DE1948373A1

DE1948373A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Aryloxy- und Arylthioessigsaeuren,ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen

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Publication number: DE1948373A1
Application number: DE19691948373
Authority: DE
Inventors: Morel Dr Charles; Baschang Dr Gerhard; Wacker Dr Oskar
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-09-25
Filing date: 1969-09-24
Publication date: 1970-04-02
Also published as: ES371831A1; IL33049A0; ES371828A1; BE739306A; BG15683A3; FR2018865A1; AT294811B; AT294812B; BG15684A3; AT291231B; GB1263768A; ES371829A1; NL6914356A; BG15549A3; SE344742B; AT294810B; ES371830A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxy- und ArylthioessigsMuren, ihren niederen Alkyl-

estern und ihren Salzen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxy- und Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Substituierte Aryloxy- und Arylthioessigsäuren und deren niedere Alkylester entsprechend der allgemeinen Formel I,

(D

X-C-CO-O-R

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in welcher

R, eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7

Ringgliedern oder die Benzylgruppe, Rj Wasserstoff oder die Methylgruppe, R₀ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und

X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakölogische Eigenschaften. Sie zeigen insoesonder hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt. Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgt nach J. Folch, J. Biol. Chem. 22£, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach G. Kessler und H.D. Lederer, Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH Frankfurt/M.,

Seite 863-872, und das Cholesterin nach D. Block et. al. ibid. Seite 970-971, mit dem Autoanalyzer bestimmt.

Die neuen, substituierten Aryloxy- und Arylthioessig-

säuren und deren niedere Alkylester der allgemeinen Formel I sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der genannten Säuren zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und

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niedere Toxizicät aus. Sie eignen sieb zur oralen und rektalen ^Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zustanden, wie z.B. Hypercholesterinämic.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist IL als Alkyl gruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Heopentyl-, Hexyl-, Inohexyl-, 3,3-DiRethyIbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe, und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern z.B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. It., ist als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkali sal ze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren setzt man ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Salz oder einen niederen Alkylester bezüglich der Carboxylgruppe eines reaktionsfähigen Esters bezüglich der 2-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

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I¹

HO - C - CO - OH (III)

-B₂

in welcher R, und Rp die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um, setzt gewünschtenfalls aus dem bei Verwendung eines

Salzes als Ausgangsstoff zunächst erhaltenen Salz einer unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure die letztere frei und führt gewünschtenfalls die freie Carbonsäure oder, durch doppelte Umsetzung, direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. in ein anderes Alkali- oder Brdalkalisalz über.

Bei den reaktionsfähigen Estern bezüglich der 2-Hydroxygruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel III handelt es sich beispielsweise um Halogenide, d.h. 2-Halogen-alkansäuren von den 2-Halogen-propionsäuren bis zu den 2-Halogen-dodecansäuren, weiter a-Halogen-cycloalkanessigsäuren

und a-Halogen-hydrozimtsäuren sowie um entsprechende Arensulfonyloxy- und Methansulfοnyloxyverbindüngen, wie z.B. 2-Arensulfonyloxyalkansäuren und 2-MethansulfοnyIoxyalkansäuren. Zur verfahrensgemässen Umsetzung verwendet man entweder Salze, z.B. Alkalisalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, der vorgenannten Säuren oder niedere Alkylester derselben, insbesondere Aethyl-,

Methyl-, Propyl-" oder Isopropylester, beispielsweise 2-Halogenalkansäure-äthylester. Manche derartige Verbindungen, z.B. zahlreiche 2-Bromalkansäuren und 2-BromalkanGäure-äthylester, sind bekannt und v/eitere analog den bekannten Verbindungen herstell-

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bar. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, z.B. in einem niederen, gegebenenfalls wasserhaltigen Alkanol, wie Aethanol, oder in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid

Oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen ca. 50-150° bzw. bis zum Siedepunkt des eingesetzten lösungs-

. mittels,oder nötigenfalls auch oberhalb desselben im geschlossenen Gefäss,durchgeführt. Die Bildung des als unmittelbare Reaktionskomponente benötigten Alkalisalzes des Fluoren-2-ols wie auch der gegebenenfalls benötigten Salze von freien Carbonsäuren, z.B. von 2-Halogenalkansäuren_f erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz eines Alkalimetallalkoholate bzw. eines Alkalihydroxids oder -hydrids, je nachdem ein wasserfreies Alkanol, ein wasserhaltiges Alkanol bzw. Dimethylformamid oder ein anderes hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet wird.

Nach einem zweiten Verfahren erhält man die unter die allgemeinen Formel I fallenden, freien Carbonsäuren und deren Alkali- und Erdalkalisalze, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

X-C-A (IV)

I
R₂

in welcher

X, R-. und R₉ die unter der allgemeinen Formel I angegebene

Bedeutung haben und
A eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol,

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Cyclohexanol, Phenol oder Benzylalkohol veresterte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carhonamidgruppe oder eine Iminoalkylestergruppe bedeutet,

hydrolysiert, gewlinschtenfalIs aus einem erhaltenen SaI^ die Carbonsäure freisetzt und gewilnschtenfalls die erhaltene Carbonsäure oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überfuhrt.

Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise durch Erwärmen in alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösungen auf Temperaturen zwischen ca. 50° und Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums.

Aus den dabei zunächst erhaltenen Alkalisalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I kann man entweder durch Einengen bzw. Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalisalze gewinnen oder zunächst die Säuren freisetzen, anschliessend z.B. durch Umkristallisation reinigen und gewüns chtenf alls in Erdalkalisalze oder wiederum in Alkalisalze überführen. Funktionelle Derivate von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren lassen sich ferner auch in saurem Medium, z.B. durch Kochen in 60 bis 7Qj£-iger Schwefelsäure oder in einem Gemisch von konz. Salzsäure und Eisessig, zu den freien Carbonsäuren hydrolysieren.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren niederen Alkylester fallen wie die daraus gemäss vorliegenden! Verfahren erhaltenen freien Carbonsäuren unter die oben definierte allgemeine Formel I und sind dementsprechend nach dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 * erhältlich. Andere Ester werden ganz analog hergestellt. Eben-

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falls analog kann man unter Verwendung von α-Halogennitrilen, 2.B. von 2-Knlocenalkannitrilen_f a-Halogeii-oycloalkanacetonitrilen oder

a-Halogen-hydrocinnamonitrilen, die Nitrile der als Endstoffe gewünschten Carbonsäuren herstellen. Zur Hydrolyse verwendbare Nitrile, in denen Rp durch Wasserstoff verkörpert ist, sind jedoch z.B. auch aus den weiter unten genannten, substituierten (Pluo reri-2-yloxy) - und (Fluoren-2~ylthio)-cyanessigsäure-alkylestern durch partielle Hydrolyse mit den äquimolaren Mengen wässrig-alkanolischer Alkalilauge, Freisetzung der entstandenen, substituierten Gyanessigsäuren und Decarboxylierung durch Erhitzen erhältlich. Anstatt die genannten Nitrile direkt zu den als Endstoffe gewünschten freien Carbonsäuren bzw, deren Alkalisalzen zu hydrolysieren, kann man sie saeh zunächst partiell zu den entsprechenden Amiden hydrolysieren oder durcii aufeinanderfolgende Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol in entsprechende, niedere Imidoalkylester bzw. deren Hydrochloride, d.h. in weitere funktioneile Derivate von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren umwandeln, die für die Hydrolyse ■zu letzteren geeignet sind.

Anstelle von einheitlichen niederen Alkylestern, Amiden oder Nitrilen von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kann rian für die verfahrensgemässe Hydrolyse auch Gemische derselben mit den als Endstoffe gewünschten Carbonsäuren verwenden, wie nie unter gewissen Reaktionsbedingungen bei der Hydrolyse der weiter unten genannten, substituierten (Fluoren-2-yloxy)-

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oder (Fluoren-2-ylthio)-inalonsäure-dialkyloster oder -cyaneasig·- säure-alkyle3ter und Decarboxylierung der rohen Kyd ro Iy se np rodukte erhalten werden. Beispielsweise erhält man zur Hydrolyse geeignete Gemische von Amiden der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren und diesen Säuren selbst, wenn man substituierte (Fluoren-2-yloxy)- oder (Fluoren-2-ylthio)-cyanessigsäure-alkylester der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel V mit einem Ueberschuss,*d.h. mit wesentlich mehr als der äquimolaren. Menge Kaliumhydroxid einige Stunden in wasserhaltigem Aethanol unter Rückfluss kocht und das nach Abkühlen und Ansäuern isolierte Gemisch, das die als Endstoff gewünschte Carbonsäure und ihr Amid zusammen mit der entsprechenden, substituierten (Fluoren-2-yloxy)- oder (Fluoren-2-ylthio)-malonamidsäure enthält, erhitzt, beispielsweise kürzere Zeit in Xylol kocht.

