DE859618C

DE859618C - Process for the preparation of unsaturated cycloaliphatic carboxylic acids and their salts

Info

Publication number: DE859618C
Application number: DEG5425A
Authority: DE
Inventors: Alfred Dr Margot
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1950-03-14
Filing date: 1951-03-08
Publication date: 1952-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von ungesättigten cycloaliphatischen Carbonsäuren und deren Salzen Ungesättigte cycloaliphatische Carbonsäuren der allgemeinen Formel in der zwei X zusammen eine Doppelbindung und die übrigen X Wasserstoffatome und R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, eignen sich diese Säuren und ihre Salze, insbesondere die Natriumsalze, vorzüglich zur Verwendung als gallentreibende Mittel.Process for the preparation of unsaturated cycloaliphatic carboxylic acids and their salts Unsaturated cycloaliphatic carboxylic acids of the general formula in which two Xs together represent a double bond and the remaining X represent hydrogen atoms and R represent a methyl or ethyl group, have not yet become known. As has now been found, these acids and their salts, especially the sodium salts, are eminently suitable for use as cholagogues.

Zu Säuren der eingangs gegebenen allgemeinen Formel gelangt man durch Verseifung ihrer Ester, Amide und Nitrile sowie durch Verseifung und gleichzeitige oder anschließende Decarboxylierung von a-Cyclohep- odl-r -ni-Lril-_-n, z. B. den a-Cyclo- jf_lcr dün ct-Cycloliepteriyl-U.-äthyl- cyanessig#,zä-,irzäti,-,-I stt-i-ii. Die V,#rs#ifungen werden vorzugsweis#3 alkalisch, in -\li'ass2r oder organischen Lösuiigsmirüc-Iii, insb,#sonderj Alkoholen, vorgenom- g ist meist keine besondere in;2ri. Decarbo:z-N71i--ruii. .'daßnahine erford-#rlicii, sie erfolgt entweder berz#its -b#-"i d2r '#v-ers,#ifung o&r b--i der Destillation im Vakuum. NaC.,i cin##m Verfahren kann man die neuen Säuren auch l;idcri man Est#:,r, Nitrile und Amide von ren oci--r oder von a-Cyclohep- ('der -C"-äthylcssig- säurcii und gl,#ichz-Citig oder anschließend Wasser abbpatL.--t. Dic- Wass#rab:,paltung geht bei Vers#--ifun,g unter .-aergischen B,#dingung(#n, z. B. mit- tels Sch-#,jef--Isäur--, ohnü weitere Maß- nahn-len vor sich; nach C'Ec--r Versc-Ifung kann sie mit v#,as.-;orabspaltend:-ri z. B. Kaliumbisulfat oder Ac#a,üanhvdrid, dtii-clig#-iül.#rt werden. Nach clzii -vüi7st-,-Ii--nd g-miannten Verfahrün werden zurn Te-il &--mische von in b,-zug auf die Lage der isomcreii Säur,-n, insbesonden# a-, 13-, v- und UG-unz Säuren erhalten, wobei sich 'o#zsciid.--rs in Lösung ein GleichgCwicht von zw,--i odVr i-ii-ljF-i7j:ii l-z;CM,--ren einstellen kann, wie dies für die entspre-chenden Sechsringverbindimgen bekannt ist. Die als Ausgangsprodukte für das erste allgemeine Verfahren benötigten E'stur, Arnide oder Nitrile von Säuren der allge=winen Formel in der R und IX die eingangs gegebene Bedeutung haben, kann man z. B. durch partielle Verseifung,u.