Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen.
Substituierte Aryloxyessigs äuren der allgemeinen Formel I
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in welcher R eine Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterinspiegels im Serum bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt.
Die Bestimmung des Serum-Cholesterins wird nach Richterich und Lauber, Klin. Wochenschrift 40, 1252 (1962) durchgeführt. Beispielsweise wird zunächst eine orbitale Blutentnahme unter Kohlendioxid-S auerstoff- Narkose durchgeführt und das Serum-Cholesterin bestimmt und dann die zu prüfende Substanz an vier aufeinanderfolgenden Tagen in täglichen Dosen von 10 mg/kg per os verabreicht. Am fünften Tag, 16 Stunden nach der letzten Wirkstoff-Verabreichung, erfolgt die zweite Blutentnahme und Bestimmung des Serum Cholesterins.
Die neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I sowie ihre Alkali- und Erdalkalisalze zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedrige Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetiere zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B. Hypercholesterinämie.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R als Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3 -Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren hydrolysiert man ein funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure, setzt aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure frei und führt gewünschtenfalls diese oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz über. Als funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I eignen sich beispielsweise deren niedere Alkylester, weitere Ester, wie z. B. Cyclohexyl-, Phenyl- und Benzylester, sowie Nitrile, Amide und niedere Imidoalkylester. Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise durch Erwärmen in alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösungen auf Temperaturen zwischen etwa 500 und Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums.
Aus den dabei zunächst erhaltenen Alkalisalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I kann man entweder durch Einengen bzw. Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalisalze gewinnen oder zunächst die Säuren freisetzen, anschliessend z. B. durch Umkristallisation reinigen und gewünschtenfalls in Erdalkalisalze oder wiederum in Alkalisalze überführen. Funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I lassen sich ferner auch in saurem Medium, z. B. durch Kochen in 60- bis 70 soiger Schwefelsäure oder in einem Gemisch von konz. Salzsäure und Eisessig, zu den freien Carbonsäuren hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren werden erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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in welcher R die unter der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung hat, Y eine Carboxyalkyl-, eine Carboxycycloalkyl-, eine
Phenyloxy-, eine Benzyloxy-, eine Nitril- oder eine
Carbonamidgruppe und X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkalimetallsalz des p-(1,2,3,4-Tetrahydro l-naphthyl)-phenols umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, z.
B. in einem niederen, gegebenenfalls wasserhaltigen Alkanol, wie Äthanol, oder in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen etwa 50-150 bzw. bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels oder nötigenfalls auch oberhalb desselben im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Die Bildung des als Reaktionskomponente benötigten Alkalisalzes des p - (1,2,3,4-Tetrahydro - 1- naphthyl)-phenols erfolgt vorzugsweise in situ, z. B.
durch Zusatz eines Alkalimetallalkoholats bzw. eines Alkalimetallhydrids oder -amids, je nachdem als Reaktionsmedium ein wasserfreies Alkanol, ein wasserhaltiges Alkanol bzw. Dimethylformamid oder ein anderes hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel verwendet wird.
Manche 2-Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt. Die übrigen können analog den bekannten Verbindungen dargestellt werden. Das p-(l ,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenol ist ebenfalls in der Literatur beschrieben.
Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Alkali- und Erdalkalisalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rectal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1-10 mg/kg Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B.
50 oder 100 mg einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer solchen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Bei der Benennung der dargestellten Verbindungen werden die Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Angaben wie sek.-, tert.- oder iso Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Angaben, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel I a) In einen Rundkolben mit Rührer, Rückflusskühler mit Calciumchlorid-Trockenrohr und Tropftrichter werden 40 ml abs. Äthanol gegeben und 0,945 g (0,041 Mol) Natrium zur Herstellung des Natrium äthanolats zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wird nun eine Lösung von 9,2 g (0,041 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenol zugegeben, und anschliessend werden 12,6 g (0,041 Mol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester langsam zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird es im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ather verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser bis pH = 7 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert.
Der 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxyj- dodecansäure-äthylester destilliert bei 194-1960/0,005 Torr (Badtemperatur 245-2500). Ausbeute 11,6 g, 62,7 O der Theorie.
b) Die ganze Menge des oben erhaltenen Esters wird zu einer Lösung von 3,36 g Kaliumhydroxid in 120 ml Methanol gegeben und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und diese Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Ö1 wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Eindampfen im Vakuum wird ein teilweise kristallisierendes öl erhalten. Die Kristallisation aus Äther-Pentan ergibt 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] dodecansäure vom Smp. 83-85 . Ausbeute 9,2 g, 84,4% der Theorie.
