Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen.
Substituierte Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I
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in welcher R eine Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterinspiegels im Serum bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männliche Ratten nachweisen lässt.
Die Bestimmung des Serum-Cholesterins wird nach Richterich und Lauber, Klin. Wochenschrift 40, 1252 (1962) durchgeführt. Beispielsweise wird zunächst eine orbitale Blutentnahme unter Kohlendioxid-S auerstoff- Narkose durchgeführt und das Serum-Cholesterin bestimmt und dann die zu prüfende Substanz an vier aufeinanderfolgenden Tagen in täglichen Dosen von 10 mg/kg per os verabreicht. Am fünften Tag, 16 Stunden nach der letzten Wirkstoff-Verabreichung, erfolgt die zweite Blutentnahme und Bestimmung des Serum Cholesterins.
Die neuen, substituierten Aryloxyessigs äuren der allgemeinen Formel I sowie ihre Alkali- und Erdalkalisalze zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedrige Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetiere zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B. Hypercholesterinämie.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R als Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäure erhitzt man einen substituierten Malonester der allgemeinen Formel II
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in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem hydrotysierenden Medinm, bis eine der Estergruppen hydrolysiert ist und anstelle der anderen Wasserstoff vorliegt.
Nach einer Ausführungsform des Verfahrens kocht man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure unter Rückfluss und führt die erhaltene Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz über.
Dabei kommen als Mineralsäuren beispielsweise 60- bis 70 Sie Schwefelsäure oder konzentrierte Salzsäure, letztere gegebenenfalls mit Eisessig, in Betracht.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens kocht man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in wässrigem, alkalischem Medium und setzt gewünschtenfalls aus dem unmittelbar erhaltenen Salz die Säure der allgemeinen Formel I frei. Für diese Ausführungsform verwendet man als Reaktionsmedium vorzugsweise überschüssige alkanolische Alkalilauge, z. B. methanolische Kalilauge.
Nach einer dritten Ausführungsform des Verfahrens kocht man Verbindungen der allgemeinen Formel II zunächst in alkalischem Medium und führt das zunächst erhaltene Gemisch von Hydrolyseprodukten anschlie ssend durch Erhitzen in saurem Medium in einheitliche Säuren der allgemeinen Formel I über. Dabei kommen als Reaktionsmedien die gleichen wie bei den vorgenannten Ausführungsformen in Frage.
In den Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II kann Re als niedere Alkylgruppe insbesondere die Methyl- oder die Alkylgruppe bedeuten. Es können jedoch auch die entsprechenden Propyl- oder Butylester verwendet werden. Zur Durchführung der erfindungsgemässen Umsetzung genügt es in der Regel, die Verbindungen der allgemeinen Formel II einige Stunden in den genannten Medien unter Rückfluss zu kochen. Dabei kann nötigenfalls zur Erreichung höherer Temperaturen in einem geschlossenen Gefäss unter Druck gearbeitet werden.
Die von der allgemeinen Formel II umfassten, substituierten [p-( ,2,3,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] malonsäure-dialkylester sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend der Definition für R substituierten Brom- oder Chlormalonsäure-dialkylestern mit Alkalimetallsalzen des p - (1,2,3,4 - Tetrahydro - 1 - naphthyl)-phenols, beispielsweise in abs. Äthanol bei Siedetemperatur, herstellen.
Von den für die genannte Reaktion benötigten Brombzw. Chlorverbindungen sind einige, z. B. der Brombutyl-malonsäurediäthylester [J. Am. Chem. Soc. 44, 1578-1581(1922)], bekannt und weitere durch Halogenierung analog den bekannten Verbindungen erhältlich.
Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Alkali- und Erdalkalisalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rectal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1-10 mg/kg Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B.
50 oder 100 mg, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer solchen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Bei der Benennung der dargestellten Verbindungen werden die Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Angaben wie sek.-, tert.- oder iso Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Angaben, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel 1
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer wurden 0,8 g (1,5 Mol) 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy]
2-decylmalonsäure-diäthylester in einer Mischung aus 2 ml 5n Schwefelsäure und 10 ml Eisessig 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf 80 ml Eiswasser gegossen, wobei eine milchig trübe Emulsion entsteht. Man extrahiert mit Benzol, wäscht die benzolische Lösung mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Eindampfen im Vakuum verbleiben 0,6 g rohe 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]- dodecansäure als gelbes Ö1, das aus Hexan kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan erhält man die reine Säure in Form weisser Kristalle vom Smp. 83-85 .
Ausbeute 0,47 g, 72,2 % der Theorie.
