DE1025869B

DE1025869B - Process for the production of vitamin A acid or its esters

Info

Publication number: DE1025869B
Application number: DEB40815A
Authority: DE
Inventors: Dr Horst Pommer; Dr Wilhelm Sarnecki; Dr Georg Wittig
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1956-06-27
Filing date: 1956-06-27
Publication date: 1958-03-13

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Säure bzw. deren Estern Beim Aufbau von Polyenen mit Isoprenstruktur, vornehmlich des Vitamins A, bereitet oft eine unerwünschte Verschiebung des Doppelbindungssystems Schwierigkeiten. Insbesondere neigen Verbindungen mit einem ß-Ionylrest (1) dazu, eine sogenannte »Retro-Struktur« (II) auszubilden. In der Reihe des Vitamins A ist diese Erscheinung seit langem beobachtet und von W. Oroshnik und P. Karrer und ihren Mitarbeitern (vgl. die zusammenfassende Übersicht bei H. 0. Huisman und Mitarbeitern, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 911) ausführlich beschrieben worden. Konfigurationsänderungen hinsichtlich des Doppelbindungssystems, vornehmlich der Übergang des Vitamin-A- in das Retro-Vitamin-A-System (III -+. IV) tragen die Schuld daran, daB es bisher kein Verfahren gibt, um in guten Ausbeuten vom ß-Cyclocitral oder ß-Ionon zu kristallisierten Verbindungen der Vitamin-A-Reihe zu gelangen. So führt z. B. die Umsetzung von ß-Ionen (V) mit Bromessig säureestern nach Reformatzki und nachfolgende Wasserabspaltung aus dem gebildeten Oxyester der allgemeinen Formel VI stets zu einem Gemisch von ß-Ionylidenessigsäureester (VII) und Retro-Ionylidenessigsäureester (VIII) (vgl. z. B. die deutsche Patentschrift 894 691, S.2, Zeilen 42 bis 63). R bedeutet einen Alkylrest, z. B. Äthylrest. Die Trennung der Isomeren der Formel VII und VIII bzw. die Umlagerung von Verbindungen der Formel VIII in V II erfordert einen erheblichen Aufwand und ist mit großen Ausbeuteverlusten verbunden, Es wurde nun gefunden; daß man Vitamin-A-Säure bzw. deren Ester ohne derartige unerwünschte ketroverschiebungen in einfacher Weise erhält, wenn man ein ß-Ionylidenäthylhalogenid der Formel in bekannter Weise mit einem tertiären aromatischen Phosphin, zweckmäßig TripUenylphosphin, umsetzt, auf das entstandene quartäre Phosphoniumhalogenid in üblicher Weise ein Halogenwasserstoff entziehendes Mittel, u-ie metallorganische Verbindungen, Alkali- oder Erdalkaliamide oder -alkohölate, einwirken läßt, das gebildete Phosphinylid in bekannter Weise mit einem Ester der 2-Methylbuten-(2)-al-(1)-säure-(4) umsetzt, das als Nebenprodukt entstandene Phosphinoxyd abtrennt und den erhaltenen Vitamin-A-Säureester gewünschten-_falls in üblicher Weise verseift.Process for the preparation of vitamin A acid or its esters When building polyenes with an isoprene structure, primarily vitamin A, an undesired shift in the double bond system often causes difficulties. In particular, compounds with a ß-ionyl radical (1) tend to form a so-called "retro structure" (II). This phenomenon has been observed for a long time in the vitamin A series and has been reported by W. Oroshnik and P. Karrer and their colleagues (see the comprehensive overview in H. 0. Huisman and colleagues, Recueil des Travaux Chim . 71, 1952, p. 911) has been described in detail. Changes in the configuration of the double bond system, primarily the transition from the vitamin A to the retro-vitamin A system (III - +. IV), are to blame for the fact that there has not yet been any method to obtain good yields from β-cyclocitral or ß-Ionon to get to crystallized compounds of the vitamin A series. So z. B. the implementation of ß-ions (V) with bromoacetic acid esters according to Reformatzki and subsequent elimination of water from the formed oxyester of the general formula VI always to a mixture of ß-ionylideneacetic acid ester (VII) and retro-ionylideneacetic acid ester (VIII) (cf. z. B. the German patent specification 894 691, page 2, lines 42 to 63). R is an alkyl radical, e.g. B. ethyl radical. The separation of the isomers of the formula VII and VIII or the rearrangement of compounds of the formula VIII in V II requires considerable effort and is associated with great losses in yield. It has now been found; that vitamin A acid or its esters are obtained in a simple manner without such undesired ketro shifts if a β-ionylidene ethyl halide of the formula is used in a known manner with a tertiary aromatic phosphine, expediently TripUenylphosphin, reacted on the quaternary phosphonium halide formed in the usual way a hydrogen halide agent, u-ie organometallic compounds, alkali or alkaline earth amides or alcoholates, allows the phosphinylid formed to act in a known manner with an ester of 2-methylbutene- (2) -al- (1) -acid- (4), the phosphine oxide formed as a by-product is separated off and the vitamin A acid ester obtained is saponified, if desired, in the customary manner.

