DE934103C

DE934103C - Process for the production of cyclooctylated alkyl acetic acids with a strong cholagogue effect

Info

Publication number: DE934103C
Application number: DEB27225A
Authority: DE
Inventors: August Dr Med Amann; Heinz Dr Med Oettel; Walter Dr Reppe; Otto Dr Schlichting; Franz Dr Westphal
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1953-08-29
Filing date: 1953-08-29
Publication date: 1955-10-13

Description

Verfahren zur Herstellung von cyclooctylierten Alkylessigsäuren mit stark gallentreibender Wirkung Es wurde gefunden, daB man in einfacher Weise zu Verbindungen mit stark gallentreibender Wirkung gelangen kann, wenn man Ester, Amide oder Nitrile von Carbonsäuren der allgemeinen Formel in der zwei benachbarte X oder X und X1 zusammen eine Doppelbindung, die übrigen X sowie X, Wasserstoffatome, X1 gegebenenfalls auch eine Carboxylgruppe, und R eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-bzw. Cycloalkenylgruppe bedeuten, einer verseifenden Behandlung unterwirft und, soweit hierbei zwei Carboxylgruppen im Molekül gebildet werden, zur Monocarbonsäure decarboxyliert, oder wenn man Ester, Amide oder Nitrile von 1-Oxycyclooctyl-alkylessigsäuren gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge einer wasserabspaltenden und verseifenden Behandlung unterwirft, und die erhaltenen Säuren gewünschtenfalls in Salze überführt.Process for the preparation of cyclooctylated alkyl acetic acids with strong cholagogue activity It has been found that compounds with strong cholagogue activity can be obtained in a simple manner if esters, amides or nitriles of carboxylic acids of the general formula are used in which two adjacent X or X and X1 together form a double bond, the remaining X and X, hydrogen atoms, X1 optionally also a carboxyl group, and R an alkyl, cycloalkyl or alkenyl or. Cycloalkenyl group mean, subjected to a saponifying treatment and, if two carboxyl groups are formed in the molecule, decarboxylated to monocarboxylic acid, or when esters, amides or nitriles of 1-oxycyclooctyl-alkylacetic acids are subjected to a dehydrating and saponifying treatment at the same time or in any order, and the If desired, the acids obtained are converted into salts.

Die Verseifung wird vorzugsweise alkalisch in Wasser, organischen Lösungsmitteln, insbesondere niedermolekularen Alkoholen, oder in Gemischen beider bei Temperaturen von 8o bis 2oo°, vorzugsweise 1q.o bis 18o°, durchgeführt. Die Decarboxylierung kann in einem besonderen Arbeitsgang stattfinden, erfolgt aber meist schon bei der Verseifung oder der Destillation im Vakuum.The saponification is preferably alkaline in water, organic Solvents, especially low molecular weight alcohols, or in mixtures of both at temperatures of 8o to 2oo °, preferably 1q.o to 18o °, carried out. the Decarboxylation can take place in a special operation, but it takes place usually already during the saponification or the distillation in vacuo.

Die erwähnte Wasserabspaltung kann z. B. durch Behandlung mit Phosphortribromid, Kaliumbisulfat, Essigsäureanhydrid oder p-Toluolsulfonsäure erfolgen. Gleichzeitige Wasserabspaltung und Verseifung erreicht man durch Verseifung unter energischen Bedingungen, z. B. mit konzentrierter Schwefelsäure.The aforementioned dehydration can, for. B. by treatment with phosphorus tribromide, Potassium bisulfate, Acetic anhydride or p-toluenesulfonic acid. Simultaneous elimination of water and saponification are achieved by saponification below energetic conditions, e.g. B. with concentrated sulfuric acid.

Die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten ungesättigten Säuren sind in bezug auf die Lage der Doppelbindungen zum Teil Isomerengemische, wobei sich vorzugsweise ein Gleichgewicht zwischen zwei Isomeren einstellt, und in alkalischer Lösung die ß-y-Stellung bevorzugt wird. Die isomeren Säuren lassen sich gewünschtenfalls durch sorgfältige fraktionierte Destillation oder andere übliche Methoden trennen.The unsaturated acids produced by the process described are partly isomer mixtures with regard to the position of the double bonds, where an equilibrium between two isomers is preferably established, and in more alkaline Solution the ß-y position is preferred. The isomeric acids can, if desired separate by careful fractional distillation or other conventional methods.

