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Verfahren zur Herstellung von 3-FormylmethyI-4-methyl-8-alkoxy-1
,2,3,4-tetrahydronaplithalin-t-onen Es wurde gefunden, daß man Aldehyde der allgemeinen
Formel
| R1 H CH3 |
| < H Co |
| ½H¼O |
| MMM |
| Alkyl-O 0 |
in der R1 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom bedeutet, in einfacher Weise gewinnen
kann, wenn man Carbonsäuren der allgemeinen Formel
| H H CH3 |
| #MMCOOH II |
| Alkyl-O 0 |
in an sich bekannter Weise in Diazoketone umwandelt, die erhaltenen Verbindungen
durch tTberführung in die Benzylester oder Cyclohexylester und anschließende Spaltung
der erhaltenen Produkte in Verbindungen der Formel
| R1 H CH3 |
| 0 H CO |
| OH III |
| MMM |
| Alkyl-O 0 |
überführt, diese in an sich bekannter Weise verestert, die Ester mit Orthoameisensäureestern
in üblicher Weise zu den Enoläthern der Formel
| R1 H CH3 |
| I |
| COOR, COOR2 C O O R2 IV |
| MMM |
| AlkylO O O R, |
wobei R2 und R3 Kohlenwasserstoffreste, insbesondere niedere Alkylreste bedeuten,
umsetzt, diese in an sich be-
kannter Weise mit Metallhydridkomplexverbindungen,
vorzugsweise Lithiumalanat, zu den entsprechenden Alkoholen reduziert und diese
in an sich bekannter Weise mit Kaliumbichromat oxydiert.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel
II können durch Kondensation von m-Methoxyacetophenon mit einem Bernsteinsäureester,
nachfolgende katalytische Hydrierung des Kondensationsproduktes, Chlorierung der
so gewonnenen y-(m-Methoxyphenyl)-ß-carbalkoxyvaleriansäure in Gegenwart eines Lösungsmittels
und Behandlung des erhaltenen Produktes bei erhöhter Temperatur mit Polyphosphorsäure
gewonnen werden. Aus dem erhaltenen 8-Methoxy-4-methyl -3-carbalkoxytetrahydronaphthalin-l
- onderivat kann die entsprechende freie Carbonsäure durch Verseifen des Esters
in an sich bekannter Weise gewonnen werden.
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Die so erhaltene Säure wird in an sich bekannter Weise in das Säurechlorid
übergeführt. Als geeignete Mittel hierfür kommen vor allem Phosphorhalogenide, wie
Phosphortri- oder -pentabromid, Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, in
Frage. Auch Oxalylchlorid kann zur Herstellung des Säurechlorids verwendet werden.
Die Umsetzung wird in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt. Als soche eignen
sich Kohlenwasserstoffe wie Benzin oder Benzol, und Äther, wie Diäthyläther.
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Vorzugsweise arbeitet man unter Verwendung von niedrigmolekularen
chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel. Die Umwandlung
in Säurechloride wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen unterhalb 0°C vorgenommen.
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Die so gewonnenen Säurehalogenide werden dann mit Hilfe von Diazomethan
in die entsprechenden Diazoketone übergeführt. Hierbei kann man das Säurehalogenid
in eine ätherische Diazomethanlösung unter Rühren und Kühlen mit Eis eintragen.
Um jedoch zu vermeiden, daß größere Mengen an Diazomethan vorrätig gehalten werden
müssen, hat es sich als zweckmäßig erwiesen, das Halogenid in Äther zu lösen und
Diazomethan, das in einem gesondertem Gefäß aus Nitrosomethylharnstoff laufend hergestellt
wird, kontinuierlich mit der Lösung des Säurechlorids zu vereinigen. Auf diese Weise
gelingt es ohne Schwierigkeiten, große Mengen Säurehalogenid in die Diazoketone
zu überführen.
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Die so erhaltene Diazoketone können durch thermische Zersetzung in
Alkoholen, deren Siedepunkt über 1700C liegt, wie Benzylalkohol oder Cyclohexanol,
und anschließende Verseifung in Carbonsäuren der allgemeinen Formel III übergeführt
werden. Zu diesem Zweck wird das Diazoketon in reinem Benzylalkohol oder auch Cyclohexanol
suspendiert und das Gemisch unter Rühren auf höhere Temperaturen erhitzt. Vorteilhafterweise
arbeitet man im Temperaturbereich zwischen 170 und 1800C, jedoch kann man auch niedrigere
Temperaturen anwenden, muß hierbei aber eine Ausbeuteverschlechterung in Kauf nehmen.
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Die so erhaltenen Ester lassen sich ohne Schwierigkeiten verseifen,
wobei man die freien Säuren der allgemeinen Formel III erhält. Der Benzylester kann
auch durch vorsichtige Hydrierung mit Raney-Nickel in die Säuren der allgemeinen
Formel III übergeführt werden.
