Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallenolaten von Steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Alkali metallenolaten von 21- Alkoxyoxalyl - proge- steron bzw.
von 2.1-Alkoxyoxalyl-16-dehydro- progesteron, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Progesteron oder 16-Dehydroproge- steron mit einer Alkalimetallbase in Gegen wart eines Dialkylesters der Oxalsäure um setzt.
Bei diesem Verfahren bildet sich prak tisch ausschliesslich am C-Atom 21 eine Al koxyoxalylenolatgruppe, obschon zu erwarten gewesen wäre, dass auch andere Stellen des Steroidmoleküls entsprechend reagieren wür den. So ist z.
B. die Neigung des Kohlen stoffatoms 2 in d4 - 3 - Keto - Steroiden, den Oxalylrest anzulagern, schon lange bekannt [Brit. Patent Nr. 518571; Ruzieka und Plattner, Helv. Chim. Acta, 21, 1717 (1938); Plattner und Jampolsky, Helv. Chim. Acta, 24, 1457 (1941)].
Die .erfindungsgemäss erhältlichen neuen Enolverbindungen besitzen folgende Struk turformel:
EMI0001.0033
In diesen Formeln bedeutet R Alkyl und M ein Alkalimetall. Die Alkalimetallbase wird im allgemeinen in einer Menge bis zu etwa 1. Mol auf 1 Mo1 Ausgangssteroid angewendet.
Die neuen Verbindungen haben Bedeu tung als feste, stabile Formen der entspre chenden Ketosäuren, die sich lange Zeit auf bewahren lassen. Die Wasserlöslichkeit dieser Alkalimetallenolate macht sie geeignet für weitere Reaktionen in wässrigen Medien.
Die entsprechenden Enole, ferner auch die durch Hydrolyse mit inethanolischem Kalium hydroxyd, deicht erhältliche Glyoxylsäuren und die Alkalimetallenolate selbst, sind wert volle Zwischenprodukte für die Herstellung physiologisch aktiver Verbindungen wie 11- Desoxycorticosteronacetat, Kendalls Verbin dung A (11-De hydrocorticosteron), Reich steins Verbindung S , Cortieosteron, und Kendalls Verbindung F ,
Von den neuen Verbindungen sind die jenigen von besonderem Interesse, in denen R (Formel I oder II) niedriges Alkyl, z. B. Me- thyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen, be deutet, wobei Methyl und Äthyl bevorzugt werden.
Das als Ausgangsstoff in Betracht fallende 16-Dehydroprogesteron kann nach bekanntem Verfahren [vgl. z. B. Butenandt und Schmidt- Thome, Berichte 72, 182 (1939)] hergestellt werden.
Bei der Durchführung des erfindungs gemässen Verfahrens geht man zweckmässig wie folgt vor: Als Alkalimetallbase verwendet man vorzugsweise ein Alkalimetallallioholat In der Regel wird die Reaktion in der Lö sung des Alkohols der zur Bildung des Alkali metallalkoholate verwendet wird, durch geführt. Man kann aber auch andere Lösungs mittel .verwenden, die unter den Reaktions bedingungen nicht reagieren, wie z. B.
Benzol, Äther oder eine Mischung dieser beiden mit Alkanol. Verwendet man ein Kaliumalkoholat, so wird vorzugsweise mit der durch Reaktion von Kalium und tert. Butylalkohol nach be kannter Methode hergestellten Lösung gear beitet. Durch Verwendung von nicht mehr als .etwa 1 Moläquivalent Alkalimetallalkoholat bleibt die Selektivität der Reaktion erhalten, das heisst, findet die Reaktion nur am C-Atom 21 statt.
Gewöhnlich bevorzugt man die Verwen dung von 1 Möläquiva.lent Alkalimetqllalkoho- lat pro Mol Ausgangssteroid. Zur Durch führung der Reaktion löst man in der Regel das Ausgangssteroid in einem Lösungsmittel, mischt es mit der gewählten Alkalim.e-tall- base und dem Dialkylester der Oxalsäure und hält die- so- erhaltene Mischung 30 Minuten bis 96 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 C und dem Siedepunkt der Lösung,
. vor zugsweise bei Zimmertemperatur. Das so ge bildete Alkalimet.allenolat kann dann durch Zugabe eines grossen Volumens eines organi schen Lösungsmittels, in dem es nicht löslich ist, z. B. Äther, ausgefällt .werden. Das Eno- lat ist in .der Regel -eine airiörphe feste Sub stanz und stellt die stabile Form des ent sprechenden Esters dar.