Die als Ausgangsprodukte für den ersten Weg benötigten Ester, Amide oder Nitrile von Carbonsäuren der allgemeinen Formel in der R und X bzw. X1 die eingangs angegebene Bedeutung haben, erhält man z. B. durch teilweise Verseifung und etwaige Decarboxylierung der entsprechenden Cyclooctenyl-alkyl- oder -all<enyhnalonsäureester und -cyanessigsäureester, wie auch durch Wasserabspaltung aus den durch Umsetzung von Cyclooctanon mit a-Bromfettsäureestern, beispielsweise a-Brompropionsäureester, a-Brombuttersäureester, a-Bromvaleriansäureester in Gegenwart von Zink nach R e f o r m a t z k i erhältlichen Oxycarbonsäureestern (vgl. Helvetica Chim. Acta Bd. 14, 1931, S. 132g).The esters, amides or nitriles of carboxylic acids of the general formula required as starting materials for the first route in which R and X or X1 have the meaning given at the beginning, z. B. by partial saponification and any decarboxylation of the corresponding cyclooctenyl-alkyl or -all <enyhnalonsäureester and -cyanessigsäureester, as well as by elimination of water from the by reaction of cyclooctanone with α-bromobromo fatty acid esters, for example α-bromopropionic acid ester, α-bromobutyric acid ester, α-bromovaleric acid ester oxycarboxylic acid esters obtainable in the presence of zinc according to R eformatzki (cf. Helvetica Chim. Acta Vol. 14, 1931, p. 132g).

Ester, Amide und Nitrile von Cyclooctenyl-alkyl-oder -alkenylmalonsäuren sind besonders leicht erhältlich, indem man z. B. Cyclooctanon mit funktionellen Derivaten der Malonsäure, z. B. Cyanessigester oder Malonsäurediäthylester, kondensiert und die Reaktionsprodukte in Gegenwart von Natriumalkoholat mit Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyljodid, Äthylbromid, Propylbromid, n-Butylbromid, Dodecylbromid, Allylchlorid, Propargylbromid, Cyclohexylchlorid, Cyclohexenylchlorid, Cyclooctylchlorid, d 1-Cyclooctenylchlorid oder Benzylchlorid, umsetzt. Auf diese Weise lassen sich z. B. die nachfolgenden Cyanessigsäureäthylesterderivate herstellen: Verbindung Siedepunkt Ausbeute in dl-Cyclooctenyl-methyl-cyanessigester . . . . . . . . . . . . . Kpo,4 = 113 bis 115° 83 - -äthyl-cyanessigester . . . . . . . . . . . . . . Kpo,3 = 113 bis z16° 89 - -propyl cyanessigester . . . . . . . . . . . . . Kpo,4 = 13o bis 133° 79 - -butyl-cyanessigester . . . . . . . . . . . . . . Kpo,4 = 132 bis z35° 85 - -allyl-cyanessigester . . . . . . . . . . . . . . . Kpo,2 = 13o bis z34° 83 - -propargyl-cyanessigester . . . . . . . ... Kpo,2 = 134 bis 137° 69 Zu den Estern, Amiden oder Nitrilen von i-Oxycyclooctylalkylessigsäuren gelangt man z. B. durch Umsetzung von Cyclooctanon mit a-Bromfettsäureestern, wie a-Brompropionsäureester, a-Brombuttersäureester, a-Bromvaleriansäureester in Gegenwart von Zink nach Reformatzki, bzw. durch Kondensation von Cyclooctylmagnesiurnhalogenid mit funktionellen Derivaten von Brenztraubensäure oder a-Ketobuttersäure. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der Erfindung Schutz nicht begehrt.Esters, amides and nitriles of cyclooctenyl-alkyl or -alkenylmalonic acids are particularly easily obtainable by z. B. cyclooctanone with functional derivatives of malonic acid, e.g. B. cyanoacetate or diethyl malonate, condensed and the reaction products in the presence of sodium alcoholate with alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkenyl or aralkyl halides, such as methyl iodide, ethyl bromide, propyl bromide, n-butyl bromide, dodecyl bromide, cyclohexyl chloride, allyl chloride, proparecyl bromide, cyclohexyl chloride, Cyclooctyl chloride, d 1-cyclooctenyl chloride or benzyl chloride, converts. In this way, z. B. produce the following ethyl cyanoacetate derivatives: Compound boiling point yield in dl-Cyclooctenyl-methyl-cyanoacetic ester. . . . . . . . . . . . . Kpo, 4 = 113 to 115 ° 83 - -ethyl cyanoacetate. . . . . . . . . . . . . . Kpo, 3 = 113 to z16 ° 89 - -propyl cyanoacetate. . . . . . . . . . . . . Kpo, 4 = 13o to 133 ° 79 - -butyl cyanoacetate. . . . . . . . . . . . . . Kpo, 4 = 132 to z35 ° 85 - -allyl cyanoacetic ester. . . . . . . . . . . . . . . Kpo, 2 = 13o to z34 ° 83 - -propargyl cyanoacetic ester. . . . . . . ... Kpo, 2 = 134 to 137 ° 69 The esters, amides or nitriles of i-oxycyclooctylalkylacetic acids are obtained, for. B. by reacting cyclooctanone with a-bromine fatty acid esters, such as a-bromopropionic acid ester, a-bromobutyric acid ester, a-bromovaleric acid ester in the presence of zinc according to Reformatzki, or by condensation of cyclooctylmagnesium halide with functional derivatives of pyruvic acid or a-ketobutyric acid. Protection is not sought for the manufacture of the starting materials within the scope of the invention.