Geeignete Ausgangsstoffe sind das ß-Ionylidenäthylbromid und die entsprechenden Chloride und jodide. Die Umsetzung des ß-Ionylidenäthylhalogenids mit den tertiären Phosphinen, z. B. dem Triphenylphosphin, erfolgt in üblicher Weise durch Vermischen etwa äquimolekularer Mengen, zweckmäßig in einem Lösungs-oder Verdünnungsmittel, wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei gewöhnlicher oder mäßig erhöhter Temperatur.Suitable starting materials are ß-Ionylidenäthylbromid and the corresponding Chlorides and iodides. The implementation of the ß-Ionylidenäthylhalogenids with the tertiary Phosphines, e.g. B. the triphenylphosphine, takes place in the usual way by mixing approximately equimolecular amounts, expediently in a solvent or diluent, such as ether, benzene, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide, with more common or moderately elevated temperature.

Zur Umwandlung in das Phosphinylid setzt man zur Lösung oder Suspension des quartären Phosphoniumhalogenids, zweckmäßig unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß, die äquivalente Menge eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels, wie Phenyllithium, Butyllithium, Natriumacetylid, Calcium- oder Natriumamid, Natriummethylat, -äthylat oder -isopropylat, zu. Zu der erhaltenen Lösung des tieffarbigen Phosphinylids gibt man dann, ohne es abzutrennen, die berechnete Menge des 2-Methylbuten-(2)-al-(1)-säure-(4)-esters, z. B. des Methyl- oder Äthylesters. Diese Ester sind z. B. nach dem Verfahren des Patents 1008 729 durch Kondensieren von Glyoxylsäureestern oder ihren HS-draten oder Halbacetalen mit Propionaldehyd in Gegenwart basischer Mittel technisch zugänglich.To convert the quaternary phosphonium halide into a solution or suspension, expediently with the exclusion of air and moisture, the equivalent amount of a hydrogen halide binding agent, such as phenyllithium, butyllithium, sodium acetylide, calcium or sodium amide, sodium methylate, ethylate or isopropylate, is added, to. To the resulting solution of the deeply colored phosphinylid is then, without separating it, the calculated amount of the 2-methylbutene- (2) -al- (1) -ic acid- (4) ester, z. B. the methyl or ethyl ester. These esters are e.g. B. technically accessible by the method of patent 1008 729 by condensing glyoxylic acid esters or their HS-drates or hemiacetals with propionaldehyde in the presence of basic agents.

Bei der Umsetzung dieses Esters mit der Lösung des Phosphinylids erfolgt über ein nicht isolierbares Zwischenprodukt die Bildung des gewünschten Vitamin A-Säureesters und des dem angewendeten tertiären Phosphin entsprechenden Phosphinoxyds. Dies wird in üblicher Weise, gegebenenfalls nach dem Ausfällen mit einem Verdünnungsmittel, in dem es nicht löslich ist, abgetrennt.The reaction of this ester with the solution of the phosphinylid takes place the formation of the desired vitamin via a non-isolable intermediate product A acid ester and the phosphine oxide corresponding to the tertiary phosphine used. This is done in the usual way, if necessary after precipitation with a diluent, in which it is not soluble, separated.

