Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe, und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt. Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgt nach J. Folch, J. Biol. Chem. 226, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach G. Kessier und H. D. Lederer, Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH Frankfurt/M., Seite 863 bis 872, und das Cholesterin nach D. Block et. al. ibid.
Seite 970 bis 971, mit dem Autoanalyzer bestimmt.
Die neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und deren niedere Alkylester der allgemeinen Formel I sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der genannten Säuren zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedere Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B.
Hypercholesterinämie.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe, und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern z. B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1 und Rs die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein saures Alkali- oder Erdalkalisalz einer von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäure bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und die bei Verwendung einer freien Dicarbonsäure erhaltene freie Monocarbonsäure gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überführt. Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. ein saures Salz einer solchen auf Temperaturen zwischen 130-200 , bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist.
Gegebenenfalls wird die Decarboxylierung durch Zusatz von Katalysatoren, wie z. B. Kupferpulver, oder von organischen Basen, wie z. B. Chinolin, gefördert. Die von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäuren (Ro = Wasserstoff) werden beispielsweise durch Hydrolyse ihrer niederen Alkylester mit alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Kalilauge oder Natronlauge bei mässig erhöhten Temperaturen und nachfolgendes Ansäuern erhalten. Bei Verwendung der äquimolaren Mengen Kalilauge oder Natronlauge entstehen die entsprechenden Monoalkylester (Ro = niedere Alkylgruppe).
Die substituierten (Fluoren-2-yloxy)-malons äure-di- alkylester sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend der Definition für R1 substituierten Brom- oder Chlormalonsäure-dialkylestern mit Alkalimetallsalzen des Fluoren-2-ols beispielsweise in abs. Äthanol bei Siedetemperatur herstellen.
Von den für die genannte Reaktion benötigten Brombzw. Chlorverbindungen sind einige, z. B. der Brom-butyl-malonsäurediäthylester [vgl. A. W. Dox und L.
Joder, J. Am. Chem. Soc. 44, 1578-1581(1922)], be kannt und weitere durch Halogenierung analog den bekannten Verbindungen erhältlich.
Anstelle von reinen Dicarbonsäuren oder Dicarbon säuremonoalkylestern der allgemeinen Formel II kann man zur erfindungsgemässen Decarboxylierung auch rohe Hydrolysenprodukte von Dicarbonsäuredialkylestern verwenden, die neben der Verbindung der allgemeinen Formel II bereits einen gewissen, bei der Hydrolyse und Aufarbeitung entstandenen Anteil an dem gewünschten Endstoff der allgemeinen Formel I enthalten.
Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol Äthanol, Aceton-Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines anderen Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1 und 10 mg/kg Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
In einem Rundkolben werden 1,0 g (0,0028 Mol) (Fluoren-2-yloxy) -pentyl-malonsäure 2 Stunden bei 1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in verdünnter Natronlauge aufgenommen, mit Äther gewaschen und dann die wässrige Phase mit 2n Salzsäure angesänert, wobei die rohe 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure in fester Form ausfällt. Sie wird abgesaugt und säulenchromatographisch [Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol Eisessig (85-15)] gereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser erhält man 0,5 g (57,1 % d. Th.) reine 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure vom Smp. 133-136 .
Analog werden erhalten: a) aus (Fluoren-2-yloxy)-methylmalonsäure die 2-(Fluo ren-2-yloxy)-propionsäure vom Smp. 175-178 (aus
Methanol); b) aus (Fluoren-2-yloxy)-decylmalonsäure die 2-(Fluo ren-2-yloxy)-dodecansäure vom Smp. 120-122 (aus
Methanol-Wasser).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten (Fluoren-2yloxy)-alkylmalonsäuren können wie folgt dargestellt werden: ) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 11,0 g (0,06 Mol) Fluoren-2-ol zu einer Lösung von 1,5 g (0,065 Mol) Natrium in 100 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natriumfluoren-2-olats tropft man 21,0 g (0,067 Mol) Brom-n-pentyl-malonsäure-diäthyl- ester und kocht 6 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther und schüttelt die Ätherphase dreimal mit 0,5n Natronlauge aus.
Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 18,0 g eines braunen Öls erhält. Diesen rohen (Fluoren-2-yloxy)-n-pentyl-malonsäure-diäthylester, der noch mit Fluoren-2-ol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 16,5 g (67 % d. Th.) reinen (Fluoren 2-yloxy) -n-pentyl-malons äure-diäthylester ein gelbstichiges Öl; 20 1,5500.