Die nach dem vorliegenden Verfahren -erhältlichen Säuren bilden mit anorganischen oder organischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Magnesium- oder Calciumcarbonat, Ammoniak, Diäthylamin, Äthanolamin, Triäthanolamin, Morpholin, Pyrrolidin, Hexylamin, Piperidin, wasserlösliche Salze, welche die zur Verwendung als gallentreibende Mittel bevorzugten Verabreichungsformen darstellen. Ihre gallentreibende Wirkung übertrifft die ähnlich wirkenden Produkte, z. B. die der Desoxycholsäure, bei weitem.The acids obtainable according to the present process co-form inorganic or organic bases, such as sodium hydroxide, magnesium or calcium carbonate, Ammonia, diethylamine, ethanolamine, triethanolamine, morpholine, pyrrolidine, hexylamine, Piperidine, water-soluble salts which are intended to be used as cholagogues represent preferred forms of administration. Their cholagogue effect surpasses the similarly acting products, e.g. B. that of deoxycholic acid, by far.

Die d 1-Cyclooctenyl-methyl- und -äthylessigsäure und ihre Salze zeichnen sich durch besonders hohe Wirksamkeit aus. Folgende Tabelle zeigt die Gallensekretionssteigerung bei narkotisierten Ratten, bei denen in den Gallengang eine Glaskanüle eingeführt und die austretende Gallenflüssigkeit in üblicher Weise gemessen wurde. Die - geprüften gallenwirksamen Mittel wurden nach i Stunde in Form einer wäßrigen Lösung ihrer Natriumsalze intramuskulär verabreicht. Dosis- Zunahme der Gallensekretion (in %) mg je durch die Natriumsalze von kg d 1-Cyclooctenyl- d 1-Cyclooctenyl- Ratte Desoxycholsäure methylessigsäure äthylessigsäure 20 80 go 95 40 97 140 16o 8o 122 16o 187 200 16o igö 195 Aus diesen zahlenmäßigen Vergleichen ergibt sich die Überlegenheit der Cyclooctylverbindungen gegenüber der Desoxycholsäure. Überdies ist die Wirkungsdauer der Cyclooctenylverbindungen etwa doppelt so lange wie die der Desoxycholsäure. Die in die pharmakologische Prüfung mit einbezogene, gleich gebaute Cyclooctancarbonsäure zeigt ebenfalls choleretische Eigenschaften, während die entsprechende Cyclohexancarbonsäure bei der verwendeten Versuchsweise praktisch wirkungslos ist. Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.The d 1-Cyclooctenyl-methyl- and -äthylacetic acid and their salts are characterized by a particularly high effectiveness. The following table shows the increase in bile secretion in anesthetized rats in which a glass cannula was inserted into the bile duct and the emerging bile was measured in the usual way. The bile-active agents tested were administered intramuscularly after 1 hour in the form of an aqueous solution of their sodium salts. Dose increase in bile secretion (in%) mg each by the sodium salts of kg d 1-cyclooctenyl- d 1-cyclooctenyl- Rat deoxycholic acid m ethyl acetic acid ethyl acetic acid 20 80 go 95 40 97 140 16o 8o 122 16o 187 200 16o igö 195 These numerical comparisons show the superiority of the cyclooctyl compounds over deoxycholic acid. In addition, the duration of action of the cyclooctenyl compounds is about twice as long as that of deoxycholic acid. The identical cyclooctanecarboxylic acid included in the pharmacological test also shows choleretic properties, while the corresponding cyclohexanecarboxylic acid is practically ineffective in the test used. The parts given in the examples below are parts by weight.

