Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen.
Substituierte Aryloxyessigs äuren der allgemeinen Formel I
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in welcher R eine Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterinspiegels im Serum bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt.
Die Bestimmung des Serum-Cholesterins wird nach Richterich und Lauber, Klin. Wochenschrift 40, 1252 (1962) durchgeführt. Beispielsweise wird zunächst eine orbitale Blutentnahme unter Kohlendioxid-S auerstoff- Narkose durchgeführt und das Serum-Cholesterin bestimmt und dann die zu prüfende Substanz an vier aufeinanderfolgenden Tagen in täglichen Dosen von 10 mg/kg per os verabreicht. Am fünften Tag, 16 Stunden nach der letzten Wirkstoff-Verabreichung, erfolgt die zweite Blutentnahme und Bestimmung des Serum Cholesterins.
Die neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I sowie ihre Alkali- und Erdalkalisalze zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedrige Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetiere zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B. Hypercholesterinämie.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R als Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3 -Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren hydrolysiert man ein funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure, setzt aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure frei und führt gewünschtenfalls diese oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz über. Als funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I eignen sich beispielsweise deren niedere Alkylester, weitere Ester, wie z. B. Cyclohexyl-, Phenyl- und Benzylester, sowie Nitrile, Amide und niedere Imidoalkylester. Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise durch Erwärmen in alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösungen auf Temperaturen zwischen etwa 500 und Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums.
Aus den dabei zunächst erhaltenen Alkalisalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I kann man entweder durch Einengen bzw. Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalisalze gewinnen oder zunächst die Säuren freisetzen, anschliessend z. B. durch Umkristallisation reinigen und gewünschtenfalls in Erdalkalisalze oder wiederum in Alkalisalze überführen. Funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I lassen sich ferner auch in saurem Medium, z. B. durch Kochen in 60- bis 70 soiger Schwefelsäure oder in einem Gemisch von konz. Salzsäure und Eisessig, zu den freien Carbonsäuren hydrolysieren.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren werden erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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in welcher R die unter der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung hat, Y eine Carboxyalkyl-, eine Carboxycycloalkyl-, eine
Phenyloxy-, eine Benzyloxy-, eine Nitril- oder eine
Carbonamidgruppe und X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkalimetallsalz des p-(1,2,3,4-Tetrahydro l-naphthyl)-phenols umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, z.
B. in einem niederen, gegebenenfalls wasserhaltigen Alkanol, wie Äthanol, oder in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen etwa 50-150 bzw. bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels oder nötigenfalls auch oberhalb desselben im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Die Bildung des als Reaktionskomponente benötigten Alkalisalzes des p - (1,2,3,4-Tetrahydro - 1- naphthyl)-phenols erfolgt vorzugsweise in situ, z. B.
durch Zusatz eines Alkalimetallalkoholats bzw. eines Alkalimetallhydrids oder -amids, je nachdem als Reaktionsmedium ein wasserfreies Alkanol, ein wasserhaltiges Alkanol bzw. Dimethylformamid oder ein anderes hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel verwendet wird.
Manche 2-Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt. Die übrigen können analog den bekannten Verbindungen dargestellt werden. Das p-(l ,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenol ist ebenfalls in der Literatur beschrieben.
Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Alkali- und Erdalkalisalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rectal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1-10 mg/kg Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B.
50 oder 100 mg einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer solchen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Bei der Benennung der dargestellten Verbindungen werden die Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Angaben wie sek.-, tert.- oder iso Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Angaben, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel I a) In einen Rundkolben mit Rührer, Rückflusskühler mit Calciumchlorid-Trockenrohr und Tropftrichter werden 40 ml abs. Äthanol gegeben und 0,945 g (0,041 Mol) Natrium zur Herstellung des Natrium äthanolats zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wird nun eine Lösung von 9,2 g (0,041 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenol zugegeben, und anschliessend werden 12,6 g (0,041 Mol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester langsam zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird es im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ather verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser bis pH = 7 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert.
Der 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxyj- dodecansäure-äthylester destilliert bei 194-1960/0,005 Torr (Badtemperatur 245-2500). Ausbeute 11,6 g, 62,7 O der Theorie.
b) Die ganze Menge des oben erhaltenen Esters wird zu einer Lösung von 3,36 g Kaliumhydroxid in 120 ml Methanol gegeben und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und diese Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Ö1 wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Eindampfen im Vakuum wird ein teilweise kristallisierendes öl erhalten. Die Kristallisation aus Äther-Pentan ergibt 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] dodecansäure vom Smp. 83-85 . Ausbeute 9,2 g, 84,4% der Theorie.