Nach einem dritten Verfahren stellt man unter die allgemeine Formel I fallende Carbonsäuren, in denen R_? V/asserstoff ist, und deren Salze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

(V)

in welcher

Z^ und Z^ unabhängig voneinander niedere Alkoxycarbonyl- oder

Cyanogruppen bedeuten
und R, und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit

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einer anorganischen oder organischen Base oder einer anorganischen Satire erhitzt, bis anstelle der Gruppe Z„ Wasserstoff vorliegt und die Gruppe Z, vollständig hydrolysiert ist, gegebenenfalls aus einem bei Verwendung einer Base entstandenen Salz die unter die allgemeine Formel I fallende Carbonsäure freisetzt und gewünscht enf alls letztere oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt. Beispielsweise kocht man substituierte (Fluoren-2-yloxy)- oder (Fluoren-2-ylthio)-malonsäure-dialkylester entweder mit überschüssiger alkanolischer Alkalilauge, z.B. mit methanolischer Kalilauge, oder mit einem Gemisch von 60 bis 70#-iger Schwefelsäure oder konz. Salzsäure mit Eisessig einige Stunden unter Rückfluss. Die Umwandlung der ebenfalls von der allgemeinen Formel V umfassten, substituierten (Fluoren-2-yloxy)- oder (Fluoren-2-ylthio)-cyanessigsäure-alkylester und substituierten . (Fluoren-2-yloxy)- oder (Fluoren-2-ylthio)-malonitrile wird analog, aber unter energischeren Bedingungen, z.B. mit längeren Reaktionszeiten und/oder bei höherer Temperatur im geschlossenen Gefäss, durchgeführt,

Die von der allgemeinen Formel V umfassten, substitu-■ ierten (Fluoren-2-yloxy)- und (Fluoren-2-ylthio)-malonsäuredialkylester, -cyanessigsäure-alkylester und -raalonitrile sind ihrerseits neue Verbindungen. Sie lassen sich beispielsweise . analog den unter die allgemeine Formol I fallenden Monocarbonsäuren

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alkylestern durch Umsetzung von entsprechend der Definition für R₁ substituierten Brom- oder Chlor-malonsäure-dialkylestern, -cyanessigsäure-alkylestern und -raalonitrilen axt Alkalimetallsalzen des Fluoren-2-ols bzw. des Fluoren-2-thiols, beispielsweise in abs. Aethanol bei Siedetemperatur oder unter den weiteren, beim ersten Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen·Formel I angegebenen Reaktionsbedingungen, herstellen. Von den für die genannte Reaktion benötigten Brom- bzw. Chlorverbindungen sind einige, z.B. der Brom-butyl-malonsäurediäthylester_x-[vgl. A.VJ. Dox und L. Joder, J.Am.Chem.Soc. 44_, 1578-1581· (1922)], bekannt und weitere durch Halogenierung analog den bekannten Verbindungen erhältlich.

Ein viertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren, in welchen Verbindungen Rp durch Wasserstoff verkörpert ist, besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

(VI) OH

in welcher R, , R, und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein saures Alkali- oder Erdalkalisalz einer von der allgemeinen Formel VEumfassten Dicarbonsäure bis zur Abspaltung

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der äquiraolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und die bei Verwendung einer freien Dicarbonsäure erhaltene freie Konocarbonsaure gewünscht en falls in ein Alkali- oder Erdalkali3alz überführt. Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIb2w. ein saures Salz einer solchen auf Temperaturen zwischen 130-200 , bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist. Gegebenenfalls wird die Decarboxylierung durch Zusatz von Katalysatoren, wie z.B. Kupferpulver, oder von organischen Basen, wie z.B. Chinolin, gefördert. Die von der allgemeinen Formel V umfassten Dicarbonsäuren (R- = Wasserstoff) werden beispielsweise durch Hydrolyse ihrer unter die allgemeine Formel V fallenden niederen Alkylester mit alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Kalilauge oder Natronlauge bei massig erhöhten Temperaturen und nachfolgendes Ansäuern erhalten. Bei Verwendung der äquimolaren Mengen Kalilauge oder Katronlauge entstehen die entsprechenden Konoalkylester (R., = niedere Alkylgruppe).

Anstelle von reinen Dicarbonsäuren oder Dicarbonsäuremonoalkylestern der allgemeinen Formel VI kann man zur erfindungsgemässen Decarboxylierung auch rohe Hydrolysenprodukte von unter die allgemeine Formel V fallenden Dicarbonsäuredialkylestern verwenden, die neben der Verbindung der allgemeinen FormelVI bereits einen gewissen, bei der Hydrolyse und Aufarbeitung entstandenen Anteil an dera gewünschten Endstoff der allgemeinen Formel I enthalten.

Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erd~ alkalisalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbon-

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säuren korken beispielsweise deren liatraxu.:-, KaIiVr₄-, Lithium-, Kagriesium- ur.5 Calciunsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammenleben von Säure urd Base in einer, geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol, Acoton-Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich S?.lze, die im- *. verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalinalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonßäuren werden, wie weiter vome erwähnt, peroral oder rektal ■ verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1 und 10 mg/

einheitsformen, kg Warmbluter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmbluter. Geeignete Dosen«/ wie Dragees, Tabletten, Suppositories,.enthalten als Wirkstoff vorzugsweise lC-250 rag, z.3» 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eine3 Alkali- oder Brdalkalisalzes einer von der allgemeinen Fomel I umfassten freien Carbonsäure.

In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt *der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen IC^ und 9C#, Zur Herstellung solcher DoseriCinheitsfor/non. kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmiger Trägern to f" fen, wie

)se, Saccharose_t. Sorbit, K-innit; Starken viie Kartoffelstärke," _; ^-ar,ke, oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citrus-

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, ' pulpenpulver; Oellulor-iierivsten oder Gelatine, gegebenenfalls .unter Zusatz von Gleitmitteln, wie I-fegnesiur,- oder 3;ilci^~stcarat

■'.'■ ader ?olyäthyler._f~lykolen, zu Tabletten oder zu Draree-Kemen. Letztere überzieht man beispielsweise nit konzentrierten Zuekerlösungen, v?elche s.3. noch arabischen- Guirai, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen lösungsmitteln oder lcsungsaittelgenischen gelbsten lack. Diesen Ueberzügen kennen Farbstoffe zugefügt werden, s.3. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsforjnon eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einen: Weichmacher, wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirks-toff vorzugsweise als Granulat in Mischung nit Gleitmitteln, wie Talk oder Kagnesiunstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie llatriusnietabisulfit (NapSpO;-) oder Ascorbinsäure. In weichen Xapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung 'komr;en z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs nit einer Suppositoriein-Grurid^asse auf der Basis von .natürlichen oder synthetischen Txfiglyceriien (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren ?ettalkoholen bestehen, und Gelätine-Hc-ktalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffe ■

1 i-

rait Polyäthylenglykolen enthalten. ■ ' "

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1 ·

- 14 -

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von ^: Tabletten und Dragees näher erläutern:

a) 1000 g 2-(Fluoren-2--yloxy)-heptansäure oder 2-(Fluorcn-2-yithio)-heptansäure werden mit 550 g lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 2Ö0 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoff gehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 100 g 2-(F1uoren-2-yloxy)-heptansäure oder a-(Fluoren-2-yloxy)-cyclohexanessigsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung v/ird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethyl— cellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb II-IHa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2g Lacca, '715 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und

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enthalten je 100 mg Wirkstoff.

c) Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Suppositorien näher erläutern:

Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure oder 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure und 103,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung

■ι ·

der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

In einen Rundkolben mit Rückflusskühler, Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr fügt man 6,0 g (0,033 Mol) Fluoren-2-ol zu einer Lösung von 0,76 g (0,033 .Hol) Natrium in 70 ml abs. Aethanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-fluoren-2-olats tropft man 8,2 g (0,0346 KoI) 2-Brom-heptansäure-äthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Kan dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Aether und schüttelt die Aetherphase dreimal mit 0,5-n. Natronlauge aus. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Aetherlösung ein, wobei man 10,4 g eines dunkelgelben OeIs erhält, das durchkristallisiert. Den rohen 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-äthylester, der noch mit Fluoren-2-ol verunreinigt ißt, löst man in 50 ml Benzol. Die benzolische Lösung wird mittels, einer Säule von 200 g Kieselgel (Merck, Koragrösse 0,05-0,2 mm) chromatographisch fraktioniert. Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 10,1 g, 90,6 % der Theorie, 2-(Fluoren-2-yloxy) hept,ansäure-äthylester. Nach Umkristallisieren aus Benzin ; (Kp. 65-100°) schmilzt die Substanz bei 58-61°.