Beispiel i 6oo Teile d 1-Cyclooctenyl-äthylcyanessigsäureäthylester erhitzt man mit einer Lösung von io5o Teilen Kaliumhydroxyd in 985 Teilen goo/oigem Alkohol 45 Stunden auf 16o bis i7o°. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit 2ooo Teilen Wasser, filtriert und extrahiert zur Entfernung neutraler Anteile einmal mit Äther. Die Ätherlösung wird abgetrennt und die wäßrige alkalische Lösung mit Salzsäure kongosauer gemacht. Die sich dabei abscheidenden sauren organischen Anteile trennt man ab und extrahiert die wäßrige Lösung noch einmal mit Äther. Nach der Vereinigung der Ätherlösung mit den sauren organischen Anteilen wäscht man die Lösung noch einmal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Aus dem Rückstand erhält man durch Vakuumdestillation 35o Teile d 1-Cyclooctenyläthylessigsäure als farblose viskose Flüssigkeit, die bei 122 bis r23° unter 0,4 mm Druck siedet.EXAMPLE i 600 parts of ethyl 1-cyclooctenyl-ethylcyanoacetate are heated with a solution of 1050 parts of potassium hydroxide in 985 parts of alcohol in goo for 45 hours at 160 ° to 170 °. After cooling, the reaction mixture is mixed with 2,000 parts of water, filtered and extracted once with ether to remove neutral components. The ethereal solution is separated off and the aqueous alkaline solution is made Congo acidic with hydrochloric acid. The acidic organic components which separate out are separated off and the aqueous solution is extracted once more with ether. After the ether solution has combined with the acidic organic components, the solution is washed again with water, dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off. 35o parts of 1-cyclooctenylethyl acetic acid are obtained from the residue by vacuum distillation as a colorless, viscous liquid which boils at 122 to r23 ° under 0.4 mm pressure.

Verwendet man an Stelle von '6oo Teilen d 1-Cyclooctenyl-äthylcyanessigsäureäthylester 88o Teile d 1-Cyclooctenyl-methylcyanessigsäureäthylester, so erhält man unter gleichen Bedingungen 43o Teile d 1-Cyclooctenyl-methylessigsäure (Kpo,4 = 118 bis i22°). Aus 8o Teilen dl-Cyclooctenyl-propylcyanessigsäureäthylester erhält man 46 Teile d 1-Cyclooctenyl-propylessigsäure (Kpo,o = 132 bis i35°), ebenso aus 12i Teilen d 1-Cyclooctenyl-butylcyanessigsäureäthylester 73 Teile d 1-Cyclooctenyl-butylessigsäure (KD",-", = 146 bis i52°) und aus 88 Teilen d1-Cyclooctenylallylcyanessigsäureäthylester 25 Teile d 1-Cyclooctenyl-allylessigsäure (Kpo,3 = 121 bis i25°). Beispiel 2 Man kocht 370 Teile d 2-Cyclooctenyl-äthylmalonsäurediäthylester (hergestellt aus i, 2-Dibromcyclooctan und Monoäthylmalonsäurediäthylester mittels Natriumalkoholat) mit einer Lösung von i74 Teilen Kaliumhydroxyd in 475 Teilen Alkohol und 40 Teilen Wasser 1,5 Stunden unter Rückflußkühlung, destilliert dann den Alkohol imVakuum ab undlöst den Rückstand in etwa 400 Teilen Wasser. Zur Entfernung neutraler Anteile extrahiert man die wäßrige Lösung einmal mit Äther, trennt die Ätherlösung ab und stellt die wäßrige Lösung mit Salzsäure kongosauer. Der sich dabei abscheidende d 2-Cyclooctenyl-äthylmalonsäuremonoäthylester wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 224 Teile d 2-Cyclooctenyl-äthyhnalonsäuremonoäthylester, der bei 145 bis 154° und 0,4 mm siedet (Säurezahl berechnet 2o8; gefunden 2oi).If, instead of 600 parts of d 1-cyclooctenyl-ethylcyanoacetic acid ethyl ester, 88o parts of d 1-cyclooctenyl-methylcyanoacetic acid ethyl ester are used, 43o parts of d 1-cyclooctenylmethyl acetic acid (Kpo, 4 = 118 to i22 °) are obtained under the same conditions. From 80 parts of ethyl dl-cyclooctenyl-propylcyanoacetate, 46 parts of 1-cyclooctenyl-propyl acetic acid are obtained (Kpo, o = 132 to 35 °), and also from 12 parts of ethyl 1-cyclooctenyl-butylcyanoacetate, 73 parts of 1-cyclooctenyl-butyl acetic acid are obtained. , - ", = 146 to 152 °) and from 88 parts of ethyl d1-cyclooctenylallylcyanoacetate 25 parts of 1-cyclooctenylallylacetic acid (Kpo, 3 = 121 to 25 °). Example 2 370 parts of d 2-cyclooctenylethylmalonic acid diethyl ester (prepared from i, 2-dibromocyclooctane and monoethylmalonic acid diethyl ester by means of sodium alcoholate) are boiled with a solution of i74 parts of potassium hydroxide in 475 parts of alcohol and 40 parts of water under reflux for 1.5 hours, then the alcohol is distilled under reflux and dissolves the residue in about 400 parts of water. To remove neutral components, the aqueous solution is extracted once with ether, the ether solution is separated off and the aqueous solution is rendered Congo acidic with hydrochloric acid. The d 2-cyclooctenyl-ethylmalonic acid monoethyl ester which separates out is taken up in ether, the ether solution is washed once with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 224 parts of d 2-cyclooctenyl-ethyhnalonic acid monoethyl ester which boils at 145 ° to 154 ° and 0.4 mm (acid number calculated 208; found 2oi) are obtained.