Analog erhält man: aus 3,65 g (0,02 Mol) Fluoren-2-ol und 5,2 g (0,02 Mol) 2-Brom-2-methyl-malonsäure-diäthylester 4,5 g, 63,5 % d. Th., (Fluoren-2-yloxy)-2-methyl-malon- säure-diäthylester vom Smp. 69-70 (aus Petroläther); aus 3,65 g (0,02 Mol) Fluoren-2-ol und 7,8 g (0,02 Mol) Brom-n-decyl-malonsäure-diäthylester 5,5 g, 57,3 % d. Th., (Fluoren-2-yloxy)-decyl-malons äure-di- äthylester, 20 1,5346.
,8) 4,1 g (0,01 Mol) (Fluoren-2-yloxy)-pentylmalon säure-diäthylester werden in einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid (86 %) in Methanol-Wasser 3 :1(80 ml) 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther gewaschen.
Die wässrige Phase wird mit 2n Salzsäure angesäuert und das sich ausscheidende Öl mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lö sung im Vakuum eingedampft. Der verbleibende, ölige Rückstand, der aus (Fluoren-2-yloxy)-n-pentyl-malon- säure und 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptans äure besteht, wird säulenchromatographisch [Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck,
Lösungsmittel Benzol-Eisessig (85:15)] gereinigt. Die (Fluoren-2-yloxy)-pentyl-malonsäure enthaltenden Frak tionen werden schonend eingeengt, mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na triumsulfat wird die ätherische Lösung schonend eingedampft. Man erhält 1,4 g (39,5 % d. Th.) (Fluoren-2yloxy)-pentyl-malonsäure als gelbliches Öl, das beim Stehen kristallisiert.
Die so gewonnene (Fluoren-2-yloxy)pentyl-malonsäure, die bereits bei Raumtemperatur langsam decarboxyliert, enthält nur noch sehr wenig 2 (Fluoren-2-yloxy)-heptansäure.
Analog werden erhalten: a) aus (Fluoren-2-yloxy) -methyl-malons äure-diäthyl- ester die (Fluoren-2-yloxy) -methyl-malonsäure; b) aus (Fluoren-2-yloxy)-decyl-malonsäure-diäthylester die (Fluoren-2-yloxy)-decyl-malonsäure.
Beispiel 2
5,0 g (0,016 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure werden in 100 ml Methanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung fügt man eine Lösung von 0,25 g (0,0125 Mol) Lithiumhydroxid in 100 ml Methanol und erhitzt das Ganze 10 Minuten unter Rückfluss. Nun wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand erschöpfend mit Äther und Essigester extrahiert. Das zurückbleibende Lithiumsalz wird dann in heissem Methanol gelöst, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhält reines Lithiumsalz vom Smp. 275-2770 (unter Zersetzung).
Beispiel 3
1,0 g (0,0032 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure wird in 20 ml Methanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung fügt man 0,12 g (0,003 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird durch Extraktion mit Äther vom Ausgangsstoff befreit, worauf das reine Natriumsalz zurückbleibt, Smp.
3300 (unter Zersetzung). Ausbeute 1,0 g, 5,5 S d. Th.
Beispiel 4
Man löst 1,0 g (0,00327 Mol) 2-(Fluoren-2--yloxy)- heptansäure in 20 ml Methanol und gibt sie zu einer Lösung von 0,168 g (0,00254 Mol) Kaliumhydroxid (86 %) in 10 ml Methanol. Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand gut mit Äther gewaschen.
Man löst die Kristalle in heissem Athylacetat und filtriert.
Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man das kristalline Kaliumsalz der 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure.
Beispiel 5
0,4 g Ca (0,01 Mol) werden in 40 ml Wasser unter CO-Ausschluss zersetzt. Zur erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 6,8 g (0,022 Mol) 2-(Fluoren-2 yloxy)-heptansäure in 150 ml Methanol hinzugegeben und 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird mit Äther verrieben und gut gewaschen. Der erhaltene Rückstand wird mit heissem Methanol extrahiert, wobei das Calciumsalz der 2 (Fluoren-2-yloxy)-heptansäure als farblose Kristalle zurückbleibt, Smp. 3050 (unter Zersetzung).