Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen.
Substituierte Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I
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in welcher R eine Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterinspiegels im Serum bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männliche Ratten nachweisen lässt.
Die Bestimmung des Serum-Cholesterins wird nach Richterich und Lauber, Klin. Wochenschrift 40, 1252 (1962) durchgeführt. Beispielsweise wird zunächst eine orbitale Blutentnahme unter Kohlendioxid-S auerstoff- Narkose durchgeführt und das Serum-Cholesterin bestimmt und dann die zu prüfende Substanz an vier aufeinanderfolgenden Tagen in täglichen Dosen von 10 mg/kg per os verabreicht. Am fünften Tag, 16 Stunden nach der letzten Wirkstoff-Verabreichung, erfolgt die zweite Blutentnahme und Bestimmung des Serum Cholesterins.
Die neuen, substituierten Aryloxyessigs äuren der allgemeinen Formel I sowie ihre Alkali- und Erdalkalisalze zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedrige Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetiere zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B. Hypercholesterinämie.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R als Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäure erhitzt man einen substituierten Malonester der allgemeinen Formel II
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in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem hydrotysierenden Medinm, bis eine der Estergruppen hydrolysiert ist und anstelle der anderen Wasserstoff vorliegt.
Nach einer Ausführungsform des Verfahrens kocht man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure unter Rückfluss und führt die erhaltene Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz über.
Dabei kommen als Mineralsäuren beispielsweise 60- bis 70 Sie Schwefelsäure oder konzentrierte Salzsäure, letztere gegebenenfalls mit Eisessig, in Betracht.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens kocht man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in wässrigem, alkalischem Medium und setzt gewünschtenfalls aus dem unmittelbar erhaltenen Salz die Säure der allgemeinen Formel I frei. Für diese Ausführungsform verwendet man als Reaktionsmedium vorzugsweise überschüssige alkanolische Alkalilauge, z. B. methanolische Kalilauge.
Nach einer dritten Ausführungsform des Verfahrens kocht man Verbindungen der allgemeinen Formel II zunächst in alkalischem Medium und führt das zunächst erhaltene Gemisch von Hydrolyseprodukten anschlie ssend durch Erhitzen in saurem Medium in einheitliche Säuren der allgemeinen Formel I über. Dabei kommen als Reaktionsmedien die gleichen wie bei den vorgenannten Ausführungsformen in Frage.
In den Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II kann Re als niedere Alkylgruppe insbesondere die Methyl- oder die Alkylgruppe bedeuten. Es können jedoch auch die entsprechenden Propyl- oder Butylester verwendet werden. Zur Durchführung der erfindungsgemässen Umsetzung genügt es in der Regel, die Verbindungen der allgemeinen Formel II einige Stunden in den genannten Medien unter Rückfluss zu kochen. Dabei kann nötigenfalls zur Erreichung höherer Temperaturen in einem geschlossenen Gefäss unter Druck gearbeitet werden.
Die von der allgemeinen Formel II umfassten, substituierten [p-( ,2,3,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] malonsäure-dialkylester sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend der Definition für R substituierten Brom- oder Chlormalonsäure-dialkylestern mit Alkalimetallsalzen des p - (1,2,3,4 - Tetrahydro - 1 - naphthyl)-phenols, beispielsweise in abs. Äthanol bei Siedetemperatur, herstellen.
Von den für die genannte Reaktion benötigten Brombzw. Chlorverbindungen sind einige, z. B. der Brombutyl-malonsäurediäthylester [J. Am. Chem. Soc. 44, 1578-1581(1922)], bekannt und weitere durch Halogenierung analog den bekannten Verbindungen erhältlich.
Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Alkali- und Erdalkalisalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rectal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1-10 mg/kg Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B.