Man erhitzt nun 224 Teile des erhaltenen Esters im schwachen Vakuum auf 18o° bis zur Beendigung der Kohlensäureentwicklung, destilliert anschließend im Hochvakuum und erhält 15o Teile d 2-Cyclooctenyläthylessigsäureäthylester, der bei 83 bis 87° unter o,i bis 0,15 mm Druck siedet. 15o Teile dieses Esters kocht man mit einer Lösung von 4o Teilen Kaliumhydroxyd in 127 Teilen Methanol und ioo Teilen Wasser 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten verdünnt man die Mischung mit Wasser, extrahiert die neutralen Anteile mit Äther und macht anschließend die wäßrige Lösung mit Salzsäure kongosauer. Die sich abscheidende d 2-Cyclooctenyl-äthylessigsäure wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man ioo Teile d 2-Cyclooctenyl-äthylessigsäure als farblose, viskose Flüssigkeit, die bei 115 bis iig° unter 0,4 mm Druck siedet. Durch Umsetzung der Säure mit den Hydroxyden oder Carbonaten des Natriums, Magnesiums, Calciums oder Zinks erhält man die entsprechenden Salze. Beispiel 3 52,5 Teile Zinkspäne, die mit verdünnter Salzsäure vorbehandelt, dann mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und anschließend schnell getrocknet werden, überschichtet man mit einer Lösung von goTeilen Cyclooctanon in 26o Teilen absolutem, thiophenfreiem Benzol und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Die siedende Lösung versetzt man mit etwa 25 Teilen einer Lösung von 155 Teilen a-Brombuttersäureäthylester in 88 Teilen absolutem, thiophenfreiem Benzol und fügt zur Aktivierung des Zinks zwei bis drei Jodkristalle zu. Sobald die Reaktion einsetzt - erkennbar am heftigen Aufsieden unter gleichzeitiger Trübung - entfernt man das Heizbad und läßt die restliche benzolische Lösung des a-Brombuttersäureäthylesters mit solcher Geschwindigkeit zufließen, daß das Reaktionsgemisch im Sieden bleibt. Nach beendeter Zugabe kocht man das Reaktionsgemisch noch 45 Minuten am Rückflußkühler, kühlt es ab, gießt es auf Eis und hydrolysiert es mit 2o°/oiger Schwefelsäure.224 parts of the ester obtained are then heated in a weak vacuum to 180 ° until the evolution of carbonic acid has ended, then distilled in a high vacuum and 150 parts of ethyl 2-cyclooctenylethyl acetate are obtained, which boils at 83 to 87 ° under 0.1 to 0.15 mm pressure . 150 parts of this ester are refluxed for 3 hours with a solution of 40 parts of potassium hydroxide in 127 parts of methanol and 100 parts of water. After cooling, the mixture is diluted with water, the neutral components extracted with ether and then the aqueous solution is made Congo acidic with hydrochloric acid. The d 2-cyclooctenylethyl acetic acid which separates out is taken up in ether and the ether solution is dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether, 100 parts of d 2-cyclooctenylethyl acetic acid are obtained as a colorless, viscous liquid which boils at 115 to 1 ° under 0.4 mm pressure. The corresponding salts are obtained by reacting the acid with the hydroxides or carbonates of sodium, magnesium, calcium or zinc. Example 3 52.5 parts of zinc shavings, which are pretreated with dilute hydrochloric acid, then washed with water, acetone and ether and then dried quickly, are covered with a solution of 100 parts cyclooctanone in 260 parts of absolute, thiophene-free benzene and heated to boiling with stirring. About 25 parts of a solution of 155 parts of ethyl α-bromobutyrate in 88 parts of absolute, thiophene-free benzene are added to the boiling solution, and two to three iodine crystals are added to activate the zinc. As soon as the reaction starts - recognizable by the vigorous boiling with simultaneous cloudiness - the heating bath is removed and the remaining benzene solution of the ethyl α-bromobutyrate is allowed to flow in at such a rate that the reaction mixture remains boiling. When the addition is complete, the reaction mixture is boiled for a further 45 minutes on the reflux condenser, cooled, poured onto ice and hydrolyzed with 20% sulfuric acid.