-Iid Decarbo:#,yliuri-in- -von untsprecilenden a-Cyclohepteiiyl-ut-nietLiyl- od#I-r -äthylnialoiisäureestern und -cyanessi--sä-Lii-#1,2s-Lerii lici-.stel-len sowie auch durch WasseraLspaltung aus den ihrerseit> durch Kondensatiun von Cycloheptanon und funktionellen Derivaten Von a-Brompropionsäure oder -battersäure mittels Zink nach Reforniatzki 2rhäftlichen Derivaten von a-(i-O-x,ycyclol-ieptenyl)-propionsäure bzw. -buttersätire.Acids of the general formula given at the beginning are obtained by saponification of their esters, amides and nitriles and by saponification and simultaneous or subsequent decarboxylation of a-cyclohep- odl-r -ni-Lril -_- n, e.g. B. the a-cyclo- jf_lcr thin ct-Cycloliepteriyl-U.-ethyl- cyanessig #, zä-, irzäti, -, - I stt-i-ii. The V, # rs # ifungen are preferably # 3 alkaline, in - \ li'ass2r or organic Lösuiigsmirüc-III, esp, # sonderj alcohols, made- g is usually not a special one in; 2ri. Decarbo: z-N71i - ruii. .thatnahine required # rlicii, it is either done berz # its -b # - "i d2r '# v-ers, # ifung o & r b - i of the distillation im Vacuum. NaC., I cin ## m procedure one can use the new Acids also l; idcri man Est # :, r, nitriles and Amides of ren oci - r or from a-Cyclohep- ('the -C "-ethylsig- säurcii and gl, # ichz-Citig or subsequently Water abbpatL .-- t. Dic- Wass # rab:, cleavage goes with Verse # - ifun, g under. tels Sch - #, jef - isäur--, without further measures sewing in front of you; according to C'Ec - r Versc-Ifung she can with v #, as .-; orabspaltend: -ri z. B. potassium bisulfate or Ac # a, üanhvdrid, dtii-clig # -iül. # Rt be. According to clzii -vüi7st -, - Ii - nd g-miannten proceedings zurn part-il & - mix of in b, -zug on the location of the isomcreii acid, -n, especially # a-, 13-, v- and UG-unz acids obtained, where itself 'o # zsciid .-- rs in solution an equilibrium from zw, - i odVr i-ii-ljF-i7j: ii lz; CM, -ren can adjust how this for the corresponding six-ring connections is known. As starting materials for the first general Process required E'stur, Arnide or Nitrile from Acids of the general formula in the R and IX have the meaning given at the beginning, you can z. B. by partial saponification, u.-Iid Decarbo: #, yliuri-in- -von unsprecilenden a-Cyclohepteiiyl-ut-nietLiyl- od # Ir -äthylnialoiisäureestern und -cyanessi - sä-Lii- # 1,2s-Lerii lici -.stel-len as well as by splitting water from their part> by condensation of cycloheptanone and functional derivatives of α-bromopropionic acid or -battersäure by means of zinc according to Reforniatzki 2rhufenlichen derivatives of a- (iOx, ycyclol-ieptenyl) -propionic acid or -buttersätire.