Analog a) und b), jedoch ohne Reinigung der analog a) hergestellten Ester, werden erhalten (Ausbeuteangaben über beide Stufen): aus 4,2 g (0,019 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-phenol und 4,65 g (0,02 Mol) 2-Brom-heptansäure-äthylester 2,9 g (41,3 % der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4- Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] -heptansäure, Smp. 77 bis 81 (aus Pentan);
aus 4,49 g (0,02 Mol) p-(l,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyl)-phenol und 4,74 g (0,02 Mol) 2-Brom-isoheptansäure-äthylester 3,4 g (43,4% der Theorie) 2-[p- (1,2,3,4 -Tetrahydro - 1 - naphthyl) -phenoxy] isoheptan- säure, Smp. 107-1090 (aus Äther-Pentan); aus 11,21 g (0,05 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1naphthyl)-phenol und 10,45 g (0,05 Mol) 2-Bromvaleriansäure-äthylester 4,6 g (28,4 S der Theorie) 2-[p (1,2,3,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy]-valeriansäure, Smp. 125-127 (aus Äther-Pentan);
aus 9,0 g (0,04 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-phenol und 11,3 g (0,044 Mol) a-Bromhydrozimtsäure-äthylester 1,1 g (6,7 % der Theorie) - - [p - (1,2,3,4 - Tetrahydro- 1 -naphthyl) -phenoxy]-hydro- zimtsäure vom Smp. 146-1480 (aus Äther-Pentan).
Beispiel 2
3,33 g (0,01 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyi)-phenoxy] -heptans äurenitril werden in einer Lösung von 3,5 g Kaliumhydroxid in 100 ml Äthanol und 25 ml Wasser 40 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird die Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert, das Äthanol im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende wässrige Phase mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft.
Die so erhaltene, rohe 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyl) -phenoxy] -heptans äure wird aus Äther/Pentan umkristallisiert. Smp. 77-81 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[p-(1,2,3,4- Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-heptansäurenitril kann wie folgt dargestellt werden:
In einen Rundkolben mit Rührer, Rückflusskühler und KOH-Trockenrohr werden 70 ml abs. Dimethylformamid vorgelegt und 1,44 g (0,03 Mol) Natriumhydrid-Dispersion 50 % in Mineralöl und 6,73 g (0,03 Mol) p - (1,2,3,4- Tetrahydro -1- -naphthyl)-phenol zugegeben. Nach leichter Erwärmung und Gasentwicklung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur erhaltenen Lösung werden 5,7 g (0,03 Mol) 2-Bromheptansäurenitril zugetropft und anschliessend 4 Stunden bei 900 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit HC1 bis pH = 1 angesäuert und ausge äthert.
Die Ätherphase wird mit Wasser bis pH = 7 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird über 250 g Kieselgel Merck 0,05-0,2 mm in Benzol chromatographiert.
Die reinen Fraktionen enthalten 5,4 g 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl) -phenoxy] heptansäurenitril = 54% der Theorie. n2D : 1,553.
Beispiel 3
Eine Lösung von 3,51 g (0,01 Mol) 2-[p-(1,2,3 ,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy] heptansäureamid und 1,5 g Kaliumhydroxid in einer Mischung aus 120 ml Methanol und 12 ml Wasser wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft.
Die erhaltene 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]- heptansäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Pentan bei 77-81 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2[p-( 1,2,3 ,Tetrahydro-1 -naphthyl)-phenoxy] - heptansäureamid kann nach folgender Vorschrift erhalten werden:
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Kaliumhydroxid Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr fügt man 4,48 g (0,02 Mol) p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro-1 -naphthyl)- phenol zu einer Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 35 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Phenolats tropft man unter Rühren eine Lösung von 7,02 g (0,02 Mol) 2-Chlor-heptansäureamid [Vandewijzer, B1. Soc. Chim. Belg. 45 (1936), 252, 255] in 80 ml abs. Äthanol und kocht 8 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser aufgenommen. Das rohe Amid wird mit Chloroform aufgenommen.
Die Chloroformlösung wird dreimal mit 0,5n Natronlauge ausgeschüttelt, anschliessend mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,60 g (79,8 % der Theorie) reines Amid vom Smp. 130-132 .