50 oder 100 mg, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer solchen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Bei der Benennung der dargestellten Verbindungen werden die Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Angaben wie sek.-, tert.- oder iso Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Angaben, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel 1
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer wurden 0,8 g (1,5 Mol) 2-[p-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy]
2-decylmalonsäure-diäthylester in einer Mischung aus 2 ml 5n Schwefelsäure und 10 ml Eisessig 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf 80 ml Eiswasser gegossen, wobei eine milchig trübe Emulsion entsteht. Man extrahiert mit Benzol, wäscht die benzolische Lösung mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Eindampfen im Vakuum verbleiben 0,6 g rohe 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]- dodecansäure als gelbes Ö1, das aus Hexan kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan erhält man die reine Säure in Form weisser Kristalle vom Smp. 83-85 .
Ausbeute 0,47 g, 72,2 % der Theorie.
In analoger Weise werden erhalten: aus 0,68 g (1,5 mMol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-pentyl-malonsäure-diäthylester 0,34 g (65% der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenoxy]-heptansäure vom Smp. 77-810 (aus Äther/Pentan); aus 0,64 g (1,5 mMol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)-phenoxy] 2-propyl7malonsäurediäthylester 0,33 g (68% der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l naphthyl)-phenoxy]-valeriansäure vom Smp. 125-1270 (aus Ather/Pentan).
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten Malonsäurediäthylester wird nachstehend für den 2-[p-(1,2, 3 ,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy]-
2-pentyl-malons äurediäthylester beschrieben. Die übrigen Ausgangsmaterialien können analog erhalten werden.
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxidtrockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 2,24 g (0,01 Mol) p-(1,2,3,4 Tetrahydro-1-naphthyl)-phenol zu einer Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in 50 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. In die so erhaltene Lösung des substituierten Natriumphenolats tropft man unter Rühren 3,09 g (0,01 Mol) 2-Brom-2-pentyl-malonsäure-diäthylester und kocht 10 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 4,4 g eines gelbstichigen Öls erhält.
Dieses Ö1 reinigt man durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol-Äthanol (95 : 5)]. Die den gewünschten Ester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 2,8 g (61,9 % der Theorie) reinen 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-pentyl-malons äure-diäthylester, ein gelbstichiges Öl; n2D : 1,5246.
Analog erhält man: aus 2,24 g (0,01 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-phenol und 2,81 g (0,01 Mol) 2-Brom-2-propyl-malonsäure-diäthylester 1,1 g, 26,0% der Theorie, 2-[p-(1,2,3 ,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-propyl-m alons äure-diäthylester; n2D : 1,5348; aus 2,24 g (0,01 Mol) p-(1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthyl)-phenol und 3,8 g (0,01 Mol) 2-Brom-2-decylmalonsäure-diäthylester 3,2 g, 61,2% der Theorie, 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro- l-naphthyl)-phenoxy]I-
2-decyl-malonsäure-diäthylester; nD: 1,5190.
Beispiel 2
2,8 g (0,0062 Mol) 2-[p-(1,2,3 ,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy]-
2-phenyl-malons äure-diäthylester werden in einer Lösung von 2,8 g Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit Ather gewaschen. Die wässrige Lösung wird anschlie ssend auf 50 ml eingeengt, durch Zugabe von 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag durch Zugabe von Äthanol in Lösung gebracht. Die klare Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das Äthanol abdestilliert, wobei sich die rohe 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]- heptansäure kristallin abscheidet. Ausbeute 1,66 g (78 der Theorie). Smp. 77-81 (aus Sither/Pentan).
In analoger Weise wurden erhalten: aus 2,0 g (0,00472 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l -naphthyl)-phenoxy]
2-propyl-malonsäure-diäthylester
1,21 g (80,5% der Theorie) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro- l-naphthyl)-phenoxy]-valeriansäure vom Smp. 125 bis 1270 (aus Sither/Pentan); aus 2,0 g (0,00382 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]-
2-decyl-malonsäure-diäthylester 1,20 g (74,3% der Theorie) 2-[p-(I,2,3,4-Tetrahydro- 1-naphthyl)-phenoxy]-dodecansäure vom Smp. 83 bis 850.