. Die Ester, und Nitril,.- von a-Cycloheptenyla-inethyl oder -a-##,c#iylmalonsäuren als Ausgangsprofür das kann man- z. B. herdukte - 11 -siellen, indem - inan C# vclc-Ii#i)taiion mit Cyan-essigsäureester:, - Malonsäurediäthylester - oder ändern funktio-#ielleii Deriva-en der Ha-o 7: 1 nsa U fe- kondensiert und die Reaktionsprodulkte mittels - Natriumalkoholat init Methyl- oder Äthylhalogeniden umsetzt. . The esters, and nitrile, .- of a-Cycloheptenyla-ynethyl or -a - ##, c # iylmalonic acids as a starting profile for this can be z. B. herdukte - 11 -sielle by - inan C # vclc-Ii # i) taiion with cyano-acetic acid ester :, - malonic acid diethyl ester - or change functional # ielleii deriva-en of Ha-o 7: 1 nsa U fe- condensed and the means Reaktionsprodulkte - sodium alcoholate init methyl or Äthylhalogeniden reacted.

Zu den für das dritte allgemeine V;2rfahrC-ii benütigten Estein, Amiden oder Nitrilen von a-(i-Oxycyclohept#1)-a-methyl- oder -äthylessigsäuren sowie a-Cycloheptyl-a-oxy-a-methyl- oder -a-ätl-iylessigsäuren gelangt man z. B. durch Kondensation von Cycloheptanon mit funktionellen Derivaten von a-Brompropionsäure oder -buttersäure mittels Zink nach Reformatzki bzw. durch Kondensation von Cycloheptylniagnesiumbromid mit funl#tioii,2111-#n Derivaten von Brenztraubensäure oder a-Ketobuttersäure.On the Estein, Amiden, needed for the third general V; 2rfahrC-ii or nitriles of a- (i-Oxycyclohept # 1) -a-methyl or ethyl acetic acids and a-cycloheptyl-a-oxy-a-methyl- or -a-ätl-iylessigsäuren get z. B. by condensation of cycloheptanone with functional derivatives of α-bromopropionic acid or -butyric acid using zinc according to Reformatzki or by condensation of cycloheptylnagnesium bromide with funl # tioii, 2111- # n Derivatives of pyruvic acid or a-ketobutyric acid.

Die Neuem Säuren bilden mit anorganischen und organischen Basen, z. B. Natronlauge, 'Magnesiumcarbonat, Diäthylainin, Äthanolamin, Triäthanolamin oder Miorpholin wasserlösliche Salze, welche, wie auch die oft schwerer löslichen Caleiumsalze, die zur Verwendung als gallentreibende Mittel bevorzugten Verabreichungsformen darstellen. Als organische Basen kommen -nur solche in Frage, die in der benötigten, den Säuren äquivalenten Mengen selb#-r keine starke pharmakologischen Wirkungen ausüben.The new acids form with inorganic and organic bases, e.g. B. sodium hydroxide, 'magnesium carbonate, diethylamine, ethanolamine, triethanolamine or Miorpholine water-soluble salts, which, like the often less soluble calcium salts, are the preferred modes of administration for use as cholagogues. The only organic bases that can be used are those that are required in the acids equivalent amounts do not exert any strong pharmacological effects.

Di2 nachfolgenden Beispi?le sollen zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen. Die Teile bedeuten stets Gewichtsteile. Beispiel i a-Cycloheptenylbuttersäure aus Cycloheptenyläthyleyanessigester Zu einer in einem Eisenkessel in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß siedenden Schmelze von 2oo Teilen technischem Natriumhydroxyd und iooTeilen Wasser läßt man im Verlauf mehrerer Stunden 235 Teile Cycloheptenyläthylcyanessigsäureäthylester zutropfen, wobei j-.nan den entstehenden Alkohol über eine Kolonne abdestillieren lassen kann. Man erhitzt weiter unter Rüchfluß, bis die Ammoniakentwicklung aufgehört hat (etwa 3 bis 4 Tage), läßt dann auf etwa ioo' abkühlen und löst unter Beachtung der nötigen Vorsicht in etwa i 5oo Teilen Wasser. Zu dieser Lösung gibt man Salzsäure, bis sie nur noch schwach mimosaallzalisch (Tropäolin C) reagiert, und leitet hierauf Kohlendioxyd bis zum Verschwinden der phenolphthaleinallzalischen Reaktion ein. Hierauf saugt man von Verunreinigungen ab, schüttelt zur Entfernung geringer Mengen Neutralstoffe zweimal mit je 25o Teilen Benzol aus und versetzt dann mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die ausgeschiedene a-Cyclolieptenylbuttersäure wird durch Ausschütteln mit 35o und 25o Teilen Benzol, Waschen der Benzollösung mit zweimal ioo Teilen Wasser und Abdestillieren des Benzols gewonnen. Sie wird durch Destillation im Hochvakuum. gereinigt, Kpo,O" etwa ioo bis io8', %20 etwa 4485.The following examples are intended to explain the invention in greater detail. The parts always mean parts by weight. Example i a-Cycloheptenylbutyric acid from Cycloheptenyläthyleyanessigester To a refluxing in an iron kettle in a nitrogen atmosphere melt of 200 parts of technical sodium hydroxide and 100 parts of water is allowed in the course of several hours 235 parts of cycloheptenyläthylcyanessigsäureäthylester over a column to distill off are added dropwise can. The mixture is heated further under reflux until the evolution of ammonia has ceased (about 3 to 4 days), then allowed to cool to about 100 'and, with due care, dissolve in about 1500 parts of water. Hydrochloric acid is added to this solution until it reacts only weakly in a mimosaallic manner (tropaolin C) , and then carbon dioxide is introduced until the phenolphthaleinallcalic reaction disappears. Then is filtered of impurities from, shaken to remove small amounts of neutral substances twice with j e 25o parts of benzene and then treated with concentrated hydrochloric acid to congo acidic reaction. The precipitated α-cyclolieptenylbutyric acid is obtained by shaking out with 350 and 250 parts of benzene, washing the benzene solution with twice 100 parts of water and distilling off the benzene. It is made by distillation in a high vacuum. cleaned, Kpo, O "about ioo to io8 ',% 20 about 4485.