Beispiel 4
1,05 g (0,0025 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1 naphthyl) - phenoxy] - dodecansäure werden in 20 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,1 g (0,0025 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei das rohe Natriumsalz in fester Form erhalten wird. Man saugt es ab und wäscht es intensiv mit Äther. Man erhält 0,95 g (86,0 % der Theorie) reines Natriumsalz, das schwach hygroskopisch ist und sich zwischen 260-320 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.
Analog erhält man: aus 0,85 g (0,0024 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro 1-naphthyl)-phenoxy]-heptansäure 0,87 g (96,5 % der Theorie) reines Natriumsalz der 2-[p-(1,2,3,4-Tetra hydro- 1 -naphthyl)-phenoxy]-heptansäure vom Smp. 308 bis 3110.
Beispiel 5
30 mg (0,75 mMol) Calcium werden in 5 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 528 mg (1,5 mMol) 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] heptansäure in 50 ml Methanol hinzugegeben und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt, das auskristallisierende Calciumsalz abfiltriert und mit 60 Sie Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 510 mg (91,6% der Theorie) reines Calciumsalz der 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1-naphthyl)- phenoxy]-heptansäure, das zwischen 260-280 unter Zersetzung schmilzt.
Process for the preparation of new, substituted aryloxyacetic acids and their salts
The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted aryloxyacetic acids and their salts.
Substituted aryloxyacetic acids of the general formula I
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in which R denotes an alkyl group with 3 to 10 carbon atoms or the benzyl group, as well as their alkali and alkaline earth metal salts have not yet become known.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties. In particular, they show hypolipemic efficacy in a broad sense, which z. B. can be demonstrated in the lowering of the cholesterol level in the serum after repeated oral administration to male rats.
The determination of the serum cholesterol is carried out according to Richterich and Lauber, Klin. Wochenschrift 40, 1252 (1962). For example, first an orbital blood sample is taken under carbon dioxide-oxygen anesthesia and the serum cholesterol is determined and then the substance to be tested is administered per os on four consecutive days in daily doses of 10 mg / kg. On the fifth day, 16 hours after the last administration of the active substance, the second blood sample and determination of the serum cholesterol take place.
The new, substituted aryloxyacetic acids of the general formula I and their alkali and alkaline earth salts are further distinguished by a long residence time in the plasma and low toxicity. They are suitable for oral and rectal administration to mammals for the treatment of hyperlipemic conditions such. B. Hypercholesterolemia.
In the compounds of general formula I, R is an alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, e.g. B. the propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl group.
To prepare the new compounds of general formula I and the alkali metal and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under this formula, a functional derivative of such a carboxylic acid is hydrolyzed, the carboxylic acid is released from a salt obtained and, if desired, this or the salt initially obtained is introduced directly one or into another alkali or alkaline earth salt. As functional derivatives of carboxylic acids of general formula I, for example, their lower alkyl esters, other esters, such as. B. cyclohexyl, phenyl and benzyl esters, as well as nitriles, amides and lower imido alkyl esters. The hydrolysis takes place, for example, by heating in alkanolic or aqueous-alkanolic alkali metal hydroxide solutions to temperatures between about 500 and the boiling point of the reaction medium used.
From the alkali metal salt solutions of acids of the general formula I initially obtained, the corresponding pure alkali metal salts can either be obtained directly by concentration or evaporation and recrystallization, or the acids can first be released, then e.g. B. purify by recrystallization and, if desired, convert into alkaline earth salts or again into alkali salts. Functional derivatives of carboxylic acids of the general formula I can also be used in an acidic medium, e.g. B. by boiling in 60 to 70 such sulfuric acid or in a mixture of conc. Hydrochloric acid and glacial acetic acid, hydrolyze to the free carboxylic acids.
The starting materials for the process according to the invention are obtained by adding compounds of the general formula II
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in which R is given under the general formula I.
Has meaning, Y has a carboxyalkyl, a carboxycycloalkyl, a
Phenyloxy, a benzyloxy, a nitrile or a
Carbonamide group and X is chlorine or bromine, reacted with an alkali metal salt of p- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) phenol. The reaction is preferably carried out in a solvent or diluent, e.g.