Analog erhält man

a) aus 4,0 g (0,022 Mol) Fluoren-2-ol und 4,40 g (0,023 Mol) 2-BrombutteEöäure-äthylester 2-(Fluoren-2-yloxy)-butteroäure-äthylester (Rohprodukt);

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b) aus 4,0 g (0,022 Hol) Fluoren-2-ol und 6,45 g (0,023 Mol) 2-Broin-. decansäure-äthylester 2-(Fluoren-2-yloxy)-decansäure-ätnylester (Rohprodukt);

c) aus 4,4 ,g (0,024 Mol) Fluoren-2-ol und 7,06 g (0,023 Mol) 2-BroE-dodecansäure-äthylester 2~(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäureäthylester (Rohprodukt);

d) aus 5,5 g (0,03 Mol) Fluoren-2-ol und 5,43 g (0,032 Mol) 2-Broai-

propionsäure-äthylester 6,7 g, 78,6$ d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-

19°

propionsäure-äthylester, η_β : 1,5869;

e) aus 3,64 g (0,02 Mol) Fluoren-2-ol und 3,0 g (0,022 Mol)

2-Chlor-propionsäure-äthylester 3,3 g, 58,5% d. Th.,

20° 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure-äthylester, r^ : 1,5869;

f) aus 11,0 g (0,06 Mol) Fluoren-2-ol und 12,5 g (0,064 Mol) 2-Brom-2-methylpropionsäure-äthylester 9,7 g, 55$ d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-2-methylpropionsäure-äthylester, Srap. 63-64 (aus Methanol);

g) aus 5,0 g (0,0275 Mol) Fluoren-2-ol und 6,26 g (0,03 Mol) 2-Bromvaleriansäure-äthylester 6,0 g, 70,4$ d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-valeriansäure-äthylester, Smp. 55-57 (aus Methanol-.Wasaer);

h) aus 5,5 g (0,03 Mol) Fluoren-2-ol und 7,15 g (0,033 Mol). 2-Bronhexansäuro-äthylester 6,4 g, 66% d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-hexansäure-äthylester, Srap. 64-65° (aus Methanol);

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i) aus 5,5 g (0,03 Mol) Fluoren-2-ol und 8,03 β (0,032 KoI) 2-Broin--5,5-diincthyl-hex&nsäure-äth.ylenter 9,6 β, 91/* d.Th., 2-(Fltioren-2-yloxy)->5,5-diraethyl-hexannäure-äthy.le3ter, Smp. 62-63 (erstarrt);

j) aus 5,5 g (0,03 Kai) Fluoren-2-ol und 7,6 g (0,032 KoI) 2-Bro:nisoheptansäure-äthylester 5,6 g, 555« d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-isoheptansäure-äthylester, Smp. 58-60 (aus Methanol;

k) aus 5,5 g (0,03 Mol) Fluoren-2-ol und 8,03 g (0,032 Mol) 2-Bronioctansäure-äthylester 8,5 g, 80^ d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-octansäure-äthylester, Smp. 53-54 (aus Methanol);

1) aus 5,5 g (0,03 Mol) Fluoren-2-ol und 7,53 g (0,032 Mol) σ.-Bromcyclopentanessigsäure-äthylester 3,85 g, 34,4^ d.Th.-, a-(Fluoren-2-yloxy)-cyclopentanessigsäure-äthylester, Smp. 64-66 (aus Methanol-Wasser)J

m) aus 11,0'g (0,06 Mol) Fluoren-2-ol und 16,9 g (0,064 Mol) a-Bromhydrozimtsäure-äthylester 6,9 g, 32$ d.Th., a-(Fluoren-2-yloxy)-hydrozimtsäure-äthylester, Smp. 98-100 (aus Methanol-Wasser).

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Beispiel 2

In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Rührer wird innerhalb von 4 Stunden zu einem Gemisch von 4,2 g (0,022 Hol) ρ-ToluolsulfonsMurechlorid und 2,36 g (0,02 Hol) 2-Ilydroxy-propionsäure-äthylester eine Mischung von 880 mg (0,022 Mol) Natronlauge in 3 ml Wasser eingetropft, wobei die Temperatur bei 25-28° gehalten wird. Nach weiteren 4 Stunden RUhren werden 3,65 g (0,02 Mol) Fluoren-2-ol und 1,66 ml 12-n. Natronlauge zugesetzt und dann ca. 4 Stunden auf 35° erhitzt. Dabei entsteht ein weisser, dicker Brei. Man verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Aether. Die Aetherphase wird neutral gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleiben 500 mg halbfestes Produkt, das durch SÄulenchromatographie (neutrales Kieselgel, Merck, 0,05-0,2 mm, Lösungsmittel Benzol) gereinigt wird. Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 200 mg, 3,5% d.Th., reinen 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure-äthylester vom

90°
Smp. 55-58° (erstarrt; n^¹ : 1,5869).

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Beispiel. 3

In einen Rund korb on, verrer.cn :2it Rückflusskühler, Kaliunhydroxi·.:-Trockenrohr, Th einer, et er wrA Gas eir.leitur.^s rohr, gibt rcan 5,0 g (0,0275 Γ·"οΐ) ?luorc-n-2-ol zu einer Suspension
von 1,5 g 5C>i-iger !Tatriu-ihydrid-Oispersicn in ICO r.1 abs. Dimethylforsanid. Durch Hühron und Sr-.;är.r,cn auf 55° bringt nan das Fluoren-2-ol in Lösung und versetzt die erhaltene Lesung des

-Z-olats mit 8,2 g (0,0346 Hol) Brcr.i-cyclohexyl-

* ο

icsäure-lü'iylestfir. Nach 7 Stunden Rühren bei 100 dampft nan

das Dinethylfor.T.aaid in Vakuum bei 50° ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Aether, wäscht die Aetherphsse mehrmals mit 1-n. Natronlauge und dampft sie ein, wobei der rohe a-(Fluoren-2-yloxy)-cyclohe:canessigsaure-äth2/'lester zurückbleibt.

0098U/1974

' · Beispiel 4

• "· . In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 3^65 g (0,02 Mol) Fluoren-2-ol zu einer Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 25 ml abs. Aethanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natriumfluoren-2-olats tropft man unter Rühren eine auf gleiche Weise bereitete äthanolische Lösung des Natriumsalzes der 2-Brom-heptansäure [aus 4,2 g (0,02 Mol) 2-Brom-heptansäure, 0,46 g (0,02 Mol)Natrium, 80 ml abs. Aethanol] und kocht 7 Stunden unter Rückfluss. Dabei entsteht ein Kristallbrei, der nach beendeter Reaktion im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und in Wasser aufgenommen wird. Das nach Ansäuern der wässrigen Lösung mit konz. Salzsäure ausfallende feste Produkt wird in Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert und die alkalische Lösung wiederum angesäuert. Man extrahiert erneut mit Aether, trocknet die ätherische Lösung nach Waschen mit Wasser über Natriumsulfat und dampft das. Lösungsmittel im Vakuum ab. Die zurückbleibende, rohe 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure, die hauptsächlich noch mit Fluoren-2-ol verunreinigt ist, wird säulenchromatographisch [Kieselgel 0,05 - 0,2 mm Merck, Lösungs-■ mittel Benzol-Eisessig (85:15)] gereinigt. Der nach Eindampfen der reinen Fraktionen erhaltene, feste Rückstand wird zweimal aus ca. 505&-igem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristalli-■Biert. Man erhält 3,2 g (52 $> der Theorie) 2-(Fluoren-2-yloxy)~ heptanaäure vom Smp. 133-136 in Form feiner Nadeln.