Zur Herstellung des Cycloheptenyläthyleyanessigsäureäthylesters werden io3,5Teile Cycloheptenylcyanessigester bei o bis io9 -mit einer Alkoholätlösung aus ii,6-Teilerr-Natriun,- und 18o Teilen absolutem Alkohol und dann mit 6o Teilen Äthylbrornid etwa 2o Stunden bei etwa 5o' umgesetzt. Man saugt vom ausgeschiedenen NaBr äb,-.-d,-#stilliert den Alkohol ab, wäscht den rohen -Ester mit Wasser -und destilliert. KP,i 155 bis 158'.To produce the ethyl cycloheptenylethyleyanacetate, 3.5 parts of cycloheptenylcyanoacetate are reacted at 0 to 9 with an alcohol solution of 6 parts sodium and 180 parts of absolute alcohol and then with 60 parts of ethyl bromide for about 20 hours at about 5 °. The precipitate is filtered from the precipitated NaBr AEB -.- d, - # distilled from the alcohol, wash the raw - ester with water - and distilled. KP, i 155 to 158 '.

Beispiel 2 a-Cycloheptenylbuttersäure aus dem Nitril 163 Teile a-Cycloheptenylbuttersäurenitril, herstellbar aus a-Cyclohepteiiyläthylcyanessigsäureäthylester durch Erwärmen mit einer alkoholischen Natriumäthylatlösung, werden.zu einer Lösung von ii?. Teilen Kaliumhydroxyd in ioo Teilen Wasser und 5oo Teilen Methanol gegeben und 6 Stunden im Autoklav auf etwa ?,oo' erhitzt. Aus der Reaktionslösung wird das Methanol abdestillieit, der feste Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung zur Entf2rnung von geringen Mengen Nentralstoffen zweimal mit Benzol geschüttelt. Die wäßrige Lösung wird hierauf 'mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedene a-Cyclolieptenylbuttersäure mit Benzol ausgezogen. Nach Abdestillieren des' Benzols kann die Säure durch Destillation im Hochvakuum gereinigt werden; unter 0,05 mm Druck siedet sie bei etwa iio'. Brechungsindex n11 etwa 1,485 bis 1,489 je nach Fraktion.Example 2 a-Cycloheptenylbutyric acid from the nitrile 163 parts of a-Cycloheptenylbutyric acid nitrile, which can be prepared from a-Cycloheptenylethylcyanoacetate by heating with an alcoholic sodium ethylate solution, become a solution of ii ?. Parts of potassium hydroxide in 100 parts of water and 500 parts of methanol are added and the mixture is heated to about?, Oo 'in an autoclave for 6 hours. The methanol is distilled off from the reaction solution, the solid residue is dissolved in water and the solution is shaken twice with benzene to remove small amounts of central substances. The aqueous solution is then acidified with concentrated hydrochloric acid and the precipitated α-cyclolieptenylbutyric acid is extracted with benzene. After the benzene has been distilled off, the acid can be purified by distillation in a high vacuum; under 0.05 mm of pressure it boils at about 10 '. Refractive index n11 about 1.485 to 1.489 depending on the fraction.