B. in a lower, optionally hydrous alkanol, such as ethanol, or in a hydroxyl-free solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide, at temperatures between about 50-150 or up to the boiling point of the solvent used or, if necessary, above the same in the closed Vessel carried out. The formation of the alkali metal salt of p - (1,2,3,4-tetrahydro - 1-naphthyl) phenol required as a reaction component is preferably carried out in situ, e.g. B.
by adding an alkali metal alcoholate or an alkali metal hydride or amide, depending on whether the reaction medium used is an anhydrous alkanol, an aqueous alkanol or dimethylformamide or another solvent free of hydroxyl groups.
Some 2-halogen compounds of the general formula II are known. The others can be represented analogously to the known compounds. The p- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) phenol is also described in the literature.
As alkali metal and alkaline earth metal salts of the carboxylic acids of the general formula I to be prepared if desired, for example their sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts come into consideration. These salts are prepared, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, such as. B. methanol, ethanol, acetone, water, optionally filtering off a salt which has precipitated out directly or after adding a second liquid or evaporating the salt solution. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double reaction of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.
The carboxylic acids of the general formula I and their alkali and alkaline earth metal salts are, as mentioned above, administered orally or rectally. The daily doses range between 1-10 mg / kg warm-blooded animals, preferably 4-10 mg / kg warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories, preferably contain 10-250 mg, e.g. B.
50 or 100 mg of a carboxylic acid of the general formula I or an alkali or alkaline earth metal salt of such.
The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I and salts thereof in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. When naming the compounds shown, the alkyl radicals that deviate from the normal, unbranched chain are identified by information such as sec-, tert- or iso-alkyl. If this information is missing, the normal, unbranched remainder is always meant.
Example I a) In a round bottom flask with stirrer, reflux condenser with calcium chloride drying tube and dropping funnel, 40 ml of abs. Added ethanol and added 0.945 g (0.041 mol) of sodium to produce the sodium ethanolate. A solution of 9.2 g (0.041 mol) of p- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) phenol is then added to the solution obtained, and then 12.6 g (0.041 mol) of 2- Ethyl bromododecanoate was slowly added dropwise. After the end of the dropwise addition, the reaction mixture is refluxed for a further 3 hours. Then it is evaporated in vacuo and the residue partitioned between water and ether. The ether phase is washed with water until pH = 7, dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is fractionated in a high vacuum.
The ethyl 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -phenoxyj-dodecanoate distilled at 194-1960 / 0.005 Torr (bath temperature 245-2500). Yield 11.6 g, 62.7% of theory.
b) The whole amount of the ester obtained above is added to a solution of 3.36 g of potassium hydroxide in 120 ml of methanol and refluxed for one hour. The mixture is evaporated in vacuo, the residue taken up in water and this solution with conc. Acidified hydrochloric acid. The separated oil is dissolved in ether, the ethereal solution washed with water and dried with sodium sulfate.
After evaporation in vacuo, a partially crystallizing oil is obtained. Crystallization from ether pentane gives 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] dodecanoic acid with a melting point of 83-85. Yield 9.2 g, 84.4% of theory.
Analogously to a) and b), but without purification of the esters produced analogously to a), the following are obtained (yield data for both stages): from 4.2 g (0.019 mol) of p- (1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl) phenol and 4.65 g (0.02 mol) of 2-bromo-heptanoic acid ethyl ester 2.9 g (41.3% of theory) 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthyl) phenoxy] heptanoic acid, m.p. 77 to 81 (from pentane);
from 4.49 g (0.02 mol) of p- (l, 2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) phenol and 4.74 g (0.02 mol) of 2-bromo-isoheptanoic acid ethyl ester 3, 4 g (43.4% of theory) 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -phenoxy] isoheptanoic acid, melting point 107-1090 (from ether-pentane); from 11.21 g (0.05 mol) of p- (1,2,3,4-tetrahydro-1naphthyl) phenol and 10.45 g (0.05 mol) of ethyl 2-bromovalerate 4.6 g (28 , 4 S of theory) 2- [p (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -phenoxy] -valeric acid, m.p. 125-127 (from ether-pentane);
from 9.0 g (0.04 mol) of p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenol and 11.3 g (0.044 mol) of ethyl a-bromohydrocinnamate 1.1 g (6 , 7% of theory) - - [p - (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -phenoxy] -hydrocinnamic acid of melting point 146-1480 (from ether-pentane).