0098U/1974.

Beispiel 5

In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliuinhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 5,98 g (0,03 Mol) Pluoren-2-thiol zu einer Lösung von 0,7 -g (0,03 Mol) Natrium in 100 ml abs. Aethanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Suspension des Natrium-fluoren-2-thiolats tropft man 7,55 g (0,032 Mol) 2-Brom-heptansäureäthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Aether und schüttelt die Aetherphase dreimal mit 1-n. Natronlauge aus. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Aetherlösung ein, wobei man 10,2 g eines dunkelgelben OeIs erhält. Den rohen 2-(Pluoren-2-ylthio)-heptansäüre-äthylester, der noch mit Fluoren-2-thiol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05 - 0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 9,5 g (88,9$ der Theorie) reinen 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptan-

22°

säure-äthylester, n^ :- 1,5898.

Analog werden erhalten: '

a) aus 5,98 g (0,03 Mol) Pluoren-2-thiol und 5,8 g (0,032 Mol) 2-Brom-propionsäure-äthylester 8,35 g, 92,4$ d.Th., 2-(Fluoren-

20°

2-ylthio)-propionsäure-äthyle3ter, n_ß ί 1,6195;

009814/1974

b.) aus 5,98 g (0,03 XoI) Fluoren-2-thiol und 7,6 g (0,032 Hol) 2-Bron-isoheptar.!=äure-äthylester 9,7 g, 9O_f5# d.Th,, 2-(Pluoren-

20°

2-ylthio")-isoheptansäure-äthylester, n_ß ^J l_f5891;

c) aus 2,0 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,38 g (0,011 Kol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester 3,5 g, 81,7$ d.Th., 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäure-äthylester, Snip. 55-57 (aus Aethanol).

0098U/.1974

* .Beispiel 6 *

10,0 g 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-äthylester

gibt man zu einer Lösung von 4 g Kaliurahydroxid in 15OmL Methanol' und kocht eine halbe Stunde unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Aether, säuert die wässrige Phase mit konz. SaIzsäure an und äthert sie aus. Die vereinigten Aetherlösungen werden mit Wasser gewaschen und mit *4agnesius sulfat getrocknet, wobei 8,6 g rohe 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptanfjäure zurückbleiben. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhalt man 8,0 g, 70,5$ d.Th., reine Säure vom Smp. 133-136 ·

Analog werden erhalten:

a) aus dem rohen 2-(Fluoren-2-yloxy)-buttersäure-äthylester aus

4,0 g Pluoren-2-ol und 2-Erom-buttersäure-äthylester 5,2 g (88,2; d.Th., bezogen auf Fluoren-2-ol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-buttersäure" Smp. 154-156° (aus Aethylacetat-Petroläther);

b) aus dem rohen 2-(Fluoren-2-yloxy)-decansäure-äthylester aus

4,0 g Fluoren-2-ol und 2-Brom-decansäure-äthylester 5,0 g (64,5^ d.Th., bezogen auf Fluoren-2-ol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-decansäure, Smp. 124-126° (aus Aethylacetat-Hexan);

c) aus dem rohen 2-^luorenr-2-yloxy)-dodecansäure-äthylester aus 4,4 g Fluoren-2-ol und 2-Brom-dodecansäure-äthylester 6,8 g (74$ d.Th., bezogen auf Fluoren-2-ol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-

"dodecansäure, Smp. 120-122° (aus Methanol-Wasser);

0098U/1974 ^l

'd) aus 6,3 g (0,022? Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure-äthyle:5ter

5»1 β» 90/e d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure, Smp. 175-' 178° (aus Methanol);

.· e) aus 9)3 g (0,0315 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-2-aiethylproprionsäureäthylestsr 7,8 g, 93$ d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-2-methylpropionsäure, Smp. 150-151° (aus Methanol)';

£) aus 5,5 g (0,0177 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-valeriansäureäthylester 4,15 g, 82,9$ d.Th., 2-(Pluoren-2-yloxy)-valeriansäure, Smp. 158-159 (aus Benzol-Benzin);

g) aus 5,9 g (0,0184 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-hexansäure-äthylester 5,2 g,'96/Ö d.Th., 2-(Pluoren-2-yloxy)-hexansäure, Smp. 155-154° (aus Methanol-Wasser);

h) aus 9,4 g (0,0267 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-5,5-diinethyl-hexansä\ireäthylester 8,1 g, 94$ d.Th., 2-(Pluoren-2-yloxy)-5,5-dimethylhexansäure, Smp. 142-143 (aus Methanol-Wasser);

i) aus 5,2 g (0,0154 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-isoheptansäureäthylester 4,5 g, 94$ d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-isoheptansäure, Smp. 144-145 (aus Methanol-Wasser);

j) aus 8,3 g (0,0236 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-octansäure-äthylester 7,5 g, 98$ d.Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-octansäure, Smp. 134-135° (aus Methanol-Wasser);

k) aus 3,1 g (0,0093 Mol) a-(Fluoren-2-yloxy)-cyclopentanessigsäureäthylester 2,3 g, 81$ d.Th., α-(Fluoren-2-yloxy)-cyclopentan-.essigsäure. Smp. 172-174 (aus Methanol-Wasser);

0098U/1974

- 2ο -

1) aus 6,9 g (0,020 Mol) a-Fluoren-2-yloxy)-hydrozijntsäurc-äthylester 6,1 g» 95,9f»d.Th., a-(Fliioren-2-yloxy)-hydrozimtsäure, Snip. 152-154 (.aus Methanol-Wasser)}

m) aus 9,6 g α-(Fluoren-2-yloxy) -cyclohexanessigsäure-ä'thylester 4,6 g (52% d. Th.) α-(Fluoren-2-yloxy)-cyclohexanessigsäure vom Smp. 164-167° (aus Benzol-Cyclohexan).

009814/1974

Beispiel 7

In einem Rundkclben mit Rückflusskühler werden 0,9 β (0,025 "pl) 2-(Fluoren-2-ylthic)-heptansäu're~äthyle3ter in einer Lösung von 4,3 £ Kaliumhydroxid in 200 ml Methanol und 30 ml Vasner eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Man da'upft das Reaktionsgemisch ein, verteilt den Rückstand zwischen Y/asser und Aetherι säuert die wässrige Phase mit konz. Salzsäure an und üthert sie aus. Die vereinigten Aetherlösungen werden mit V/asser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 8,15 g rohe 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure zurückbleiben. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus "Benzin erhält man 7,5 g (91,5$ d.Th.·) reine 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure vom Smp. 84-06 .

Analog werden erhalten:

a) aus 6,4 g (0,023 Mol) 2-(Fluoren-2-ylthio)-propionsaure-äthylester 4,8 g, 82,O^ d.Th., 2-(_Fluoren-2-ylthio)-propionsäure, Smp. 139-140° (aus Methanol-Wasser);

b) aus 8,9 g (0,025 Hol) 2-(Fluoren-2-ylthio)-isoheptansäure-

fithylester 6,3 g, 76,8# d.Th., 2-(Fluoren-2-ylthio)~isoheptan~ säure, Smp. 5S-6O⁰ [erstarrt nach Säulenchromatographie! Kieselgel 0,05 - 0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig (85:15)];

c) aus 3,5 g (0,0032 Mol) 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäureäthylester 2,5 g , 76,5$ d.Th., 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecanßäure, Smp. 81-83 (aus Methanol-Wasser).