D Beispiel 3 a-Cyclohepte-nylbuttetsäure aus dem Methylester 507Teile unreine a-Cycloheptenylbuttersäure werden in 85oTeile destilliertes Thionylchlorid eingetropft. Dann erwärmt man die Mischung bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 5o bis 6o' und destilliert anschließend bei der gleichen Temperatur das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab. Das erhaltene rohe Säurechlorid dera-Cycloheptenylbuttersäure wird in 8oo Teile Methanol eingetropft und das Gemisch ?, Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Methanols wird der rohe Ester in Äther gelöst, mit Wasser, 2 n-Natriumearbonatlösung und wieder mehrfach mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Ätherlösung und Abdestillieren des Äthers wird der Ester durch Destillation im Vakuum in einer Kolonne rein gewonnen; Kp" 125 bis i:z7'. Der Ester kann auch aus Cydoheptenylbuttersäurenitril durch Kochen mit etwa io0/,iger methanolischer Schwefelsäure hergestellt werden. D Example 3 α-Cycloheptenylbutyric acid from the methyl ester 507 parts of impure α-cycloheptenylbutyric acid are added dropwise to 85o parts of distilled thionyl chloride. The mixture is then heated to 5o to 6o 'until the evolution of gas has ceased and the excess thionyl chloride is then distilled off in vacuo at the same temperature. The crude acid chloride dera-cycloheptenylbutyric acid obtained is added dropwise to 800 parts of methanol and the mixture is refluxed for ½ hours. After the methanol has been distilled off, the crude ester is dissolved in ether, washed with water, 2N sodium carbonate solution and again several times with water. After the ether solution has been dried and the ether has been distilled off, the ester is obtained in pure form by distillation in vacuo in a column; Kp "125 to i: z7 '. The ester can also be prepared from cydoheptenylbutyronitrile by boiling with about 10% methanolic sulfuric acid.

--79 Teile dieses Methylesters werden mit 6oo Teilen Alkohol und einer Lösung von 16o Teilen Kaliumhydroxyd in 750 Teilen Wasser 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird dann abdestilliert, der Rückstand in etwa 3 ooo Teilen Wasser gelöst ,und die Lösung wie im Beispiel i weiterverarbeitet. Das Produkt weist einen Brechungsindex nIO von 1,485 D auf. Die nach vorstehenden Beispielen i bis 3 erhältlichen Produkte bestehen wahrscheinlich überwiegend aus a-(A1,2-Cydoheptenyl)-buttersäure, welcher kleinere Mengen einer oder mehrerer isomerer Säuren, z. B. a-C3icloheptylidenbutte-rsäure, beigemischt sind. Durch fraktionierte Destillation läßt sich gewünschtenfalls das eine oder ändere Isomere anreichern. Beispiel 4 a-[Cyclohep#en-(i)-yl-(i)]-buttersäu--e 67 Teile Zinkspäne werden durch Erhitzen mit ?, bis 3 Kristallen Jod aktiviert. Dann läßt man eine Lösung von 181 Teilen a-Brombuttersäuremethylester und ii?, Teilen Cycloheptanon in 70o Teile absolutem Benzol so zulaufen, daß die Mischung stets im Sieden bleibt, nötigenfalls zur Einleitung der Reaktion erwärmen, Dauer 15 bis 2o Minuten. Nach Abklingen der Reaktion wird noch i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten gießt man in 6oo Teile 2 n-Schwefelsäure und wäscht die abgetrennte Benzollösung mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösungundwiedermit Wasser. Durch Destillation erhält man fast reinen a-[i-Oxycyclolreptyl-(i)]-buttersäuremethylester vom Siedepunkt 8o bis 85' bei 0,07 mm Druck. 79 parts of this methyl ester are refluxed for 24 hours with 600 parts of alcohol and a solution of 160 parts of potassium hydroxide in 750 parts of water. The alcohol is then distilled off, the residue, in about 3 thousand parts of water dissolved, and the solution was further processed as in Example i. The product has a refractive index nIO of 1.485 D. The products obtainable according to Examples i to 3 above probably consist predominantly of α- (A1,2-Cydoheptenyl) butyric acid, which contains smaller amounts of one or more isomeric acids, e.g. B. a-C3icloheptylidenbutte-räure are added. If desired, one or the other isomer can be enriched by fractional distillation. Example 4 a- [Cyclohep # en- (i) -yl- (i)] - butyric acid 67 parts of zinc shavings are activated by heating with? Until 3 crystals of iodine. Then a solution of 181 parts of methyl a-bromobutyrate and II ?, parts of cycloheptanone in 70o parts of absolute benzene is run in so that the mixture always boils, if necessary, heat to initiate the reaction, duration 15 to 20 minutes. After the reaction has subsided, the mixture is refluxed for a further hour. After cooling, it is poured into 600 parts of 2N sulfuric acid and the separated benzene solution is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and again with water. Almost pure a- [i-Oxycyclolreptyl- (i)] -butyric acid methyl ester with a boiling point of 80 to 85 ' at 0.07 mm pressure is obtained by distillation.