Example 2
3.33 g (0.01 mol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyi) -phenoxy] -heptane are auronitrile in a solution of 3.5 g of potassium hydroxide in 100 ml of ethanol and refluxed 25 ml of water for 40 hours.
Then the solution is acidified with 2N hydrochloric acid, the ethanol is evaporated in vacuo and the remaining aqueous phase is extracted with ether. The extract is washed twice with water, dried with magnesium sulfate and the ether evaporated in vacuo.
The crude 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) -phenoxy] -heptanoic acid obtained in this way is recrystallized from ether / pentane. M.p. 77-81.
The 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -phenoxy] -heptanoic acid nitrile used as starting material can be represented as follows:
In a round bottom flask equipped with a stirrer, reflux condenser and KOH drying tube, 70 ml of abs. Dimethylformamide submitted and 1.44 g (0.03 mol) sodium hydride dispersion 50% in mineral oil and 6.73 g (0.03 mol) p - (1,2,3,4-tetrahydro -1- -naphthyl) - phenol added. After slight warming and evolution of gas, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. 5.7 g (0.03 mol) of 2-bromoheptanoic acid nitrile are added dropwise to the resulting solution and the mixture is then stirred at 900 for 4 hours. The reaction mixture is poured onto ice, acidified with HCl to pH = 1 and etherified out.
The ether phase is washed with water until pH = 7, dried over sodium sulphate and evaporated. The oily residue is chromatographed over 250 g of Merck silica gel 0.05-0.2 mm in benzene.
The pure fractions contain 5.4 g of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] heptanoic acid nitrile = 54% of theory. n2D: 1.553.
Example 3
A solution of 3.51 g (0.01 mol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] heptanoic acid amide and 1.5 g of potassium hydroxide in a mixture of 120 ml of methanol and 12 ml of water is refluxed for 20 hours and then evaporated to dryness. The residue is suspended in water, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The extract is washed with water, dried with magnesium sulfate and the ether evaporated in vacuo.
The 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] heptanoic acid obtained melts after recrystallization from ether pentane at 77-81.
The 2 [p- (1,2,3, tetrahydro-1-naphthyl) -phenoxy] -heptanoic acid amide used as starting material can be obtained according to the following procedure:
In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, potassium hydroxide drying tube and gas inlet tube, 4.48 g (0.02 mol) of p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenol are added to a solution of 0.46 g ( 0.02 mol) sodium in 35 ml abs. Ethanol under nitrogen. A solution of 7.02 g (0.02 mol) of 2-chloro-heptanoic acid amide [Vandewijzer, B1. Soc. Chim. Belg. 45 (1936), 252, 255] in 80 ml of abs. Ethanol and reflux for 8 hours. The reaction mixture is then freed from the solvent in vacuo and taken up in water. The crude amide is taken up with chloroform.
The chloroform solution is extracted three times with 0.5N sodium hydroxide solution, then dried with magnesium sulfate and the chloroform is distilled off. The residue is recrystallized from ethanol. 5.60 g (79.8% of theory) of pure amide with a melting point of 130-132 are obtained.
Example 4
1.05 g (0.0025 mol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1 naphthyl) phenoxy] dodecanoic acid are dissolved in 20 ml of methanol. 0.1 g (0.0025 mol) of carbonate-free sodium hydroxide are added to this solution and the mixture is evaporated to dryness. The oily residue is triturated with ether, the crude sodium salt being obtained in solid form. You suck it off and wash it intensely with ether. 0.95 g (86.0% of theory) of pure sodium salt are obtained, which is slightly hygroscopic and decomposes between 260-320 with a gradual brown color.
The following is obtained analogously: from 0.85 g (0.0024 mol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro 1-naphthyl) phenoxy] heptanoic acid 0.87 g (96.5% of theory ) pure sodium salt of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -phenoxy] -heptanoic acid with a melting point of 308 to 3110.
Example 5
30 mg (0.75 mmol) of calcium are decomposed in 5 ml of water under nitrogen. 528 mg (1.5 mmol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] heptanoic acid in 50 ml of methanol are added to the calcium hydroxide suspension thus obtained, and the mixture is refluxed for 15 minutes heated. The solvent is then concentrated in vacuo to about 10 ml, the calcium salt which crystallizes out is filtered off and washed with 60% methanol. After drying in a high vacuum, 510 mg (91.6% of theory) of pure calcium salt of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] -heptanoic acid, which is between 260-280 melts with decomposition.