Beispiel 3
1,05 g (0,0025 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro-l- naphthyl) - phenoxy] - dodecansäure werden in 20 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 0,1 g (0,0025 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird mit Ather verrieben, wobei das rohe Natriumsalz in fester Form erhalten wird. Man saugt es ab und wäscht es intensiv mit Ather. Man erhält 0,95 g (86,0 % der Theorie) reines Natriumsalz, das schwach hygroskopisch ist und sich zwischen 260-320 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.
Analog erhält man: aus 0,85 g (0,0024 Mol) 2-[p-(1,2,3,4-Tetrahydro 1-naphthyl)-phenoxy]-heptansäure 0,87 g (96,5 % der Theorie) reines Natriumsalz der 2-[p-(1,53,4-Tetra- hydro-l-naphthyl)-phenoxy]-heptansäure vom Smp. 308 bis 3110.
Beispiel 4
30 mg (0,75 mMol) Calcium werden in 5 ml Wasser unter Stickstoff zersetzt. Zu der so erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 528 mg (1,5 mMol) 2-Lp-(1 ,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]- heptansäure in 50 ml Methanol hinzugegeben und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt, das auskristallisierende Calciumsalz abfiltriert und mit 60 %igem Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 510 mg (91,6 % der Theorie) reines Calciumsalz der 2-[p-( 1,2,3 4-Tetrahydro- 1 -naphthyl)- phenoxy]-heptansäure, das zwischen 260-2800 unter Zersetzung schmilzt.
Process for the preparation of new, substituted aryloxyacetic acids and their salts
The present invention relates to a process for the preparation of new, substituted aryloxyacetic acids and their salts.
Substituted aryloxyacetic acids of the general formula I
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in which R denotes an alkyl group with 3 to 10 carbon atoms or the benzyl group, as well as their alkali and alkaline earth metal salts have not yet become known.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties. In particular, they show hypolipemic efficacy in a broad sense, which z. B. in the lowering of the cholesterol level in the serum after repeated oral administration to male rats.
The determination of the serum cholesterol is carried out according to Richterich and Lauber, Klin. Wochenschrift 40, 1252 (1962). For example, first an orbital blood sample is taken under carbon dioxide-oxygen anesthesia and the serum cholesterol is determined and then the substance to be tested is administered per os on four consecutive days in daily doses of 10 mg / kg. On the fifth day, 16 hours after the last administration of the active substance, the second blood sample and determination of the serum cholesterol take place.
The new, substituted aryloxyacetic acids of the general formula I and their alkali and alkaline earth salts are further distinguished by a long residence time in the plasma and low toxicity. They are suitable for oral and rectal administration to mammals for the treatment of hyperlipemic conditions such. B. Hypercholesterolemia.
In the compounds of the general formula, R is an alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, e.g. B. the propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl group.
To prepare the new compounds of the general formula I and the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acid falling under this formula, a substituted malonic ester of the general formula II is heated
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in which R1 denotes a lower alkyl group and R has the meaning given under formula I, in a hydrotizing medium until one of the ester groups is hydrolyzed and hydrogen is present instead of the other.
In one embodiment of the process, the compounds of the general formula II are refluxed in the presence of an aqueous mineral acid and the acid of the general formula I obtained is converted, if desired, into an alkali metal or alkaline earth metal salt.
Mineral acids, for example, 60 to 70% sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid, the latter optionally with glacial acetic acid, are suitable.
In a further embodiment of the process, the compounds of the general formula II are boiled in an aqueous, alkaline medium and, if desired, the acid of the general formula I is released from the salt obtained immediately. For this embodiment, the reaction medium used is preferably excess alkanolic alkali, e.g. B. methanolic potassium hydroxide solution.
In a third embodiment of the process, compounds of the general formula II are first boiled in an alkaline medium and the mixture of hydrolysis products initially obtained is then converted into uniform acids of the general formula I by heating in an acidic medium. The reaction media that can be used here are the same as in the aforementioned embodiments.