Man kann es auch, ohne es zu isolieren, als Zwischenprodukt für die Herstellung der entsprechenden 21-Gly- oxylsäure oder als Zwischenprodukt für die Einführung einer -21-Oxy- oder @lcyloxy- gruppe in das Progesteron oder 16-Dehydro- progesteron verwenden, oder es durch Be handlung mit einer verdünnten Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder derglei chen, in das freie Enol überführen.
Beispiel <I>1</I> Eine Mischung von 0,59 g (0,011 M01) trockenem Natriummethylat, 20 em3 wasser freiem Benzol und 2,7 cm3 (0,02 Mol) Di- äthyloxalat wird gerührt, bis die Lösung klar ist. Dann gibt man 1 em3 absoluten Alkohol und darauf eine Lösung von 3,16 g (0,010 Mol) Progesteron in 75 em3 wasserfreiem Benzol rasch hinzu.
Die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wonach man 250 cms absoluten Äther zugibt und weitere 45 Minuten rührt. Das so aus gefällte elfenbeinfarbige Natriumenolat des. 21-Ätlioxyoxalylprogesteron wird abfiltriert und mit absolutem Äther gewaschen, wobei es nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator bei vermindertem Druck in quantitativer Aus beute erhalten wird.
Die Tatsache, dass es sich um ein Enolat handelt, ergibt sich aus der ausserordentlich guten Wasserlöslichkeit des Produktes und der positiven Ferrichlorid- reaktion auf Enole (beim Auflösen des Pro duktes in wässriger oder- alkoholischer Ferri- ehloridlösung ergibt sich eine hellrote Farbe). Die Struktur wird ferner durch Infrarot- und bestätigt.
Das Natriumenolat des 21-Äthoxyoxalyl- progesteron lässt sich durch Hydrolyse mit wässrig -alkoholischem Kaliumhydroxyd in die entsprechende 21-Glyoxylsäure überfüh ren. Die Infrarot-Spektralanalyse dieser Ver bindung in Chloroformlösung bestätigt die theoretisch angenommene Struktur.
Ferner ergibt das Na.triumenolat des 21 Äthoxyoxalylprogesterons bei Umsetzung in methanolischer Lösung mit Jod bei vermin derter Temperatur das 21-Jod-progesteron. Letztere Verbindung kann mit Kalium karbonat und Eisessig in Aceton bei Rückfluss- temperatur in das 21-Acetoxy-progesteron übergeführt werden.
Bei Behandlung des Natriumenolats von 21-Äthoxyoxalyl-progesteron mit verdünnter Salzsäure wird das freie Enol erhalten. Die Infrarot-Spektralanalyse bestätigt die Struk tur dieser Verbindung.
Beispiel <I>2</I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 wird Progesteron in das Natrium enolat des 21 - lf1ethyoxyoxalyl - progesteron umgewandelt, indem man es mit Dimethyl- oxalat. und Natrium in absolutem klethanol umsetzt.
<I>Beispiel 3</I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 wird Progesteron durch Umsetzung mit Diäthyloxalat in Gegenwart von Kalium in tert. Butylalkohol in das Kaliumenolat des 21- Äthoxyoxalyl - progesterons übergeführt. Letzteres reagiert wie das entsprechende Na- triumenola,t (siehe Beispiel 1).
<I>Beispiel 4</I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 wird Progesteron in das Natrium- enola.t des 21- Isopropoxyoxalyl - progesteron übergeführt, indem man .es mit Diisopropyl- oxalat in Gegenwart von Natriumamid in Benzol umsetzt.
In gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 lassen sich durch Umsetzung von Pro gesteron mit den entsprechenden Di'alkyloxalar ten und Natrium- oder Kaliumalkoholat in einem Alkanol oder einem inerten Lösungs mittel .folgende Verbindungen herstellen:
Natriumenolat des 21-Propoxyoxalyl-, 21- Butoxyoxaly 1-, 21-Amyloxyoxalyl-, 21-Hexyl- oxyoxaly l-, 21-Heptyloxyoxalyl- und 21-Octyl- oxyoxaayl-progesterons und die entsprechen den Kaliumenolate. Beispiel <I>5</I> Zu einer Mischung von 0,85 cm3 3,4-nor- analer (2,9 Millimol)
Natriummethoxylat- lösung in Methanol,<B>0,11</B> em3 absolutem Ätha- nol und 5 cm3 trockenem Benzol (aus der zuerst 2 cm3 Destillat abdestilliert wurde, worauf man abkühlte), gibt man 0,6 em3 (4,4 Milliniol) Diäthyloxalat und eine Lö sung von 0,81 g (2,6 Millimol) 16-Dehydro- progesteron in 9,5 cms trockenem Benzol.
Die Lösung wird trübe, und es scheidet sich ein orangefarbiger Niederschlag ab. Das Re aktionsgemisch wird 90 Minuten .gerührt, 16 em3 Äther zugegeben und weitere 60 Mi nuten gerührt, worauf man 33 cm3 Äther zu setzt und weitere 6 Stunden rührt. Der so entstandene orangefarbige Niederschlag des Natriumenolats von 21-Äthoxyoxalyl-16-de- hydroprogesteron wird abfiltriert und mehr mals mit Äther gewaschen; er wiegt nach dem Trocknen 0,861 g. Ausbeute 7711/o. der theoretischen.
Die Tatsache, dass :es sich um ein Natrimnenolat handelt, wird durch die ausserordentliche Löslichkeit des Produktes in Wasser und durch die positiven Ferrichlo- ridreaktion auf Enole, die beim Auflösen des Produktes in wässriger oder alkoholischer Ferrichloridlösung eine hellrote Farbe gibt,. bestätigt. Die Struktur wird ferner durch Infrarot- und Ultraviolett-Spektralanalyse bestätigt.
<I>Beispiel 6</I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 5 wird 16-Dehydroprogesteron durch Umsetzung mit Diäthyloxalat in Gegenwart von Kalium in tert. Butylalkohol in das Ka, liumenolat des 21-Äthoxyoxalyl-16-dehydro- progesterons übergeführt.
<I>Beispiel<B>7</B></I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 5 wird 16-Dehydroprogesterondurch Umsetzung mit Dimethyloxadat in Gegenwart von Natrium in absolutem Methanol in das N atriumenolat -des 21-Methoxyoxalyl-16-de- hydroprogesterons übergeführt.
Beispiel <I>8</I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 5 wird 16-Dehydroprogesteron durch Umsetzung mit Dimethyloxalat in Gegenwart von Kalium in tert. Butylalkohol in das Ka-- liumenolat des 21-Methoxyoxalyl-16-dehydro- progesterons übergeführt.
<I>Beispiel 9</I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 5 wird 16-Dehydroprogesteron durch Umsetzung mit Dipropyloxalat in Gegenwart von Natrium in Propylalkohol in das Na- triumenolat des 21-Propoxyoxalyl-16-dehydro- progesterons übergeführt.
<I>Beispiel 10</I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 5 wird 16-Dehydroprogesteron durch Umsetzung mit Diäthyloxalat und Na.trium- amid in Benzol in das Natriumenolat des 21- Äthoxyoxalyl -16 - dehydroprogesterons über geführt.
In gleicher Weise wie in den Beispielen 5 bis 10 lassen sieh durch Umsetzung von 16- Dehydroprogesteron mit den entsprechenden Dialkyloxalaten in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumalkoholat in einem Alkanol oder einem inerten Lösungsmittel folgende Verbin dungen herstellen:
Natriumenolat des 21- B-Litoxyoxalyl-, 21-Amyloxyoxalyl-, 21-Hexyl- oxyoxalyl-, 21-Heptyloxyoxalyl-, 21-Octyloxy- oxalyl-16-deliydroprogesteron und die entspre- ehenden Kaliumenolate.