In analoger Weise werden erhalten: aus 0,68 g (1,5 mMol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-pentyl-malonsäure-diäthylester 0,34 g (65% der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenoxy]-heptansäure vom Smp. 77-810 (aus Äther/Pentan); aus 0,64 g (1,5 mMol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] 2-propyl7malonsäurediäthylester 0,33 g (68% der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenoxy]-valeriansäure vom Smp. 125-1270 (aus Ather/Pentan).
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten Malonsäurediäthylester wird nachstehend für den 2-[p-(1,2, 3 ,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy]-
2-pentyl-malons äurediäthylester beschrieben. Die übrigen Ausgangsmaterialien können analog erhalten werden.
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxidtrockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 2,24 g (0,01 Mol) p-(1,2,3,4 Tetrahydro-1-naphthyl)-phenol zu einer Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in 50 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. In die so erhaltene Lösung des substituierten Natriumphenolats tropft man unter Rühren 3,09 g (0,01 Mol) 2-Brom-2-pentyl-malonsäure-diäthylester und kocht 10 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 4,4 g eines gelbstichigen Öls erhält.
Dieses Ö1 reinigt man durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol-Äthanol (95 : 5)]. Die den gewünschten Ester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 2,8 g (61,9 % der Theorie) reinen 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-pentyl-malons äure-diäthylester, ein gelbstichiges Öl; n2D : 1,5246.
Analog erhält man: aus 2,24 g (0,01 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-phenol und 2,81 g (0,01 Mol) 2-Brom-2-propyl-malonsäure-diäthylester 1,1 g, 26,0% der Theorie, 2-[p-(1,2,3 ,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-propyl-m alons äure-diäthylester; n2D : 1,5348; aus 2,24 g (0,01 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-phenol und 3,8 g (0,01 Mol) 2-Brom-2-decylmalonsäure-diäthylester 3,2 g, 61,2% der Theorie, 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro- l-naphthyl)-phenoxy]I-
2-decyl-malonsäure-diäthylester; nD: 1,5190.
Beispiel 2
2,8 g (0,0062 Mol) 2-[p-(1,2,3 ,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy]-
2-phenyl-malons äure-diäthylester werden in einer Lösung von 2,8 g Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit Ather gewaschen. Die wässrige Lösung wird anschlie ssend auf 50 ml eingeengt, durch Zugabe von 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag durch Zugabe von Äthanol in Lösung gebracht. Die klare Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das Äthanol abdestilliert, wobei sich die rohe 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]- heptansäure kristallin abscheidet. Ausbeute 1,66 g (78 der Theorie). Smp. 77-81 (aus Sither/Pentan).
In analoger Weise wurden erhalten: aus 2,0 g (0,00472 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy]
2-propyl-malonsäure-diäthylester
1,21 g (80,5% der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro- l-naphthyl)-phenoxy]-valeriansäure vom Smp. 125 bis 1270 (aus Sither/Pentan); aus 2,0 g (0,00382 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-decyl-malonsäure-diäthylester 1,20 g (74,3% der Theorie) 2-[p-(I,2,3,4-Tetrahydro- 1-naphthyl)-phenoxy]-dodecansäure vom Smp. 83 bis 850.
Beispiel 3
1,05 g (0,0025 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyl) - phenoxy] - dodecansäure werden in 20 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,1 g (0,0025 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird mit Ather verrieben, wobei das rohe Natriumsalz in fester Form erhalten wird. Man saugt es ab und wäscht es intensiv mit Ather. Man erhält 0,95 g (86,0 % der Theorie) reines Natriumsalz, das schwach hygroskopisch ist und sich zwischen 260-320 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.
Analog erhält man: aus 0,85 g (0,0024 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro 1-naphthyl)-phenoxy]-heptansäure 0,87 g (96,5 % der Theorie) reines Natriumsalz der 2-[p-(1,53,4-Tetra- hydro-l-naphthyl)-phenoxy]-heptansäure vom Smp. 308 bis 3110.
Beispiel 4
30 mg (0,75 mMol) Calcium werden in 5 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 528 mg (1,5 mMol) 2-Lp-(1 ,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]- heptansäure in 50 ml Methanol hinzugegeben und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt, das auskristallisierende Calciumsalz abfiltriert und mit 60 %igem Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 510 mg (91,6 % der Theorie) reines Calciumsalz der 2-[p-( 1,2,3 4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)- phenoxy]-heptansäure, das zwischen 260-2800 unter Zersetzung schmilzt.