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Die Säuren der allgemeinen Formel III werden in an sich bekannter
Weise in Ester übergeführt, wobei es sich als besonders vorteilhaft erwiesen hat,
für die weitere Umsetzung die Ester mit niedermolekularen aliphatischen Alkoholen
zu wählen. Die Herstellung des Esters kann gleichzeitig mit der Umsetzung der Ester
mit Orthoameisensäurealkyl- oder -aralkylestern, wie Orthoameisensäuremethyl-, -äthyl-
oder -benzylester, zu den Enoläthern der allgemeinen Formel IV vorgenommen werden,
indem man die Säuren der Formel III in dem als Esterkomponente zu verwendenden Alkohol
löst, die Lösung mit einer Spur Säure als Katalysator- und Orthoameisensäureester
versetzt. Schon beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur bilden sich dabei die Enoläther
der allgemeinen Formel IV, die aus dem Reaktionsgemisch durch Neutralisieren mit
Natriummethylatlösung, Verdünnen der Mischung mit Wasser und Extraktion mit Äther
isoliert werden können.
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Der Ätherextrakt wird in üblicher Weise mit Wasser gewaschen, getrocknet
und im Vakuum eingedampft.
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Die rohe Enolätherverbindung wird dann durch Reduktion mit Metallhydridkomplexverbindungen
zu Alkoholen der allgemeinen Formel
| R1 H CH3 |
| CH,OH c H2 OH V |
| ¼Wü |
| Alkyl-O 0 |
reduziert: vorzugsweise verwendet man als Metallhydridkomplexverbindung Lithiumalanat
und Li B H4 in ätherischer Lösung, jedoch können auch ähnliche Verbindungen verwendet
werden. Überschüssiges Reduktionsmittel wird durch Zugabe von Alkohol zerstört,
das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und zweckmäßigerweise kurz
geschüttelt. Die ätherische Lösung wird dann abgetrennt und das Lösungsmittel nach
dem Trocknen über Natriumsulfat abdestilliert. Der
Destillationsrückstand wird im
Hochvakuum destilliert und kann ohne weitere Reinigung zum Aldehyd oxydiert werden.
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Die Oxydation der Alkohole der allgemeinen Formel V wird mit Kaliumbichromat
in Eisessiglösung durchgeführt. Es ist zweckmäßig, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten.
Im allgemeinen wird man Temperaturen von 50 bis 100"C anwenden, vorzugsweise solche
zwischen etwa 80 und 90"C. Die Oxydation ist in diesem Temperaturbereich etwa nach
1/2 bis 1 Stunde beendet. Der gebildete Aldehyd kann durch Abdestillieren des Lösungsmittels
isoliert werden. Die Reinigung geschieht in an sich bekannter Weise.
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Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gewonnenen Aldehyde
der allgemeinen Formel
| R1 H CH3 |
| H |
| ft\t \C zC |
| Alkyl-O 0 |
sind wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere für die Synthese von pharmazeutisch
wertvollen Verbindungen, z. B. zum Aufbau von Tetracyclinen.
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Das nachfolgende Beispiel erläutert das Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung an einer Umsetzung in der trans-Reihe. Die Reaktion läßt sich aber in
gleicher Weise auch in der cis-Reihe durchführen. a) trans - 3 - Diazoacetyl - 4
- methyl - 5 - chlor -8 - methoxy-t ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -on 50 g trans-3
-Carboxy-4-methyl-5 -chlor- 8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-t-on werden in
250 ccm absolutem Chloroform suspendiert und unter guter Kühlung mit Eiswasser und
unter Rühren in dieser Suspension 39 g Phosphorpentachlorid in mehreren Anteilen
eingetragen. Nachdem sich alles gelöst hat, wird das Chloroform im Vakuum bei einer
Badtemperatur von 40"C abdestilliert. Beim Verreiben des Rückstandes mit absolutem
Äther kristallisiert das entsprechende Säurechlorid vom Schmelzpunkt 96"C aus. Für
die weitere Überführung des Säurechlorids in das Diazoketon ist es jedoch unvorteilhaft,
das Säurechlorid durch Kristallisation von Phosphoroxychlorid abzutrennen. Zweckmäßigerweise
nimmt man den nach dem Verdampfen des Chloroforms hinterbleibenden öligen Rückstand
dreimal in je 100 ccm absolutem Benzol auf und dampft die Lösung jeweils im Vakuum
bei 40"C Badtemperatur ein.