Man erhält in sehr guten Ausbeuten die Ester der Vitamin -A-Säure, ohne daß dabei die bei den bisher üblichen Verfahren stets zu beobachtenden Retro-Verschiebungen des Doppelbindungssy stems eintreten.The esters of vitamin A acid are obtained in very good yields, without the retro-shifts that have always been observed in the previously customary processes of the double bond system occur.

Aus den bekanntgemachten Unterlagen der deutschen Patente 950 552 und 951212 sind bereits Verfahren zur Synthese der Vitamin-A-Säure mit Hilfe von Y liden des Phosphors bekannt. Die dort genannten Ausgangsstoffe sind verhältnismäßig schwer erhältlich. Dagegen sind die bei dem vorliegenden Verfahren verwendeten Ester der 2-Methylbuten-(2)-al-(1)-säure außerordentlich wohlfeil zugänglich geworden (vgl. deutsches Patent 1008 729). Die Erfindung bedeutet daher einen erheblichen technischen Fortschritt. Beachtet man weiterhin unter Berücksichtigung der eingangs gemachten Ausführungen, daß das bei dem vorliegenden Verfahren auftretende Ylid auf Grund seiner Konstitution an sich viel leichter zur Retro-Verschiebung Anlaß geben sollte als die Ylide, die bei den erwähnten bekannten Verfahren auftreten, so muß die Entstehung von Endstoffen, die praktisch frei von Retro-V erbindungen sind, besonders überraschen.Processes for the synthesis of vitamin A acid with the aid of Ylides of phosphorus are already known from the published documents of German patents 950 552 and 951 212. The starting materials mentioned there are relatively difficult to obtain. In contrast, the esters of 2-methylbutene- (2) -al- (1) -acid used in the present process have become extremely inexpensive to obtain (cf. German Patent 1008 729). The invention therefore represents a considerable technical advance. If one further observes, taking into account the statements made at the outset, that the ylid occurring in the present process owing to its constitution should give rise to retro-shifting much more easily than the ylids which occur in the known processes mentioned, then the formation of End materials that are practically free of retro compounds are particularly surprising.

Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.The parts mentioned in the following examples are parts by weight.

Beispiel 1 Man stellt zunächst auf folgende `reise das ß-Ionylidenäthylbromid her : Eine Lösung von 75 Teilen ß-Ionylidenessigsäureäthylester in 100 Teilen absolutem Äther wird allmählich in eine auf - 15'C gekühlte Lösung von 14,2 Teilen Lithiumaluminiumhy drid in 1000 Teilen absolutem Äther eingerührt. Man rührt das Gemisch noch 1 Stunde bei 0° C, fügt vorsichtig in kleinen Anteilen 17 Teile Essigsäureäthylester (zur Zerstörung von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid) hinzu und versetzt dann mit 85 Teilen einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid. Der entstandene voluminöse Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, worauf man die ätherische Lösung trocknet, den Äther abdestilliert und den Rückstand im Hochvakuum destilliert. Dabei gehen 65 Teile ß-Ionylidenäthanol vom KP-0104 = 121 bis 122'C über. Der Alkohol zeigt ein Maximum bei 260 m[., (a = 12 500).Example 1 The β-ionylidene ethyl bromide is first prepared on the following journey her: A solution of 75 parts of ß-Ionylidenessigsäureäthylester in 100 parts of absolute Ether is gradually transformed into a solution of 14.2 parts of lithium aluminum hy drid stirred into 1000 parts of absolute ether. The mixture is stirred for a further hour at 0 ° C, carefully add 17 parts of ethyl acetate (for Destruction of excess lithium aluminum hydride) and then treated with 85 parts of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The resulting voluminous precipitate is separated by filtration, whereupon the essential The solution dries, the ether is distilled off and the residue is distilled in a high vacuum. 65 parts of ß-ionylidene ethanol go from KP-0104 = 121 to 122'C above. The alcohol shows a maximum at 260 m [., (A = 12,500).