Zur Wasserabspaltung wird dieser Oxyester mit 2o Teilen pulverisiertem Kaliumbisulfat in einer etwa 2o cm langen Kolonne bei 4o bis 50 mm Druck langsam destilliert. Das Destillat gibt nach Abtrennen des Wassers, Trocknen und Destillieren a-[Cyclohepten-(i)-yl-(i)]-buttersäuremethylester. Er siedet bei i:i:mm Druck zwischen ii-- und 115'.To split off water, this oxyester is slowly distilled with 20 parts of pulverized potassium bisulfate in a column about 20 cm long at 40 to 50 mm pressure. After the water has been separated off, dried and distilled, the distillate gives methyl a- [Cyclohepten- (i) -yl- (i)] - butyric acid. At i: i: mm pressure it boils between ii- and 115 '.

Dieser Ester wird zur Verseifung mit je gleichen Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd, Wasser und Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Die gereinigte alkalische Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt und wieder ausgeäthert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Die a-[Cyclohepten#(i)-yl-(i)]-buttersäure wird als farblos--s, ziemlich viskoses Öl erhalten mit Kp"" etwa io6 bis io8'; Brechungs-L-idex %11 1,4848. Salze der a-[Cyclohepten-(i)-yl-(i)ibuttersäure - Die Säure löst sich leicht und farblos in der äquivalenten Menge Natronlauge. Durch Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne kann aus dieser Lösung leicht das feste Natriumsalz hergestellt werden; mit etwas Aceton verrieben und abgeseugt, wird es als farbloses Pulver erhalten, das in Wasser und Alkohol leicht löslich ist. Die wäßrige Lösung hat ein pil von et%va7,4-Das Caleiumsalz erhält man aus der Natriumsalzlösung durch Versetzen mit Calciumchloridlösung, Ab- saugen und Auswaschen mit destilliertem Wasser bis zur Freiheit von Chlorionen. Es kann gewünschtenfälls aus verdünntem Alkohol umkristaEisiert werden.This ester is boiled for 2 hours under reflux for saponification, each with equal parts by weight potassium hydroxide, water and alcohol. After the alcohol has been distilled off in vacuo, it is diluted with water and extracted with ether. The purified alkaline solution is acidified to the Congo with concentrated hydrochloric acid and then extracted with ether. The ether solution is washed with water, dried with sodium sulfate and distilled. The a- [Cyclohepten # (i) -yl- (i)] - butyric acid is obtained as a colorless - s, rather viscous oil with a bp "" about 10 6 to 10 8 '; Refractive L-idex% 11 1.4848. Salts of a- [Cyclohepten- (i) -yl- (i) ibutyric acid - The acid dissolves easily and colorlessly in the equivalent amount of sodium hydroxide solution. The solid sodium salt can easily be prepared from this solution by evaporation in vacuo to dryness; triturated with a little acetone and sucked off, it is obtained as a colorless powder which is easily soluble in water and alcohol. The aqueous solution has a pil of et% va7,4-The calcium salt is obtained from the sodium salt solution by adding calcium chloride solution, suction and washing with distilled water until it is free of chlorine ions. If desired, it can be recrystallized from dilute alcohol.