0098U/1974

Beispiel 8

In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 2,0 g (0,069 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-nitril in einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 70 TnI Aethanol und 15 ml Wasser -20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung mit 2-n. Salzsäure angesäuert, das Aethanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende, wässrige Phase ausgeäthert und die Aetherlb'sung zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man die Aetherphase ein. Die zurückbleibende, rohe 2,-(Fluoren-2-yloxy) -heptansäure wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,73 g (80 % d. Th.) reine Säure vom Smp. 133-136°. Analog werden erhalten:

a) aus 2,0 g 2-(Fluoren-2-yloxy)-butyronitril 2-(Fluoren-2-yloxy)-buttersäure, Smp. 154-156° (aus Aethylacetat-Petroläther); ■

b) aus 2,0 g 2-(Fluoren-2-yloxy)-decansäurenitril-2-(Fluoren-2-yloxy)-decansäure, Smp. 124-126° (aus Aethylacetat-Hexan);

c) aus 2,0 g 2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäurenitril 2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäure , Smp. 12.0-12 2 ^- (aus Methanol-Wasser) .

• Die Ausgangsmaterialien werden ausgehend von Cyanessigsäure-äthylester wie folgt erhalten:

9 8 U/ 1974

ί rf^ Τ»» ο-5>-ογτ- --!-ι· ^"VrJV ^'^:-tV-'Tii.-._cV^::Vi'' ov. Tl-*-.-. »^ -■*-»-,,-; ^, V, -ι- _c->^

. . und Kalium-hydrczid enthaltendem Trockc-nrohr versehener. Rund- -' "kolben -werden 57,0 g (0,5 ΐ'οΐ) Ovanessigsäureäthylester in 200 ml aas. Aexhar.ol gelcst. Urs ein Ansteigen der Temperatur auf über 60 zu vermeiden, werden 11,5 g (0,5 '-'öl) metallisches - ITatriun nur in kleinen Portionen zur Lösung hinzugegeben. -lach ca. 2 Stunden, -.-renn sich das hinzugegebene metallische !Tatriim vollständig gelöst hat, werden 75,5 £ (0,5 3-*ol) n-Pentyl-bronid bei einer Temperatur von 40-50° hinzugetropft uni das erhaltene Gemisch wird anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Nach de~ Abkühlen auf Raur-tcnperatur vird das Roaktionsgeaisch auf ein Gemenge aus Eis und Wasser gegossen und das sich abscheidende OeI in Aether aufgenommen. Die Aetherlcsung wird rait Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschliessend in Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in Vakuum bei einer Oelbadtemperatür von 140-150 destilliert, Der n-Pentyl-cyanessigsäure-äthylester siedet bei 117-119 /12 Torr.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen erhalten:

aus 54,5 g Aethylbromid der Aethyl-cyanessigcäure-athylester, Kp. 82~e4°/l2 Torr;

aus 96 »5 β n-Oetylbroir.id der Qctyl-cyanessigsäure-äthylcster, Kp. 158-160°/12 Torr;

0Ö98U/1974

1 % M-

aus 110,6 g n-Decylbro::id der Decyl-cyar.essigsäure-iithylecter, Kp. 178-1'jC°/12 Torr.

S) ' In eines ait Rührer, Rückflusskühler ur.d Tropftrich~e: verseher.en Kolben werden 36,6 g (0,2 Mol) n-Pentyl-cyar.essigsäureäthylester, 160 =1 Wasser, 20,5 g (0,25 "öl) !:atriu.~acetat und eine Spatelspitzc- Phthal^onopersäure hinzugegeben ur.d zu dieser; Gemisch unter guten Rühren 32 g (0,2 Kol) Bron bei R.au.T.teraperatur'zugetropft. Das Reaktionsgenisch wird anschliesser.d 24 Stirn der auf 60 eriiärnit und nach dea Abkühlen nit Aether aufgenorjnen. Die erhaltene Aetherlösung '.;ird dann nacheinander mit einer verdünnten Natriu-T.bisulfitlösung, verdünnten Natriuabicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschliessend irn Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird, in Vakuum destilliert. Der erhaltene Brom —pentyl-cyanessigsäure-äthylester siedet bei 122-124°/lO Torr.

In analoger Weise werden erhalten:

aus 28,2 g Aethyl-eyanessigsäure-äthylester der Brom-äthylcyanessigsäure-äthylester, Kp. 84-87°/lO Torr;

aus 4510 g Octyl-cyanessigsäure-äthylester der Bron-oetylcyanessigsäure-äthylenter (als Hohprodiüct veiterverarb.e2.2et);

aus 50jθ β Decyl-cyanessigsäure-äthylester der Bror-decyleyanessigoäure-äthylester (als RohprodiJkt '.^

009814/1374

BAD ORIGINAL

7) I" einen Bundkolben, versehen mit Rückflusskühler, Kaliumhyärozid-Trockenrohr, Tropftrichter, Thermometer und C-aseinleitur.gr?rcnr, gibt man 4,2 g (0,026 Mol) Fluoren-2-ol zu einer Suspension von 1,25 g 50^-iger Hatriumhydrid-Dispersion in -100 nil abs. DiEethylfomiainid unter Stickstoff. Durch Rühren und Erwärmen auf 35 bringt man das Fluorenol in Lösung u:rj versetzt die erhaltene Lösung des Natriuir-fluoren-2-olats tropfenweise mit 5,7 g (0,029 Mol) 2-Brcia-heptansäure-nitril. Nach l| Stunden Erwärmen auf 60 wird das Reaktionsgenisch ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und darm das Lösungsmittel im Vakuum bei 50° abgedampft. Man verteilt den öligen Rückstand zwischen Wasser und Aether, wäscht die Aetherphase mehrmals mit 1-n. Natronlauge und dampft sie ein, wobei da3 rohe 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-nitril zurückbleibt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05 - 0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol) gereinigt wird. Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus Aethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Kan erhält 4,9 g (61,3£ d.Th.) reines 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-nitril in Form gelblicher Nadeln vom Sap. 81-82°.

In analoger '/eise werden erhalten:

aus 22,0 £ 3:\-)~-;^:.yl-cyar.es5i£.säure-äthylcster der (Fluoren-2-

aus 30,/,. g Bro-v.-octyl-eynnessicsaure-athylenter der (Fluoren-2 yloxy) -oc: tyl-cynriennicnUure-Uthylcs ter;

0098U/1974

aus 33,2 ζ Brom-decyl-cyanessigsäure-äthylester der (Fluoren-2-yloxy)-decyl-cyane'ssigsäure-äthylester.

S ) In einem mit Magnetrlihrer versebenen Rundkolben werden 3,6 g (0,01 Mol) (Fluoren-2-yloxy)-n-pentyl-cyanessigsäure-äthylester und 11 ml 1-n. Natronlauge eine Stunde unter Erwärmen auf 90° gerührt. Nach dem Abkühlen wird die sol entstandene, klare "Lösung rn^Lt Aether gewaschen, die wässrige Phase mit Salzsäure angesäuert und das nun ausgeschiedene OeI in .Aether aufgenommen und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Aethers erhält man 3,15 g (94% d. Th.) rohe (Fluoren-2~yloxy)-n-pentyl-cyanessigsäure als gelbliches OeI, das beim Stehen kristallisiert, Smp. 89-93°. Diese Säure wird ohne weitere Reinigung verarbeitet.

In analoger V/eise werden die (Fluoren-2-yloxy) -ä'thyl-, (Fluoren-2-yloxy)-octyl- und (Fluoren-2-yloky)-decyl-cyanessigsäure erhalten, die als Rohprodukte weiterverarbeitet werden.

£) In einem Rundkolben werden 2,5 g (0,0075 Mol) rohe (Fluoren-2-yloxy)-n-pentyl-cyanessigsäure mit einer Spatelspitze Kupferpulver eine halbe Stunde auf 150° erhitzt. Man erhält ein zähes, dunkelbraunes OeI. Dieses wird in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung mit 0,1-n. Natronlauge gewaschen. Nach dem Waschen mit Wasser wird die ätherische Lösung^ Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der braune, ,

00 9 8 U/197 k .· ^? BADORlGfNAL

kristalline Rückstand wird durch Säurenchromatographie gereinigt . (Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die gelbe, .feste Hauptfraktion (1,4 g) wird zweimal aus Aethanol unter ■'. Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 1,05 g (48% d. TK.) reines 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-nitril in Form gelblicher Nadeln vom Smp. 81-82°. In analoger Weise werden erhalten:

aus (Fluoren-2-yloxy)-äthyl-cyanessigsäure das 2-(Fluoren-2-yloxy)-buttersäurenitril;

aus (Fluoren-2-yloxy)-octyl-cyanessigsSure das 2-(Fluoren-2-yloxy)-decansäurenitril;

aus (Fluoren-2-yloxy)-decyl-cyanessigsäure das 2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäurenitril.