15 Teile des auf diese Weise erhältlichen ß-Ionylidenäthanolswerden in 50 Teilen absolutem Äther gelöst und bei - 5'C unter Rühren mit der Lösung von 10 Teilen Phosphortribromid in 25 Teilen absolutem Äther versetzt. Man rührt die Mischung 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, gießt sie dann auf Eis und schüttelt das entstandene ß-Ionylidenäthylbromid mit Äther aus. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen mit Calciumchlorid und Verdampfen des Äthers bei höchstens 20'C unter vermindertem Druck hinterbleibt das ß-Ionylidenäthylbromid als zähes gelbliches Öl. ly@yax = 351 bis 352 mti, (in Methanol) ; - = 41000. 15 parts of the ß-ionylidenethanol obtained in this way are dissolved in 50 parts of absolute ether and mixed with a solution of 10 parts of phosphorus tribromide in 25 parts of absolute ether at -5.degree. C. while stirring. The mixture is stirred for 2 hours at normal temperature, then poured onto ice and the β-ionylidene ethyl bromide formed is extracted with ether. After washing with water, drying with calcium chloride and evaporation of the ether at a maximum of 20 ° C. under reduced pressure, the ß-ionylidene ethyl bromide remains as a viscous yellowish oil. ly @ yax = 351 to 352 mti, (in methanol); - = 41,000.

Es wird zur Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung ohne weitere Reinigung in 50 Teilen Dimethylformamid ohne Erwärmen gelöst und mit 40 Teilen Triphenylphosphin versetzt; dabei erwärmt sich das Gemisch auf etwa 40'C.It is used to carry out the implementation according to the invention without further ado Purification dissolved in 50 parts of dimethylformamide without heating and with 40 parts of triphenylphosphine offset; the mixture heats up to about 40'C.

Zu der erhaltenen Lösung von ß-Ionylidenäthyltriphenylphosphoniumbromid gibt man unter Rühren und Luftausschluß 5 Teile feingepulvertes Natriumacetylid, rührt die Mischung 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur weiter und gibt dann zu der entstandenen blutroten Lösung von ß-Ionylidenäthylentriphenylphosphin allmählich 15 Teile 2-Methylbuten-(2)-al-(1)-säure-(4)-äthvlester. Man rührt das Gemisch weitere 6 Stunden bei V gewöhnlicher Temperatur, gießt es dann auf ein Gemisch aus Eis und überschüssiger Phosphorsäure und extrahiert es mit Petroläther. Die Petrolätherlösung wird 24 Stunden bei 0'C über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels hinterbleiben 10 Teile Vitamin A-Säureäthylester, der bei einem Druck von 0,001 Torr bei 140 bis 144'C siedet und sich in üblicher Weise zur alltrans-Vitamin-A-Säure vom Schmp. 181 bis 182'C (aus Cyclohexan) verseifen läßt. Beispiel 2 Eine wie im Beispiel 1 aus 15 Teilen ß-lonylidenäthanol durch Umsetzen mit Phosphortribromid und dann mit 15 Teilen Triphenylphosphin in 50 Teilen Dimethylformamid hergestellte Lösung von ß-Ionylidenäthyltriphenylphosphoniumbromid wird unter Rühren und unter Luftausschluß mit einer aus 2,3 Teilen Natrium bereiteten etwa 30°,/oigen Natriumäthylatlösung versetzt. Die weitere Umsetzung mit 2-Methylbuten-(2)-al-(1)-säure-(4)-äthylester und die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Man erhält 7 Teile reinen Vitamin-A-Säureäthylester.To the resulting solution of ß-Ionylidenäthyltriphenylphosphoniumbromid 5 parts of finely powdered sodium acetylide are added with stirring and with exclusion of air, Stir the mixture for 24 hours at ordinary temperature and then add the resulting blood-red solution of ß-Ionylidenäthylenetriphenylphosphin gradually 15 parts of 2-methylbutene- (2) -al- (1)-acid- (4) -äthvlester. The mixture is stirred further 6 hours at V ordinary temperature, then pour it onto a mixture of ice and excess phosphoric acid and extracted it with petroleum ether. The petroleum ether solution is dried over sodium sulfate at 0'C for 24 hours. After the solvent has evaporated left behind 10 parts of vitamin A acid ethyl ester, which at a pressure of 0.001 Torr boils at 140 to 144'C and becomes the all-trans vitamin A acid in the usual way saponified from mp. 181 to 182'C (from cyclohexane). Example 2 One like in Example 1 from 15 parts of ß-ionylidenethanol by reaction with phosphorus tribromide and then made with 15 parts of triphenylphosphine in 50 parts of dimethylformamide Solution of ß-Ionylidenäthyltriphenylphosphoniumbromid is stirring and taking Exclusion of air with an approximately 30% strength sodium ethylate solution prepared from 2.3 parts of sodium offset. The further reaction with 2-methylbutene- (2) -al- (1)-acid- (4) ethyl ester and the work-up is carried out as in Example 1. 7 parts of pure vitamin A acid ethyl ester are obtained.