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Das nunmehr kaum noch durch Phosphoroxychlorid verunreinigte Säurechlorid
nimmt man in 50 ccm absolutem Benzol auf und läßt diese Lösung im Verlauf 1 Stunde
unter Rühren und Kühlen mit Eis in eine ätherische Diazomethanlösung eintropfen,
-die zuvor aus 60 g Nitrosomethylharnstoff hergestellt wurde.
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Das trans-3-Diazoacetyl-4-methyl-5-chlor-8-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1
-on kristallisiert aus der Ätherlösung aus und wird durch Absaugen isoliert. Der
Filterrückstand wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 45
g (83 01o der Theorie) der genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 143 bis 144°C.
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Das Produkt kann ohne weitere Reinigung für die weiteren Umsetzungen
verwendet werden. b) trans-3-Carboxymethyl-4-methyl-5-chlor-8-methoxy-1 2,3, 4-tetrahydronaphthalin-1
-on In 70 ccm auf 170 bis 1800C vorgeheiztem, frisch gereinigtem Benzylalkohol trägt
man 36 g trans-3-Diazoacetyl
- 4 - methyl - 5 - chlor - 8 - methoxy
- 1,2,3,4 - tetrahydronaphthalin-1-on unter Rühren ein und erwärmt das Gemisch weiter
auf die gleiche Temperatur, bis keine Stickstoffentwicklung mehr zu beobachten ist.
Anschließend wird der Benzylalkohol im Hochvakuum abdestilliert, der Rückstand in
wenig Benzol aufgenommen und die Lösung über eine kurze Kieselsäuregelsäule filtriert.
Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 200 ccm siedendem Methanol gelöst.
In die siedende Lösung läßt man im Verlauf von 5 Minuten 200 ccm 2n Natronlauge
eintropfen und kocht das Gemisch anschließend noch 30 Minuten unter Rückfluß. Nach
dem Erkalten wird die alkalische Lösung mit 500 ccm Wasser verdünnt und der Benzylalkohol
mit Äther extrahiert.
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Die verbleibende wäßrige Phase wird angesäuert und erschöpfend mit
Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den hinterbleibenden öligen Rückstand
nimmt man in wenig Benzol auf und läßt das Gemisch 24 Stunden stehen. Das ausgeschiedene
trans - 3 - Carboxymethyl - 4- methyl - 5 - chlor - 8 - methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on
wird dann abgesaugt, der Filterrückstand mit Äther gewaschen und aus einer Mischung
von Benzol - Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 12,5 g (35 0/o der Theorie)
der genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 131 bis 132"C. c) trans-3-B-Oxyäthyl-4-methyl-5-chlor-8-methoxy-1
2, 3,4-tetrahydronaphthalin-1 -on 6,2 g trans - 3 - Carboxymethyl - 4 - methyl-
5 - chlor-8-methoxy-1 2,3 ,4-tetrahydronaphthalin-1 -on werden in 50 ccm absolutem
Äthanol unter Zusatz von 5 ccm Orthoameisensäureester gelöst, die Lösung mit einer
Spur-p-Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Sodann wird mit Natriumäthylatlösung neutralisiert, mit Wasser verdünnt,
mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum
eingedampft.
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Der Rückstand wird in 100 ccm absolutem Äther aufgenommen und 3,5
ccm einer 2,6 m ätherischen Lithiumalanatlösung in die Lösung unter Rühren und Kühlen
mit Eis zugetropft. Das Gemisch wird anschließend noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur
weitergerührt. Dann wird das überschüssige Lithiumanalat mit Methanol zerstört,
das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und kurze Zeit geschüttelt.
Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther dann ab destilliert
und der Rückstand einer Hochvakuumdestillation unterworfen. Man erhält so 5g eines
fast farblosen Öls, Kp. 0,1 165 bis 167"C, das das trans-3-,8-Oxyäthyl -4 - methyl
- 5-chlor - 8 -methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on darstellt und ohne weitere
Reinigung in den Aldehyd übergeführt werden kann. d) trans-3-Formylmethyl-4-methyl-5-chlor-8-methoxy-1
,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -on 2,9 g des in der unter c) angegebenen Weise gewonnenen
rohen Alkohols werden in 25 ccm reinstem Eisessig gelöst, und die Lösung wird bei
80 bis 90"C mit einer Lösung von 860 mg Kaliumbichromat in 50 ml Eisessig versetzt.
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Anschließend wird das Gemisch noch 45 Minuten auf der angegebenen
Temperatur gehalten, dann werden im Vakuum etwa 40 ccm Eisessig abdestilliert, und
der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Chloroform erschöpfend
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Sodalösung und Wasser
gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft. Der hinterbleibende ölige
Rückstand(2,3 g) wird mit Äther ausgekocht und die ätherische Lösung
eingeengt. Dabei
kristallisieren 1,05 g (37 0/o der Theorie) der Verbindung der Formel
aus, F. 112 bis 114°C.