Ausserdem kann die Darstellung der 2-(Fluoren-2-yloxy)-alkansäurenitrile in einfacher Weise durch Umsetzung von Natrium-fluoren-2-olat mit 2-Halogenalkansäurenitrilen erfolgen, wie es nachstehend für das 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäurenitril beschrieben wird.

In einem Rundkolben, versehen mit Rückflusskühler, Kaiiumhydroxid-Trockenrohr, Tropftrichter, Thermometer und Gaseinleitungsrohr, gibt man 4,2 g (0,026 Mol) Fluoren-2-ol zu einer. Suspension von 1,25 g 507_o-iger Natriumhydrid-Dispersion in 100 ml abs. Dimethylformamid unter Stickstoff. Durch Rühren und Erwärmen auf 35° bringt man das Fluorenol in Lösung und versetzt die erhaltene Lösung des Natrium-fltforen-2-olats tropfenweise

0098U/1974

mit 5,7g (0,029 Mol) 2-Brom-heptansäure-nitril. Nach 1 1/2 Stunden Erwärmen auf 60° wird das Reaktionsgemisch ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und das das Lösungsmittel im Vakuum bei 50° abgedampft. Man verteilt den öligen Rückstand zwischen Wasser und Aether, wäscht die Aetherphase mehrmals mit 1-n. Natronlauge und dampft sie ein, wobei das rohe 2-(Fluoren- · 2-yloxy)-heptansäure-nitril zurückbleibt, das durch Säulenchrömatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol) gereinigt wird. Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus Aethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 4,9 g (61,3% d. Th.) reines 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-nitril in Form gelblicher Nadeln vom Smp. 81-82°.

0098U/1974

Beispiel 9

In einem Rundkolben mit Rückflusskühler gibt man 1»5 g (0,0048 Hol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-amid zu einer Lösung von 0,56 g Kaiiumhydroxid in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser und kocht 20 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert, mit 1-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol-Wasser erhält man 1,43 g, 95,0% d. Th., reine 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure vom Smp. 133-136°.

Das 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansSureamid kann beispielsweise nach der folgenden Vorschrift erhalten werden:

In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr fügt man 6,0 g (0,033 Mol) Fluoren-2-ol zu einer Lösung von 0,76 g (0,033 Mol) Natrium in 70 ml abs. Aethanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung .des Natrium-fluoren-,2-olats tropft man eine Lösung von 5,7 g (0.034S Mol) 2-Chlor-heptansäureamid (dargestellt nach Vandewijer Bl. Soc. chim. BeIg. 45. (1936] 252, 255) in 50 ml abs. Aethanol und kocht 4 1/2 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformphase wird dreimal mit 0,5-n. Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser

0 09 8U/1974

neutral gewaschen (pH 7), mit Magnesiumsulfat getrocknet und im -

Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus '

Aethanol" erhält man 8,2 g (30,3 % d. Th.) reines 2-(Fluoren-2- ■ · yloxy)-heptansaureamid vom Smp. 173-175°.

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Beispiel 10

A) 16,0 g (0,04 Mol) roher (Fluoren-2-yloxy)-n-pentyl-, malonsäure-diäthylester werdeii in einer Lösung von 5,4 g Kaliiimhydroxid (85%) in 30 ml Methanol 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Methanols im Vakuum wird . der Rückstand in etwa 500 ml Eiswasser gelöst und die erhaltene Lösung mit 10 ml konz. Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und in 200 ml Methanol gelöst. Nach, dem Filtrieren wird durch, tropfenweise Zugabe von Wasser die 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure ausgefällt, Smp. 133-136°.

B) 8,0 g (Fluoren-2-yloxy)-n-pentyl-malonsäure-diäthylester werden in einer Mischung aus 20 ml 5-n. Schwefelsäure und 100 ml Eisessig 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf 800 ml Eiswasser gegossen, wobei sich die 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure in ■ Kristallen auscheidet. Nach, dem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser schmilzt die Säure bei 133-136°. Analog A und B werden erhalten:

a) aus (Fluoren-2-yloxy)-methyl-malonsäure-diäthylester die 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure vom Smp. 175-178° (aus Methanol);

b) aus (Fluoren-2-yloxy)-n-decylmalonsäure-diäthylester die 2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäure vom Smp. 120-122° ,(aus Methanol -Wasser).

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-.38 -

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Alkylmalonester können wie folgt hergestellt werden:

In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 11,0 g (0,06 Hol) Fluoren-2-ol zu einer Lösung von 1»5 g (0,065 Mol) Natrium in 100 ml abs. Aethanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natriumfluoren-2~olats tropft man 21,0 g (0,067 Mol) Brom-n-pentyl-malonsäure-diäthylester und kocht 6 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum-ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Aether und schüttelt die Aetherphase dreimal mit 0,5-n. Natronlauge aus. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Aetherlösung ein, wobei man 18,0 g eines braunen OeIs erhält. Diesen rohen (Fluoren-2-yloxy)-n-pentyl-malonsäurediäthylester, der noch mit Pluoren-2-ol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05 - 0,2 mm Merck, ί lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden

Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält ί

16,5 g (67 % der Theorie) reinen (Fluoren-2-yloxy)-n-pentyl-

20°

malonsäure-diäthylester, ein gelbstichiges OeI; n~. : 1,5500.

ι ν

009814/1974

Analog erhält man

a) aus 3,65 g (0,02 Mol) Fluoren-2-ol und 5,2 g (0,02 Mol) 2-Brom-2-methyl-malonsäure-diäthylester 4,5 g, 63,5% d. Th., (Fluoren-2-yloxy) -2-me thy !-malonsäure-dia'thy lest er vom Smp. 69-70° (aus Petroläther);

b) aus "3,65 g (0,02 Mol) Fluoren-2-ol und 7,8 g (0,02 Mol) Brom-n-decyl-malonsäure-diäthylester 5,5 g, 57,3% d. Th., (Fluoren-2-yloxy)-decyl-malonsäure-diäthylester,

20 lei//' *

n~ : 1,5346.

009814/1974

Beirt)iel 11

A) 2,0 g (Fluorcn-2-vloxy)-pentyl~cyanessigsäureäthylester [vgl. Seispiel 8α) -7)] werden in einer Lösung von 1,0 g llaliurihydrcxii in 25 ßl Aethanol und 2,5 ffil Wasser 21 Stunden unter Rückfluss gekocht* I7ach den Abdampfen des Aethär.ols im Vakuum säuert nan mit #2~n* Salzsäure 'e.n_t athert aus, wascht die Aetherphase mit Wasser und trocknet sie über I'lagnesiunsuif&t. Nach dem Eindampfen erhält aan ein Gemisch aus 2-{71uoren-2-yloxy.)-2-earboxy-heptanoäureasiid, 2-\?luoren~-2-yloxy)-heptansäure und 2-{Pluoren-2-yloxy)-heptansäurea_J ^-nid.

B) Zur Decarboxylierung erhitzt raan das nach A) erhaltene Gemisch 20 1-ünu.ten in Xylol zum Sieden, tfach Eindampfen erhält man eine Mischung aus 2-(?luoren-2-yloxy)-heptansäureajr-id und 2-(Pluoren*-2-yloxy)-heptansäure.

C) Die nach B) erhaltene I-iischung v;ird in einer Lösung von 1 g Jialiushyiroxid in 50 ml Aethanol und 5 al Wasser 40 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend, wie bei der Hydro3.yse des Uitrils beschrieben [Beispiele)], aufgearbeitet. Hach dem "fokristallisieren aus "ethanol-V/asser Bchni'lzt die erhaltene 2-{?luoren-2-yloxy)-heptansäure bei 133-136°,

00.98U/1974

D) 0,6 g des nach A) erhaltenen Gemisches aus

2~(Fluoren-2-;rloxy)-2~carboxy-heptar:säureainid, 2-(?luoreri-2-ylo:-:y)· heptansäurea^iid und 2-(71uoren-2-ylc:cy)-heptansäure '.-.'erden in einer Mischung aus 34 ial 70>s-iger Schwefelsäure (V/7) und 17 nl Eisessig 6 Stunden unter Rückfluss auf eine Temperatur von 90 erwämt. Nach dem' Abdampfen der Essigsäure im Vakuum und Verdünnen des Rückstandes mit Wasser extrahiert nan mit Aether, trocknet die Aetherlösung und dampft sie ein, wobei die 2-(?luoren-2-ylox\^r)-heptansäure zurückbleibt, "ach Umkristallisieren aus Aethylacetat-Petroläther und dann aus Methanol-Wasser schmilzt die Säure bei 133-136°.