Beispiel 3 Man stellt wie im Beispiel 1 aus 15 Teilen ß-Ionyhdenäthanol durch Umsetzen mit Phosphortribromid das rohe ß-Ionylidenäthylbromid her, löst dieses in 50 Teilen trockenem Benzol, fügt 15 Teile Triphenylphosphin hinzu und rührt das Gemisch 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Dabei scheidet sich das quartäre Phosphoniumbromid als zähes Öl ab. Man trägt sofort unter Rühren und unter Luftausschluß 100 Teile einer 10°/oigen benzolischenSuspensionvon feingepulvertemNatriumamid ein, filtriert dann die dunkelrote Lösung unter Luftausschluß von den ungelösten Natriumverbindungen ab und setzt sie wie im Beispiel 1 mit 2-Methylbuten-(2)-al-(1)-säure-(4)-äthylester um. Man erhält 6 Teile reinen Vitamin-A-Säureäthylester.Example 3 As in Example 1, ß-Ionyhdenethanol is made from 15 parts by reacting with phosphorus tribromide the crude ß-Ionylidenäthylbromid her, dissolves this in 50 parts of dry benzene, add 15 parts of triphenylphosphine and stir the Mixture for 24 hours at normal temperature. This is where the Quaternary is divided Phosphonium bromide as a viscous oil. One carries immediately with stirring and with exclusion of air 100 parts of a 10% benzene suspension of finely powdered sodium amide, then filtered the dark red solution with the exclusion of air from the undissolved sodium compounds and sets them as in Example 1 with 2-methylbutene- (2) -al- (1) -ic acid- (4) ethyl ester around. 6 parts of pure vitamin A acid ethyl ester are obtained.

Beispiel 4 Man stellt wie im Beispiel 1 durch Umsetzen von 15 Teilen ß-Ionylidenäthanol mit Phosphortribromid das rohe ß-Ionylidenäthylbromid her, löst es in 50 Teilen absolutem Äther, fügt allmählich die Lösung von 15 Teilen Triphenylphosphin in 50 Teilen absolutem Äther hinzu und rührt das Gemisch 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Dabei scheidet sich das quartäre Phosphoniumsalz als zähes gelbliches Öl ab.Example 4 It is prepared as in Example 1 by reacting 15 parts ß-Ionylidenethanol with phosphorus tribromide, the crude ß-Ionylidenäthylbromid dissolves it in 50 parts of absolute ether, gradually adds the solution of 15 parts of triphenylphosphine in 50 parts of absolute ether and stir the mixture for 24 hours at ordinary Temperature. The quaternary phosphonium salt separates out as a viscous yellowish Oil off.