In the starting materials of the general formula II, Re as a lower alkyl group can in particular denote the methyl or the alkyl group. However, the corresponding propyl or butyl esters can also be used. To carry out the reaction according to the invention, it is generally sufficient to reflux the compounds of the general formula II for a few hours in the media mentioned. If necessary, work can be carried out under pressure in a closed vessel in order to achieve higher temperatures.
The substituted [p- (, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] malonic acid dialkyl esters encompassed by the general formula II are themselves new compounds. They can, for example, by reacting according to the definition for R substituted bromo- or chloromalonic acid dialkyl esters with alkali metal salts of p - (1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naphthyl) phenol, for example in abs. Produce ethanol at boiling point.
Of the Brombzw needed for the reaction mentioned. Chlorine compounds are some, e.g. B. the bromobutyl malonic acid diethyl ester [J. At the. Chem. Soc. 44, 1578-1581 (1922)], known and others obtainable by halogenation analogously to the known compounds.
As alkali metal and alkaline earth metal salts of the carboxylic acids of the general formula I to be prepared if desired, for example their sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts come into consideration. These salts are prepared, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, such as. B. methanol, ethanol, acetone, water, optionally filtering off a salt which has precipitated out directly or after adding a second liquid or evaporating the salt solution. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double reaction of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.
The carboxylic acids of the general formula I and their alkali and alkaline earth metal salts are, as mentioned above, administered orally or rectally. The daily doses range between 1-10 mg / kg warm-blooded animals, preferably 4-10 mg / kg warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories, preferably contain 10-250 mg, e.g. B.
50 or 100 mg, of a carboxylic acid of the general formula I or an alkali or alkaline earth metal salt of such.
The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I and salts thereof in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. When naming the compounds shown, the alkyl radicals that deviate from the normal, unbranched chain are identified by information such as sec-, tert- or iso-alkyl. If this information is missing, the normal, unbranched remainder is always meant.
example 1
In a round bottom flask with a reflux condenser and stirrer, 0.8 g (1.5 mol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy]
2-decylmalonic acid diethyl ester boiled under reflux for 24 hours in a mixture of 2 ml of 5N sulfuric acid and 10 ml of glacial acetic acid. After cooling, the reaction mixture is poured onto 80 ml of ice water, a milky, cloudy emulsion being formed. It is extracted with benzene, the benzene solution is washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation in vacuo, 0.6 g of crude 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] - dodecanoic acid remain as a yellow oil which crystallizes from hexane. After recrystallizing twice from hexane, the pure acid is obtained in the form of white crystals with a melting point of 83-85.
Yield 0.47 g, 72.2% of theory.
In an analogous manner the following are obtained: from 0.68 g (1.5 mmol) 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) phenoxy] -
2-pentyl-malonic acid diethyl ester 0.34 g (65% of theory) 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1 naphthyl) phenoxy] heptanoic acid with a melting point of 77-810 (from ether / Pentane); from 0.64 g (1.5 mmol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] 2-propyl7malonic acid diethyl ester 0.33 g (68% of theory) 2- [ p- (1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl) -phenoxy] -valeric acid of m.p. 125-1270 (from ether / pentane).
The representation of the substituted diethyl malonate used as starting material is given below for 2- [p- (1,2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] -
2-pentyl-malonic acid diethyl ester described. The remaining starting materials can be obtained analogously.
2.24 g (0.01 mol) of p- (1,2,3,4 tetrahydro-1-naphthyl) phenol are added to a solution of 0.23 in a round bottom flask equipped with a reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and gas inlet tube g (0.01 mol) of sodium in 50 ml of abs. Ethanol under nitrogen. 3.09 g (0.01 mol) of diethyl 2-bromo-2-pentyl-malonic acid are added dropwise with stirring into the solution of the substituted sodium phenolate obtained in this way, and the mixture is refluxed for 10 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. After washing with water and drying with magnesium sulfate, the ethereal solution is evaporated to give 4.4 g of a yellowish oil.