Analog A-D werden erhalten:

a) aus (Fluoren-2-yloxy)-methyl-cyanessigsäure-äthylester die 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure vom Smp. 175-178° (aus Methanol);

b) aus (Fluoren-2-yloxy)-decyl-cyanessigsäure-äthylester die 2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäure vom Smp. 120-122° (aus Methanol-Wasser).

0098H/1974

Betspiel· 12

0,9g (0,0021 Mol) (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure-diäthyiester werden in einer Lösung von 0,8 g KaÜumhydroxid in 30 ml Aethanol und 5 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in wenig Wasser gelöst und mit Aether gewaschen. Die wässrige Phase wird nun mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Magnesiumsulfat wird diese im Vakuum eingedampft und der so erhaltene Rückstand, welcher hauptsächlich aus (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure besteht, 20 Minuten unter Rühren auf 140° erhitzt. Die so erhaltene rohe 2-(Fluoren-2-ylthio) -heptansäure reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig 85:15). Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzin erhält man 0,6 g ('87,0% d. Th.) reine 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure vom Smp. 84-86°. Analog erhält man:

a) aus (Fluoren-2-ylthio)-methyl-malonsäure-diäthylester die <x-(Fluoren-2-ylthio) -propionsäure vom Smp. 139-140° C ; (aus Methanol-Wasser);

b) aus (Fluoren-2-ylthio)-isopentyl-malonsäure-diäthylester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-isoheptansäure vom Smp. 58-60° [erstarrt nach Säulenchromatographie: Kieselgel 0,05-0,2 mm · Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig (85:15)1;

009814/1974

.c) aus (Fluoren~2-ylthio) -decyl-malonsäure-diäthylester die 2-(Fluoren~2-ylthio)-dodecansäure vom Smp. 81-83° (aus Methanol-Wasser),

Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten

diäthylesuer
Malonsäure-/können wie folgt dargestellt werden:

In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter _t Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol zu einer Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in 30 ml abs- Aethanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Suspension des Natrium-fluoren-2-thiolats tropft man 3,09 g (0,01 Mol) Brom-pentyl-malonsäure-diäthylester und kocht 2 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Aether. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die AetherlÖsung ein, wobei man 2,9 g eines dunkelroten OeIs erhält. Dieses OeI reinigt man durch Säulenchromatograhie (Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt un3 eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 0,9 g (21,1 % d. Th.) reinen (Fluoren-2-ylthio)-

20° pentyl-malonsäure-diäthylester, ein rötliches OeI; n~ : 1,5702.

Analog erhält man::
aus 1,9S g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 2,53 g (0,01 Mol) Brom-raethyl-malonsäure-diäthylester 0,1 g, 2,7 % d. Tb.,,

009814/1974

(Fl-aoren-2-ylthio) ~2-methy!-malonsäure-diäthylester vom Smp. 62-64° (erstarrt). Ausserdem konnten 0,8 g, 29,6 % d. Th. (bezogen auf Fluoren-2-thiol) 2-(Fluoren~2-ylthio)-propionsäure isoliert werden;

aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,09 g (0,01 Mol) Brom-isopentyl-malonsäure-diäthylester 1,26 g, 29,5 % d. Th., (Fluoren-2-ylthio)-isopentyl-malonsäure-diäthylester,

20°
n_D ^zu ·: 1,5692;

aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,79 g (0,01 Mol) Brom-decyl-malonsäure-diäthylester 0,55 g, 11,1% d. Th., (Flucren-2-ylthio)-decyl-malonsäure-diäthylester, H₀^ : 1,5520.

00 9814/1974

• Beispiel 13

1,1 g (0,0029 Mol) (Fluoren-2-ylthio)-pentylcyanessigsäure-äthylester werden in einer Lösung von 1,7 g Kai iumhy dir oxid in 20 ml Aethanol und 6 ml Wasser 20 Scunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ' im Vakuum wird der Rückstand in warmem Wasser aufgenommen, vom Unlöslichen .abfiltriert, mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Nach Trocknen der ätherischen Phase liber Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man ein gelbes OeI, das durch Säulenchromatografie (Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig 85:15) gereinigt wird. Die die gewünschte Säure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther 0,8g (84,7 % d. Th.) reine 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure vom Smp. 84-86°.

Analog werden erhalten:

a) aus (Fluoren-2-ylthio)-methylcyanessigsäure-äthylester die 2-(Fluoren-2-ylthlo)-propionsäure vom Smp. 139-140° (aus Methanol-Wasser){

b) aus (Fluoren-2-ylthio)-decylcyarieBsigsäüte-äfehyleSter die 2-(Fluoreti-2-ylthio)-dodöcärtöMüfe vom Snip» 81-83° Methanol 4iässeir) ι

oofan/1874

-■ 46 -

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Alkyl-cyanessigester können nach, der folgenden Vorschrift dargestellt werden:

In einem Rundkolben mit Rückflusstrichter, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseirleitungsrohr fügt man 3,96 g (0,02 Mol) Fluoren-2-thiol zu einer Lösung von 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 60 ml abs. Aethanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Suspension des Natrium-fluoren-2-thilats tropft man 5,24 g (0,02 Mol) Brom-pentyl-cyanessigsäure-äthylester und kocht 4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird zur Trockene eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Aether, trennt die Aetherphase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol) gereinigt. Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft.

Man erhält 1,54 g (20,3 % d. Th.) reinen (Fluoren-2-ylthio) -

20° pentyl-cyanessigsäure-äthylester, ein gelbes OeI, n„ : 1,5893.

Analog erhält man:

aus 3,96 g (0,02 Mol) Fltioreti-2-thiol und 4,12 g (0,02 Mol) rohetti Brom-methyl-cyanessigsäure-äthylester (Gehalt ca. 80%), 0,5 g, 9,7 % d. Th. (bezögen auf 80%igett Brom-methyX-cyanessigsäure-äthylester) (Fluorene-yltnio) «methyl -cyaness ig -

9.0°
säufe^äthylester, H₀ t 1*3992;

001314/1974

1 9A8373

aus 1,98 g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,32 g (0,01 Mol) B rom - decyl cyanesGigsäure-iiiihylester 1,3 g 28,9 % d. Th., (Fluoren-2-ylthio) -n-decyl-cyanessigsäure-ä'thylester, tijj^" : 1,5620.

0-98 U/ 197"4

Beispiel 14

In einem Rundkolben werden 1,0 g (0,0028 Mol)

(Fluoren-2-yloxy)-pentyl-malonsäure 2 Stunden bei 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in verdünnter Natronlauge aufgenommen, mit Aether gewaschen und dann die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert, wobei die rohe 2-(Fluoren-2-yloxy) -heptansäure in fester Form ausfällt. Sie wird abgesaugt und säulenchrmatographisch [Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig (85-15)] gereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser erhält man 0,5 g (57,1 % d. Th.) reine 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure vom Smp. 133-136°. Analog werden erhalten:

a) aus (Fluoren-2-yloxy)-methylmalonsäure die 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure vom Smp. 175-178° (aus Methanol);

b) aus (Fluoren-2-yloxy)-decylmalonsäure die 2-(Fluoren-2— yloxy)-dodecansäure vom Smp. 120-122° (aus Methanol-Wasser).

Die als Ausgangsmaterial verwendeten (Fluoren-2-yloxy)-alkylmalonsäuren können wie folgt dargestellt werden:

4,1 g (0,01 Mol) (Fluoren-2-yloxy)-pentylmalonsäure-

diäthylester werden in einer Lösung von 2,0 g Kaiiumhydroxid (86%) in Methanol-Wasser 3:1 (80 ml) 5 Stunden unter Rückfluss ' gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Aether gewaschen.

