 60 bis 70l /0-iger Schwefelsäure oder konz.
Salzsäure mit Eisessig einige Stunden unter Rückfluss.
Die Umwandlung der ebenfalls von der allgemeinen Formel II umfassten, substituierten (Fluoren-2-ylthio)cyanessigsäure-alkylester und substituierten (Fluoren-2ylthio)-malonitrile wird analog, aber unter energischeren Bedingungen, z.B. mit längeren Reaktionszeiten und/ oder bei höherer Temperatur im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.
Die von der allgemeinen Formel II umfassten, substituierten (Fluoren-2-yloxy)- und (Fluoren-2-ylthio)malonsäure-dialkylester, -cyanessigsäure-alkylester und -malonitrile sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend der Definition für Rt substituierten Brom- oder Chlormalonsäure-dialkylestern, cyanessigsäure-alkylestern und -malonitrilen mit Alkalimetallsalzen des Fluoren-2-thiols, beispielsweise in abs. Äthanol bei Siedetemperatur herstellen.
Von den für die genannte Reaktion benötigten Brombzw. Chlorverbindungen sind einige, z.B. der Brombutyl-malonsäurediäthylester [vgl. A.W. Dox und L.
Joder, J. Am. Chem. Soc. 44, 1578-1581(1922)], bekannt und weitere durch Halogenierung analog den bekannten Verbindungen erhältlich.
Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines anderen Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen sich zwischen 1 und 10mg/kg Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250mg, z.B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
0,9 g (0,0021 Mol) (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure-diäthylester werden in einer Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxid in 30ml Äthanol und 5 mol Wasser 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in wenig Wasser gelöst und mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird nun mit 2-n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Magnesiumsulfat wird diese im Vakuum eingedampft und der so erhaltene Rückstand, welcher hauptsächlich aus (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure besteht, 20 Minuten unter Rühren auf 1400 erhitzt. Die so erhaltene rohe 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05 0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig 85: 15).
Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzin erhält man 0,6 g (87,0 < ?/o d.Th.) reine 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure vom Smp. 84-860.
Analog erhält man: a) aus (Fluoren-2-ylthio)-methyl-malonsäure-diäthylester die a-(Fluoren-2-ylthio)-propionsäure vom Smp.
139-1400 C (aus Methanol-Wasser); b) aus (Fiu oren-2-ylthio)-isopentyl-malonsäure-di- äthylester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-isoheptansäure vom Smp. 58-60O [erstarrt nach Säulenchromatographie: Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol Eisessig (85 :15)]; c) aus (Fluoren-2-ylthio)-decyl-malonsäure-diäthyl- ester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäure vom Smp.
81-83 (aus Methanol-Wasser).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Malonsäure-diäthylester können wie folgt dargestellt werden:
In eine Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2thiol zu einer Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in 30ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhalte nen Suspension des Natrium-fluoren-2-thiolats tropft man 3,09 g (0,01 Mol) Brom-pentyl-malonsäure-diäthylester und kocht 2 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 2,9 g eines dunkelroten Öls erhält.
Dieses Öl reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 0,9 g (21,1 /o d.Th.) reinen (Fluoren-2-ylthio)-pentylmalonsäure-diäthylester, ein rötliches Öl; n2D09: 1,5702.
Analog erhält man: aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 2,53 g (0,01 Mol).
Brom-methyl-malonsäure-diäthylester 0,1 g, 2,7 /o d. Th., (Fluoren-2-ylthio)-2-methyl-malonsäure-diäthylester vom Smp. 62-640 (erstarrt). Ausserdem konnten 0,8g 29,6+ /n d. Th. (bezogen auf Fluoren-2-thiol) 2 (Fluoren-2-ylthio)-propionsäure isoliert werden; aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,09 g (0,01 Mol) Brom - isopentyl - malonsäure - diäthylester 1,26 g, 29,50/, d. Th., (Fluoren-2-ylthio)-isopentyl-malonsäure-diäthylester, n2,0": 1,5692 aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,79 g (0,01 Mol) Brom-decyl-malonsäure-diäthylester 0,55 g, 11,1 /o d. Th., (Fluoren-2-ylthio)-decyl-malonsäure-di äthylester, n2D0 : 1,5520.
Beispiel 2
1,1 g (0,0029 Mol) (Fluoren-2-ylthio)-pentylcyanessigsäure-äthylester werden in einer Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxid in 20 ml Äthanol und 6 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in warmem Wasser aufgenommen, vom Unlöslichen abfiltriert, mit2-n Salzsäure angesäuert und mitÄther extrahiert. Nach Trocknen der ätherischen Phase über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man ein gelbes Öl das durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig 85 :15) gereinigt wird. Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Waser neutral gewaschen.
Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther 0,8 g (84,7 O/o d. Th.) reine 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure vom Smp. 84-860.
Analog werden erhalten: a) aus (Fluoren-2-ylthio)-methylcyanessigsäure-äthylester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-propionsäure vom Smp.
139-1400 (aus Methanol-Wasser); b) aus (Fluoren-2-ylthio)-decylcyanessigsäure-äthyl- ester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäure vom Smp.
81-830 (aus Methanol-Wasser).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Alkyl-cyanessig- ester können nach den folgenden Vorschrift dargestellt werden:
In einem Rundkolben mit Rückflusstrichter, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 3,96 g (0,02 Mol) Fluoren-2thiol zu einer Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 60 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Suspension des Natrium-fluoren-2-thilats tropft man 5,24 g (0,02 Mol) Brom-pentyl-cyanessig-saure-äthyl ester und kocht 4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird zur Trockene eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther, trennt die Ätherphase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol) gereinigt. Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Man erhält 1,54 g (20,3 0/0 d. Th.) reinen (Fluoren-2 ylthio)-pentyl-cyanessigsäure-äthylester, ein gelbes Ö1, nn": 1,5893.
Analog erhält man: aus 3,96 g (0,02 Mol) Fluoren-2-thiol und 4,12 g (0,02 Mol) rohem Brom-methyl-cyanessigsäure-äthyl- ester (Gehalt ca. 800/0), 0,5 g, 9,7 /o d. Th. (bezogen aus 800/o-igen Brom-methyl-cyanessigsäure- äthylester) (Fluo ren - 2- ylthio) - methyl - cyanessigsäure-äthylester, endo 1,5992; aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,32 g (0,01 Mol) Brom.decyl-cyanessigsäure-äthylester 1,3 g 28,9 0/o d. Th., (Fluoren-2-ylthio)-n-decyl-cyanessigsäure- äthylester, n2D0 : : 1,5620.