Die sich abscheidende Benzollösung des entstandenen [i-Oxycyclooctyl-(i)]-äthylessigsäureäthylesters trennt man ab, extrahiert die wäßrige Lösung noch einmal mit Äther, vereinigt den Ätherextrakt mit der Benzollösung, wäscht diese einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Durch Destillation erhält man aus dem Rückstand 132 Teile [i-Oxy-cyclooctyl-(i)]-äthylessigsäureäthylester als farblose Flüssigkeit, die bei 117 bis i2o° und o,8 mm siedet.The separating benzene solution of the resulting [i-oxycyclooctyl- (i)] - ethyl acetic acid ethyl ester it is separated off, the aqueous solution is extracted once more with ether and the Ether extract with the benzene solution, wash it once with saturated sodium bicarbonate solution and water, dry them over sodium sulfate and evaporate the solvent. By Distillation gives 132 parts of [i-oxy-cyclooctyl- (i)] ethyl acetate from the residue as a colorless liquid which boils at 117 to 120 ° and 0.8 mm.

Zur Wasserabspaltung erhitzt man 6o Teile dieses Oxyesters mit Z2o Teilen fein gepulvertem Kaliumbisulfat 2 Stunden auf 18o° Badtemperatur. Nach dem Erkalten nimmt man das Wasserabspaltungsprodukt in Äther auf, trocknet über Natriumsulfat und verdampft den Äther. Aus 52 Teilen des zurückbleibenden Reaktionsproduktes erhält man durch Vakuumdestillation 46 Teile des reinen d 1-Cyclooctenyl-äthylessigsäureäthylesters als farblose Flüssigkeit, die bei 84 bis .87' unter 0,4 mm Druck siedet.To split off water, 60 parts of this oxyester are heated with 20 parts of finely powdered potassium bisulfate to a bath temperature of 180 ° for 2 hours. After cooling to take t the dehydration product in ether, dries over sodium sulfate and the ether evaporated. From 52 parts of the remaining reaction product, 46 parts of the pure d 1-cyclooctenylethyl acetic acid ethyl ester are obtained by vacuum distillation as a colorless liquid which boils at 84 to .87 ' under 0.4 mm pressure.