• ·

0098U/1974 ^?

Die wässrige Phase wird mit 2-η. Salzsäure angesäuert und das sich ausscheidende Gel mit Aether extrahiert. Nach Trocknen liber Natriumsulfat wird die ätherische Lösung im Vakuum eingedampft. Der verbleibende, ölige Rückstand, der aus (Fluoren-2 yloxy)-n-pentyl-malonsäure und 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure besteht, wird säulenchromatographisch [Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig (85:15)1 gereinigt. Die (Fluoren-2-yloxy)-pentyl-malonsäure enthaltenden Fraktionen werden schonend eingeengt, mit Aether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung schonend eingedampft. Man erhält 1,4 g (39,5 % d. Th.) (Fluoren-2-yloxy)-pentyl-malonsäure als gelbliches OeI, das beim Stehen kristallisiert. Die so gewonnene (Fluoren-2-yloxy)-pentyl-malonsäure, die bereits bei Raumtemperatur langsam decarboxyliert, enthält nur noch sehr wenig 2-(Fluoren-2-yloxy )-heptansäure.

Analog werden erhalten:

a) aus (Fluoren-2 -yloxy).-methyl -malonsäure -diät hy !ester die (Fluoren-2-yloxy)-methyl-malonsäure;

b) aus (Fluoren-2-yloxy)-decyl-malonsäure-diäthylestor die (Fluoren-2-yloxy)-decyl-malonsäure.

009814/1974

Beispiel 15

In einem Rundkolben werden 1,5 g (0,00406 Mol)

(Fluoren-2rylthio)-pentyl-malonsäure 2 Stunden auf 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge aufgenommen,¹ mit Aether gewaschen und die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert, wobei sich die rohe (Fluoren-2-ylthio)-heptansäure in fester Form abscheidet, die nach wiederholtem Umkristallisieren aus Benzin bei 84-86° schmilzt. Ausbeute .0,62 g; 47 % d. Th.

Analog werden erhalten:

a) aus (Fluoren-2-ylthio)-methyl-malonsäure die 2-(Fluoren-

2-ylthio)-propionsäure vom Smp. 139-140° (aus Methanol-Wasser);

b) aus (Fluoren-2-ylthio)-decyl-malonsäure die 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäure vom Smp. 81-83° (aus Methanol-Wasser).

Die als Ausgangsmaterial verwendeten (Fluoren-2-ylthio)-alkyl-malonsäuren können wie folgt dargestellt werden:

5,0 g (0,0117 Mol) (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäurediäthylester werden in eine Lösung von 2,5 g Kaiiumhydroxid (867oig) in 100 ml einer aus 3 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser bestehenden Mischung eingetragen und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende rohe Di-Kaliumsalz mit Wasser aufgenommen. Die erhaltene, wässrige Lösung wird mehrmals mit Aether extrahiert. Danach wird die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert, wobei sich;'die rohe (Fluoren-2-ylthio)-pentyl-malonsäure abscheidet. Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie in Beispiel 14 für die (Fluoren-2-yloxy)-pentyl-malonsäure

009814/1974

beschrieben.

Analog werden erhalten:

a) aus (Fluoren-2-ylthio)-methyl-malonsäure-diäthylester die 2~(Fluoren-2~ylthio)-methyl-malonsäure.

b) aus (Fluoren-2-ylthio)-decyl-malonsäure-diäthylester die 2-(Fluoren-2-ylthio)-decylmalonsäure.

0098U/1974

Beispiel .16

5,0 g (0*016 KoI) 2-(Fluoren-2-ylo3Ey}-heptansäure werden in 100 ml Methanol gelöst« Zur erhaltenen Lösung fügt man eine lösung %ron 0,25 g (0,0125 Mol) Lithiumhydroxid in 100 ml Methanol und erhitzt das (ranze 10 Minuten unter Rückfluss» Nun wird das Lösungsmittel abgedampft.und der Rückstand erschöpfend mit Aether und Essigester extrahiert. Das zuriickfoleiteende Lithiumsalz wird dann in heissem Methanol gelöst, filtriert und das FiItrat zur frockene eingedampft. Man erhält reines lithiutasalz vom Smj*. 2?5-2?7^ö (unter Zersetzung).

009814ΛΤ974

■Beispiel 17

'1,0 g (0,0032 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure wird in 20 ml Methanol gelöst. Zur erhaltenen lösung fügt man 0,12 g (0,003 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird durch Extraktion mit Aether vom Ausgangsstoff befreit, worauf das reine Natriumsalz zurückbleibt, Smp. 330° (unter Zersetzung). Ausbeute I₁O g, 95,5# der Theorie.

0098U/1974

vlRl 18

Man löst 1,0 g (0,00327 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-hept?ir_fsäure in 20 nl-Methanol und gibt sie zu einer Lesung von 0,166 c (0,00254 MoI) KaliuBhyi'roxid (86^) in 10 nl Methanol. Die klare lösung wird zur Trockene edn2eda~pft und der Rückstand gut a it Aether gewaschen. T-!an löst die Kristalle in heisse=: Aethylaeetat und filtriert. Nach den"Eindampfen des Piltrats erhält raan das kristalline Kaliuir.sals der 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure.·

0Q98U/1974

Beispiel 19

0,4 g Ca (0,01 Mol) werden in 40 ml Wasser unter CO₂-Ausachluss zersetzt» Zur erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 6,8 g (0,022 Mol) 2-{Fluoren-2-yloxy)-heptansäure in 150 ml "Methanol hinzugegeben und 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird mit Aether verrieben und gut gewaschen. Der erhaltene Rückstand wird mit heissem Methanol extrahiert, wobei das Calciumsalz der 2-(Fluorett-2~yloxy)-heptansäure als farblose Kristalle zurückbleibt, Smp. 305° (unter Zersetzung).

009814/1-974

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxy- und Arylthioessigsäure und deren niederen Alkylestern entsprechend der allgemeinen Formel I,

(D

I ^. * l L· ' j^" I X ff f »I I Il W

X-C- CO-O-

in welcher

R, eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7
Ringgliedern oder die Benzylgruppe,

R₂ Wasserstoff oder die Methylgruppe,

R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und

X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,

sowie der Alkali- und Erdalkalisalze der unter die allgemeinen Formel I fallenden freien Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

0 09SU/197 4

in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Salz oder einem niederen Alkylester bezüglich der Carboxylgruppe eines reaktionsfähigen Esters bezüglich der 2-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

HO-C-CO -OH (III)

in welcher R, und R_? die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, umsetzt, gewünsentenfalls aus dem bei Verwendung eines Salzes als Ausgangsstoff zunächst erhaltenen Salz einer unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure die letztere freisetzt und gewünschtenfalls die freie Carbonsäure oder, durch
doppelte Umsetzung, direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäurederivat
der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in welcher '

X, R, und R₂ die unter der allgemeinen Formel I angegebene

Bedeutung haben und
A eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol,

Cyclohexanol, Phenol oder Benzylalkohol veresterte

009814/1974

Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carbonamidgruppe oder eine Iminoalkylestergruppe bedeutet,

hydrolysiert, gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und gewUnschtenfalls die erhaltene Carbonsäure oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überfuhrt.

3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

(V)

in welcher

Z, und Zp unabhängig voneinander niedere Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppen bedeuten

lind IL und X die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer anorganischen oder organischen Base oder einer anorganischen Säure erhitzt, bis anstelle der Gruppe Z_ Wasserstoff vorliegt und die Gruppe Z., vollständig hydrolysiert ist', gegebenenfalls aus einem bei Verwendung einer Base entstandenen

f Salz die unter die allgemeine Formel· I fallende Carbonsäure freisetzt und gewünschtenfalls letztere oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.

00-9814/1974

4. Abänderung des Verfahrens gemäsa Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

X-C-CO-O

CO - OH

(VI)

in welcher ft., R, und X die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein saures Alkali- oder Erdalkali-

salz einer von der allgemeinen Formel VE. umfassten Dicarbonsäure bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und die bei Verwendung einer freien Dicarbonsäure erhaltene freie Monocarbonsäure gewunschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.

GOT/gr/18.8.1969

009814/1974