Fast neutral reagierende Lösungen von Salzen der Cycloheptenylbuttersäure mit organischen Basen erhält man leicht durch Lösen der Säure in wäßrigen Lösungen der äquivalenten Mengen von Morpholin, Diäthylamin oder anderen organischen Basen.Almost neutral solutions of salts of cycloheptenylbutyric acid with organic bases can easily be obtained by dissolving the acid in aqueous solutions the equivalent amounts of morpholine, diethylamine or other organic bases.

Beispiel 5 ,z-Cycloheptylidenbuttersä,ure iooTeilea-[i-Oxy-cycloheptyl-(i)]-buttersäureäthylester, welcher wie der Methylester nach Beispie14 aus Cycloheptanon, Zink und a-Brombuttersäureäthylester hergestellt wird und bei 81 bis 85'/0,05 mm siedet, wird durch 3stündiges Kochen unter Rückfluß mit je ioo Teilen Kaliumhydroxyd, Wasser und Alkohol verseift. Dann wird der Alkohol abdestilliert, die alkalische Lösung mit Wasser verdünnt, mit Äther geschüttelt und angesäuert. Die ausgeschiedene Säure wird in Äther aufgenommen. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers sowie bei etwa ioo' und 2o mm Druck aller weiteren leichtflüchtigenSubstanzen erhält man als Rückstand die a-[i-Oxy-cycloheptyl-(i)]-buttersäure. Sie bildet nach Umkristallisieren aus Petroläther farblose Kristalle, die bei etwa 82 bis 84' schmelzen. Man erhitzt diese Oxysäure mit dem doppelten Gewicht Acetanhydrid 3 Stunden gelinde unter Rückfluß, destilliert Essigsäure und Acetanhydrid im Vakuum ab und nimmt die zurückgebliebene Säure in Natriumbiearbonatlösung auf. Die Bicarbonatlösung wird mit Äther gewaschen, dann angesäuert und erneut ausgeäthert. Diese Ätherlösung hinterläßt nach Trocknen und Abdestillieren rohe a-Cycloheptylidenbuttersäure, welche aus wenig Pentan umkristallisiert werden kann und dann bei 6z' schmilzt. Beispiel 6 a-[Cyclohepten-(2)-yl-(:r)]-buttersäure Zu einer Lösung von Natriumäthylmalonsäurediäthylester (aus 12,2 Teilen Natrium, 2oo Teilen absolutem Alkohol und loo Teilen Äthylmalonester) tropft man bei etwa 3o' 64 Teile i, 2-Dibromeycloheptan, rührt 14 Stunden bei 5o bis 6o' und kocht weitere 7 Stunden unter Rückfluß. Dann destilliert man den Alkohol ab, verrührt den Rückstand mit Äther und Wasser, wäscht die Ätherlösung mit neuem Wasser, trocknet und destilliert. Der Cycloheptenyläthylmalonsäurediä,thylester siedet bei 154 bis 161'/8 mm.Example 5 , z-Cycloheptylidenebutyric acid iooTeilea- [i-Oxy-cycloheptyl- (i)] - butyric acid ethyl ester, which like the methyl ester according to Example 14 is prepared from cycloheptanone, zinc and a-bromobutyric acid ethyl ester and boils at 81 to 85 '/ 0.05 mm, is boiled for 3 hours The reflux is saponified with 100 parts each of potassium hydroxide, water and alcohol. Then the alcohol is distilled off, the alkaline solution is diluted with water, shaken with ether and acidified. The secreted acid is taken up in ether. After drying and evaporation of the ether and at about 100 and 20 mm pressure of all other volatile substances, a- [i-oxy-cycloheptyl- (i)] butyric acid is obtained as the residue. After recrystallizing from petroleum ether, it forms colorless crystals which melt at about 82 to 84 '. This oxyacid is heated gently under reflux for 3 hours with twice the weight of acetic anhydride, acetic acid and acetic anhydride are distilled off in vacuo and the acid which remains is taken up in sodium carbonate solution. The bicarbonate solution is washed with ether, then acidified and re-etherified. After drying and distilling off, this ether solution leaves behind crude α-cycloheptylidenebutyric acid, which can be recrystallized from a little pentane and then melts at 6z '. Example 6 a- [Cyclohepten- (2) -yl - (: r)] - butyric acid To a solution of sodium ethylmalonic acid diethyl ester (from 12.2 parts of sodium, 2oo parts of absolute alcohol and 100 parts of ethyl malonic ester) is added dropwise at about 3o '64 parts of i, 2-dibromeycloheptane, stirred for 14 hours at 5o to 6o' and boiled for a further 7 hours Reflux. The alcohol is then distilled off, the residue is stirred up with ether and water, the ethereal solution is washed with fresh water, dried and distilled. The diethyl cycloheptenylmalonate boils at 154 to 161/8 mm.