Man läßt hierzu unter Luftausschluß und Rühren eine aus 0,95 Teilen Lithium bereitete absolut ätherische Lösung von Phenyllithium fließen, wobei sofort die Bildung des Phosphinylids erfolgt. Nach 15 bis 20 Minuten fügt man wie im Beispiel l die äquivalente Menge 2-Methyl-buten-(2)-al-(1)-säure-(4)-äthylester hinzu. Man erhält 11 Teile reinen Vitamin-A-Säureäthylester.For this purpose, one of 0.95 parts is left with the exclusion of air and stirring Lithium prepared absolutely essential solution of phenyllithium flowing instantly the formation of the phosphinylid takes place. After 15 to 20 minutes you add as in the example l the equivalent amount of 2-methyl-butene (2) al- (1) acid (4) ethyl ester is added. Man receives 11 parts of pure vitamin A acid ethyl ester.

Beispiel 5 33 Teile ß-Ionylidenäthanol, das nach den Angaben im Beispiel 1 hergestellt wurde, werden in 80 Teilen absolutem Äther gelöst und bei O' C mit einer Lösung von 25 Teilen Phosphortrichlorid in 100 Teilen absolutem Äther versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei 20 bis 25'C wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, dann mit Calciumchlorid getrocknet, filtriert und im Vakuum bei höchstens 20'C vom Äther befreit. Den Rückstand, der aus ß-Ionylidenäthylchlorid besteht, nimmt man in 50 Teilen Dimethylformamid auf, kühlt die Lösung auf O' C ab und versetzt sie mit einer Lösung von 35 Teilen Triphenylphosphin in 50 Teilen Dimethylformamid. Man rührt das Gemisch noch 12 Stunden bei 20 bis 25'C und versetzt dann die erhaltene Lösung von ß-Ionylidentriphenylphosphoniumchlorid unter Rühren und Eiskühlung mit 25 Teilen einer 30°/oigen methanolischen Natriummethylatlösung. Nach beendetem Zulauf rührt man die Mischung noch 10 Minuten bei 20 bis 25'C und fügt dann 19 Teile 2-Methylbuten-(2)-al-(1)-säure-(4)-äthylester hinzu. Nach 6stündigem Rühren bei gewöhnlicher Temperatur arbeitet man das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 auf. Man erhält 12 Teile Vitamin-A-Säureäthylester.EXAMPLE 5 33 parts of β-ionylidene ethanol, which was prepared as described in Example 1, are dissolved in 80 parts of absolute ether and, at O 'C , a solution of 25 parts of phosphorus trichloride in 100 parts of absolute ether is added. After stirring for 24 hours at 20 to 25 ° C., the reaction mixture is poured onto ice. The ethereal layer is separated off, washed several times with water, then dried with calcium chloride, filtered and freed from ether in vacuo at a maximum of 20 ° C. The residue, which consists of ß-ionylidene ethyl chloride, is taken up in 50 parts of dimethylformamide, the solution is cooled to O 'C and mixed with a solution of 35 parts of triphenylphosphine in 50 parts of dimethylformamide. The mixture is stirred for a further 12 hours at 20 to 25 ° C. and the resulting solution of β-ionylidene triphenylphosphonium chloride is then mixed with 25 parts of a 30% strength methanolic sodium methylate solution while stirring and cooling with ice. When the feed has ended, the mixture is stirred for a further 10 minutes at 20 to 25 ° C. and 19 parts of ethyl 2-methylbutene- (2) -al- (1) -acid are then added. After stirring for 6 hours at ordinary temperature, the reaction mixture is worked up as in Example 1. 12 parts of vitamin A acid ethyl ester are obtained.

Claims

PATENT CLAIM Process for the production of vitamin A acid or their esters, characterized in that a ß-Ionylidenäthylhalogenid in known Way with a tertiary aromatic phosphine, expediently triphenylphosphine, on the quaternary phosphonium halide formed in the usual way a hydrogen halide Withdrawal agent can act, the phosphinylid formed in a known manner with an ester of 2-methyl-buten-(2) -al- (1) -acid- (4), which reacts as a by-product The phosphine oxide formed is separated off and the vitamin A acid ester obtained, if desired saponified in the usual way. Publications considered: German Auslegeschriften B 33052 IVb / 12o, B 34276 IVb / 12o (both announced on April 12, 1956).