Analog a) und b), jedoch ohne Reinigung der analog a) hergestellten Ester, werden erhalten (Ausbeuteangaben über beide Stufen): aus 4,2 g (0,019 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-phenol und 4,65 g (0,02 Mol) 2-Brom-heptansäure-äthylester 2,9 g (41,3 % der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4- Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] -heptansäure, Smp. 77 bis 81 (aus Pentan);
aus 4,49 g (0,02 Mol) p-(l,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyl)-phenol und 4,74 g (0,02 Mol) 2-Brom-isoheptansäure-äthylester 3,4 g (43,4% der Theorie) 2-[p- (1,2,3,4 -Tetrahydro - 1 - naphthyl) -phenoxy] isoheptan- säure, Smp. 107-1090 (aus Äther-Pentan); aus 11,21 g (0,05 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1naphthyl)-phenol und 10,45 g (0,05 Mol) 2-Bromvaleriansäure-äthylester 4,6 g (28,4 S der Theorie) 2-[p (1,2,3,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy]-valeriansäure, Smp. 125-127 (aus Äther-Pentan);
aus 9,0 g (0,04 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-phenol und 11,3 g (0,044 Mol) a-Bromhydrozimtsäure-äthylester 1,1 g (6,7 % der Theorie) - - [p - (1,2,3,4 - Tetrahydro- 1 -naphthyl) -phenoxy]-hydro- zimtsäure vom Smp. 146-1480 (aus Äther-Pentan).
Beispiel 2
3,33 g (0,01 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyi)-phenoxy] -heptans äurenitril werden in einer Lösung von 3,5 g Kaliumhydroxid in 100 ml Äthanol und 25 ml Wasser 40 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird die Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert, das Äthanol im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende wässrige Phase mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft.
Die so erhaltene, rohe 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyl) -phenoxy] -heptans äure wird aus Äther/Pentan umkristallisiert. Smp. 77-81 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[p-(1,2,3,4- Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-heptansäurenitril kann wie folgt dargestellt werden:
In einen Rundkolben mit Rührer, Rückflusskühler und KOH-Trockenrohr werden 70 ml abs. Dimethylformamid vorgelegt und 1,44 g (0,03 Mol) Natriumhydrid-Dispersion 50 % in Mineralöl und 6,73 g (0,03 Mol) p - (1,2,3,4- Tetrahydro -1- -naphthyl)-phenol zugegeben. Nach leichter Erwärmung und Gasentwicklung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur erhaltenen Lösung werden 5,7 g (0,03 Mol) 2-Bromheptansäurenitril zugetropft und anschliessend 4 Stunden bei 900 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit HC1 bis pH = 1 angesäuert und ausge äthert.
Die Ätherphase wird mit Wasser bis pH = 7 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird über 250 g Kieselgel Merck 0,05-0,2 mm in Benzol chromatographiert.
Die reinen Fraktionen enthalten 5,4 g 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl) -phenoxy] heptansäurenitril = 54% der Theorie. n2D : 1,553.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3,51 g (0,01 Mol) 2-[p-(1,2,3 ,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy] heptansäureamid und 1,5 g Kaliumhydroxid in einer Mischung aus 120 ml Methanol und 12 ml Wasser wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft.
Die erhaltene 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]- heptansäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Pentan bei 77-81 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2[p-( 1,2,3 ,Tetrahydro-1 -naphthyl)-phenoxy] - heptansäureamid kann nach folgender Vorschrift erhalten werden:
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Kaliumhydroxid Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr fügt man 4,48 g (0,02 Mol) p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro-1 -naphthyl)- phenol zu einer Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 35 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Phenolats tropft man unter Rühren eine Lösung von 7,02 g (0,02 Mol) 2-Chlor-heptansäureamid [Vandewijzer, B1. Soc. Chim. Belg. 45 (1936), 252, 255] in 80 ml abs. Äthanol und kocht 8 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser aufgenommen. Das rohe Amid wird mit Chloroform aufgenommen.
Die Chloroformlösung wird dreimal mit 0,5n Natronlauge ausgeschüttelt, anschliessend mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,60 g (79,8 % der Theorie) reines Amid vom Smp. 130-132 .
Beispiel 4
1,05 g (0,0025 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1 naphthyl) - phenoxy] - dodecansäure werden in 20 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,1 g (0,0025 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei das rohe Natriumsalz in fester Form erhalten wird. Man saugt es ab und wäscht es intensiv mit Äther. Man erhält 0,95 g (86,0 % der Theorie) reines Natriumsalz, das schwach hygroskopisch ist und sich zwischen 260-320 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.
Analog erhält man: aus 0,85 g (0,0024 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro 1-naphthyl)-phenoxy]-heptansäure 0,87 g (96,5 % der Theorie) reines Natriumsalz der 2-[p-(1,2,3,4-Tetra hydro- 1 -naphthyl)-phenoxy]-heptansäure vom Smp. 308 bis 3110.
Beispiel 5
30 mg (0,75 mMol) Calcium werden in 5 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 528 mg (1,5 mMol) 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] heptansäure in 50 ml Methanol hinzugegeben und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt, das auskristallisierende Calciumsalz abfiltriert und mit 60 Sie Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 510 mg (91,6% der Theorie) reines Calciumsalz der 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1-naphthyl)- phenoxy]-heptansäure, das zwischen 260-280 unter Zersetzung schmilzt.