5,0 g dieses Esters und 0,4 g Alkohol gibt man zu einer erkalteten Lösung von 5,5 g Kaliumhydroxyd in 3,? 9 Wasser und kocht die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß. Aus der mit Wasser verdünnten und mit Tierkohle geklärten Lösung- fällt beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure eine zähe Masse, welche beim Stehen über Nacht kristaläsiert. Durch Umkristallisieren aus siedendem Benzol erhält man daraus Cycloheptenyläthylmalonsäure, welche bei i6o bis 163' unter Zersetzung schmilzt. 5.0 g of this ester and 0.4 g of alcohol are added to a cooled solution of 5.5 g of potassium hydroxide in 3? 9 water and reflux the mixture for 15 minutes. From the solution diluted with water and clarified with animal charcoal, a viscous mass falls on acidification with concentrated hydrochloric acid, which crystallizes on standing overnight. By recrystallization from boiling benzene, cycloheptenylethylmalonic acid is obtained therefrom, which melts at 160 to 163 ° with decomposition.

Dieses Malonsäurederivat wird durch Erhitzen in einem Claisenkölbchen an der Hochvakuumpumpe decarboxyliert, wobei gleichzeitig das Produkt destilliert. Bei erneuter Destillation erhält man die Cycloheptenyl-buttersäure als farbloses, ziemlich viskoses Öl vom Siedepunkt 105 bis iog' unter o,ii mm Druck; Brechungsindex n2,0 1,4843.This malonic acid derivative is decarboxylated by heating in a Clais flask on a high vacuum pump, the product distilling at the same time. On renewed distillation, the cycloheptenyl-butyric acid is obtained as a colorless, fairly viscous oil with a boiling point of 105 to 10 ° under 0.1 mm pressure; Refractive index n2.0 1.4843.

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren läßt sich auch die a-Cycloheptenylpropionsäure, Kp 0,j, etwa io5 bis io8', herstellen.The a-Cycloheptenylpropionic acid, Establish Kp 0, j, about io5 to io8 '.

Claims

Claim 1: i. Process for the preparation of unsaturated cycloaliphatic carboxylic acids and their salts, characterized in that the esters, amides or nitriles of compounds of the general formula in which two X together represent a double bond and the remaining X represent hydrogen atoms and R represent a methyl or ethyl group, saponified in a known manner or that esters, amides or nitriles of a-cycloheptenyl-a-methylmalonic acids or -a-ethylmalonic acids are saponified and decarboxy # or that one saponifies esters, amides or nitriles of a- (i-oxy-cycloheptyl) -a-methyl acetic acids or -a-ethyl acetic acids, a-cycloheptyl-a-oxy-a-methyl acetic acids or -a-ethyl acetic acids and simultaneously or subsequently Splitting off water and, if desired, converting the acids obtained into their salts with inorganic or organic bases.