44 Teile d 1-Cyclooctenyl-äthylessigsäureäthylester kocht man mit einer Lösung von io Teilen Kaliumhydroxyd in 38 Teilen Methanol und 28 Teilen Wasser 3 Stunden unter Rückfluß und destilliert anschließend das Methanol im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in Wasser, extrahiert die Lösung zur Abtrennung neutraler Anteile einmal mit Äther, macht die wäßrige Lösung mit Salzsäure kongosauer und nimmt die sauren Anteile in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Vakuumdestillation 28 Teile 41-Cyclooctenyläthylessigsäure, die bei 122 bis 123° unter 0,4 mm Druck siedet. Durch Umsetzung der Säure mit Ammoniak oder Aminen erhält man die entsprechenden Salze. Beispiel 4 37 Teile i-Cyclooctenyl-propylacetonitril erhitzt man mit einer Lösung von 29 Teilen Kaliumhydroxyd in 24 Teilen Wasser und 115 Teilen Metbanol im Autoklav io Stunden auf 18o°. Aus dem Reaktionsgemisch wird das Methanol abdestilliert; der feste Rückstand wird in Wasser gelöst und zur Entfernung geringer Mengen Neutralstoffe einmal mit Benzol extrahiert. Man säuert die wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure an, nimmt die ausgeschiedene d 1-Cyclooctenyl-propylessigsäure in Benzol auf und wäscht die benzolische Lösung einmal mit Wasser. Nach dem Verdampfen des Benzols wird der Rückstand unter hohem Vakuum fraktioniert destilliert, und man erhält 29 Teile reine d 1-Cyclooctenylpropylessigsäure als farbloses viskoses Öl, das bei 132 bis z35° unter o,6 mm Druck siedet.44 parts of d 1-Cyclooctenylethylessigsäureäthylester are boiled with a solution of 10 parts of potassium hydroxide in 38 parts of methanol and 28 parts of water 3 hours under reflux and then the methanol is distilled off in vacuo. The residue is dissolved in water and the solution is extracted to remove neutral Shares once with ether, makes the aqueous solution Congo acidic with hydrochloric acid and absorbs the acidic parts in ether. The ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. From the residue you get through Vacuum distillation 28 parts of 41-cyclooctenylethyl acetic acid at 122 to 123 ° boils under 0.4 mm pressure. Obtained by reacting the acid with ammonia or amines one the corresponding salts. Example 4 37 parts of i-cyclooctenyl propylacetonitrile it is heated with a solution of 29 parts of potassium hydroxide in 24 parts of water and 115 parts of methanol in an autoclave at 180 ° for 10 hours. The reaction mixture becomes the methanol is distilled off; the solid residue is dissolved in water and removed for removal small amounts of neutral substances extracted once with benzene. The aqueous one is acidified Solution with dilute hydrochloric acid takes the precipitated d 1-Cyclooctenyl-propylessigsäure in benzene and wash the benzene solution once with water. After evaporation of the benzene, the residue is fractionally distilled under high vacuum, and 29 parts of pure d 1-cyclooctenylpropylacetic acid are obtained as a colorless, viscous one Oil that boils at 132 to 35 degrees under 0.6 mm pressure.

Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten d 1-Cyclooctenyl-propylacetonitrils schüttelt man 7o Teile d 1-Cyclooctenyl-propylcyanessigsäureäthylester mit einer Lösung von 3o Teilen Kaliumhydroxyd in 6o Teilen Wasser und 47,5 Teilen Methanol 8 Stunden bei Raumtemperatur, fügt anschließend 4oo Teile Wasser zu, extrahiert die Mischung zur Entfernung neutraler Anteile einmal mit Äther und stellt die wäßrige Lösung mit Salzsäure kongosauer. Man nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die Ätherlösung einmal mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei unter Kohlensäureabspaltung bei 34 mm Druck das rohe d 1-Cyclooctenyl-propylacetonitril zwischen 168 und Z72° übergeht. Nochmalige Destillation ergibt reines d 1-Cyclooctenyl-propylacetonitril mit einem Siedepunkt von 174 bis i75° bei 31 mm Druck. Beispiel 5 Man kühlt eine Mischung aus 995 Teilen Cyclooctyliden-cyanessigsäureäthylester und 114o Teilen Dimethylsulfat auf -8' ab und läßt unter starkem Rühren die Hälfte einer Lösung aus 217 Teilen Natrium und 241o Teilen absolutem Methanol zufließen. Nach wenigen Minuten steigt die Temperatur schnell auf 6o bis 65° an. Sobald die Reaktionstemperatur abklingt, läßt man die restliche Natriummethylatlösung mit. solcher Geschwindigkeit zufließen, daß die Innentemperatur 45° nicht überschreitet. Nach Zugabe des gesamten Methylats rührt man i Stunde bei Raumtemperatur und beendet die Umsetzung durch 8stündiges Erhitzen unter Rückfluß.To prepare the d 1-cyclooctenyl-propylacetonitrile used as the starting material, 70 parts of d-1-cyclooctenyl-propylcyanoacetate are shaken with a solution of 3o parts of potassium hydroxide in 6o parts of water and 47.5 parts of methanol for 8 hours at room temperature, then 400 parts of water are added , the mixture is extracted once with ether to remove neutral components and the aqueous solution is acidified to the Congo with hydrochloric acid. The precipitated acid is taken up in ether, the ethereal solution is washed once with water and dried over sodium sulphate. After evaporation of the ether, the residue is distilled in vacuo, the crude d 1-cyclooctenylpropylacetonitrile passing over between 168 and Z72 ° with elimination of carbonic acid at 34 mm pressure. Another distillation gives pure d 1-cyclooctenyl-propylacetonitrile with a boiling point of 174 to 175 ° at 31 mm pressure. EXAMPLE 5 A mixture of 995 parts of ethyl cyclooctylidene cyanoacetate and 114o parts of dimethyl sulfate is cooled to -8 ' and half of a solution of 217 parts of sodium and 241o parts of absolute methanol is allowed to flow in with vigorous stirring. After a few minutes the temperature rises quickly to 60 to 65 °. As soon as the reaction temperature subsides, the remaining sodium methylate solution is left with. flow at such a rate that the internal temperature does not exceed 45 °. After all of the methylate has been added, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and the reaction is ended by refluxing for 8 hours.