This oil is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm Merck, solvent benzene-ethanol (95: 5)]. The fractions containing the desired ester are combined and evaporated. After drying in a high vacuum, 2.8 g (61.9% of theory) of pure 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] -
2-pentyl-malonic acid diethyl ester, a yellowish oil; n2D: 1.5246.
The following is obtained analogously: from 2.24 g (0.01 mol) of p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenol and 2.81 g (0.01 mol) of 2-bromo-2 -propyl-malonic acid diethyl ester 1.1 g, 26.0% of theory, 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) phenoxy] -
2-propyl-malonic acid diethyl ester; n2D: 1.5348; from 2.24 g (0.01 mol) of p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -phenol and 3.8 g (0.01 mol) of 2-bromo-2-decylmalonic acid diethyl ester 3.2 g, 61.2% of theory, 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro- l-naphthyl) phenoxy] I-
2-decyl malonic acid diethyl ester; nD: 1.5190.
Example 2
2.8 g (0.0062 mol) 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] -
2-phenyl-malonic acid diethyl ester are refluxed for 6 hours in a solution of 2.8 g of potassium hydroxide in 50 ml of methanol.
After evaporation of the solvent in vacuo, the residue is dissolved in 100 ml of water and washed with ether. The aqueous solution is then concentrated to 50 ml, acidified by adding 50 ml of concentrated hydrochloric acid, and the precipitate which has separated out is brought into solution by adding ethanol. The clear solution is refluxed for 5 hours and then the ethanol is distilled off, the crude 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] heptanoic acid separating out in crystalline form. Yield 1.66 g (78% of theory). M.p. 77-81 (from sither / pentane).
In an analogous manner the following were obtained: from 2.0 g (0.00472 mol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) -phenoxy]
2-propyl-malonic acid diethyl ester
1.21 g (80.5% of theory) 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] valeric acid with a melting point of 125 to 1270 (from Sither / pentane); from 2.0 g (0.00382 mol) 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] -
2-decylmalonic acid diethyl ester 1.20 g (74.3% of theory) 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] dodecanoic acid with a melting point of 83 to 850 .
Example 3
1.05 g (0.0025 mol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl) -phenoxy] -dodecanoic acid are dissolved in 20 ml of methanol. 0.1 g (0.0025 mol) of carbonate-free sodium hydroxide are added to this solution and the mixture is evaporated to dryness. The oily residue is triturated with ether, the crude sodium salt being obtained in solid form. It is sucked off and washed intensively with ether. 0.95 g (86.0% of theory) of pure sodium salt are obtained, which is slightly hygroscopic and decomposes between 260-320 with a gradual brown color.
The following is obtained analogously: from 0.85 g (0.0024 mol) of 2- [p- (1,2,3,4-tetrahydro 1-naphthyl) phenoxy] heptanoic acid 0.87 g (96.5% of theory ) Pure sodium salt of 2- [p- (1,53,4-tetra-hydro-1-naphthyl) -phenoxy] -heptanoic acid with a melting point of 308 to 3110.
Example 4
30 mg (0.75 mmol) of calcium are decomposed in 5 ml of water under nitrogen. 528 mg (1.5 mmol) of 2-Lp- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] heptanoic acid in 50 ml of methanol are added to the calcium hydroxide suspension obtained in this way, and the mixture is refluxed for 15 minutes heated. The solvent is then concentrated in vacuo to about 10 ml, the calcium salt which crystallizes out is filtered off and washed with 60% strength methanol. After drying in a high vacuum, 510 mg (91.6% of theory) of pure calcium salt of 2- [p- (1,2,3 4-tetrahydro-1-naphthyl) phenoxy] -heptanoic acid, which is between 260-2800 under Decomposition melts.