Das Methanol wird nun abdestilliert, der Rückstand mit Benzol verdünnt und mit Eiswasser gewaschen. Man verdampft das Lösungsmittel und erhält durch Destillation des Rückstandes unter hohem Vakuum 93o Teile d l-Cyclooctenyl-methylcyanessigsäureäthylester mit einem Siedepunkt von 113 bis 115° bei 0,4 mm. Dieser Ester wird nunmehr wie im Beispiel i, Absatz 2, beschrieben ist, weiterbehandelt. Beispiel 6 Man trägt 995 Teile Cyclooctyliden-cyanessigsäureäthylester in eine Lösung aus 9,io Teilen Natrium und 348o Teilen absolutem Alkohol ein und läßt bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren 1395 Teile Diäthylsulfat mit solcher Geschwindigkeit zufließen, daß die Reaktionstemperatur 7o° nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe erhitzt man noch 6 Stunden auf 7o bis 75° und destilliert anschließend den Alkohol ab. Der Rückstand wird mit Benzol verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen des Benzols destilliert man den Rückstand im hohen Vakuum und erhält 945 Teile 41-Cyclooctenyläthyl-cyanessigsäureäthylester, die bei 113- bis 1r6° unter o,3 mm Druck sieden. Dieser Ester wird nunmehr wie im Beispiel z, Absatz z, weiterbehandelt.The methanol is then distilled off and the residue is diluted with benzene and washed with ice water. The solvent is evaporated and obtained by distillation of the residue under high vacuum 93o parts of d-l-Cyclooctenyl-methylcyanessigsäureäthylester with a boiling point of 113 to 115 ° at 0.4 mm. This ester is now like in example i, paragraph 2, is described further treated. Example 6 One carries 995 parts of ethyl cyclooctylidene cyanoacetate in a solution of 9, 10 parts Sodium and 3480 parts of absolute alcohol and leaves at room temperature vigorous stirring 1395 parts of diethyl sulfate flow in at such a rate that that the reaction temperature does not exceed 70 °. Heated when the addition is complete it is set at 7o to 75 ° for a further 6 hours and then the alcohol is distilled off. Of the The residue is diluted with benzene and washed neutral with water. After evaporation of the benzene, the residue is distilled in a high vacuum and 945 parts of ethyl 41-cyclooctenylethyl cyanoacetate are obtained. those at 113- to Boil 1r6 ° under 0.3 mm pressure. This ester will now treated further as in example z, paragraph z.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of cyclooctylated alkyl acetic acids with a strong cholagogue effect, characterized in that esters, amides or nitriles of acids of the general formula are used in which two adjacent X or X and X1 together represent a double bond, the remaining X and Xl hydrogen atoms, X1 optionally also a carboxyl group, and R an alkyl, cycloalkyl or alkenyl or cycloalkenyl group, subject to a saponifying treatment and, if necessary, the formed Dicarboxylic acid is decarboxylated to the monocarboxylic acid, or that esters, amides or nitriles of z-oxy-cyclooctylalkylacetic acids are subjected to a dehydrating and saponifying treatment at the same time or in any order and the acids obtained are converted into salts, if desired. . Attracted publications P. Karrer, Textbook of Organic Chemistry, zr. Edition, zggo, p. 726, section B.