CH505074A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylstern und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylstern und ihren Salzen

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CH505074A CH456669A CH456669A CH505074A CH 505074 A CH505074 A CH 505074A CH 456669 A CH456669 A CH 456669A CH 456669 A CH456669 A CH 456669A CH 505074 A CH505074 A CH 505074A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren, ihren niederen Alkylestern und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Substituierte Arylthioessigsäuren und deren niedere Alkylester entsprechend der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher    Rt    eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine   Cydoalkylgruppe    mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe,
R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und    Rs    Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesonders hypolypämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterinund Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt. Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgt nach J. Folch, J. Biol. Chem. 226, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach G. Kessler und H.D. Lederer, Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH Frankfurt/M., Seite 863872, und das Cholesterin nach D. Block et. al. ibid.



  Seite 970-971, mit dem Autoanalyzer bestimmt.



   Die neuen, substituierten Arylthioessigsäuren und deren niedere Alkylester der allgemeinen Formel I sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der genannten Säuren zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedere Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z.B.



  Hypercholesterinämie.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe, und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern z.B die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. R3 ist als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren  setzt man ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel II,
EMI2.1     
 einem Salz oder einem niederen Alkylester bezüglich der Carboxylgruppe eines reaktionsfähigen Esters bezüglich der 2-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI2.2     
 in welcher   Rl    und   R2    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um, setzt gewünschtenfalls aus dem bei Verwendung eines Salzes als Ausgangsstoff zunächst erhaltenen Salz einer unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure die letztere frei und führt gewünschtenfalls die freie Carbonsäure oder, durch doppelte Umsetzung, direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz über.



   Bei den reaktionsfähigen Estern bezüglich der 2 Hydroxygruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel III handelt es sich beispielsweise um Halogenide, d.h. 2-Halogen-alkansäuren von den 2-Halogen-propionsäuren bis zu den 2-Halogen-dodecansäuren, weiter a Halogen-cycloalkanessigsäuren und a-Halogen-hydrozimtsäuren sowie um entsprechende Arylsulfonyloxyund Methansulfonyloxyverbindungen, wie z.B. 2-Arylsulfonyloxyalkansäuren und 2-Methansulfonyloxyalkansäuren. Zur verfahrensgemässen Umsetzung verwendet man entweder Salze, z.B. Alkalisalze, wie Natriumoder Xaliumsalze, der vorgenannten Säuren oder niedere Alkylester derselben, insbesondere Äthyl-, Methyl-, Propyl- oder Isopropylester, beispielsweise 2-Halogenalkansäure-äthylester.

  Manche derartige Verbindungen, z.B. zahlreiche 2-Bromalkansäuren und 2-Bromalkansäure-äthylester, sind bekannt und weitere analog den bekannten Verbindungen herstellbar. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, z.B. in einem niederen, gegebenenfalls wasserhaltigen Alkanol, wie Äthanol, oder in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen ca.   50-150o    bzw. bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, oder nötigenfalls auch oberhalb desselben im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.

  Die Bildung des als unmittelbare Reaktionskomponente benötigten Alkalisalzes des Fluoren-2-thiols wie auch der gegebenenfalls benötigten Salze von freien Carbonsäuren, z.B. von 2-Halogenalkansäuren, erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz eines Alkalimetallalkoholats bzw. eines Alkalihydroxids oder -hydrids, je nachdem ein wasserfreies Alkanol, ein wasserhaltiges Alkanol bzw. Dimethylformamid oder ein anderes hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet wird.



   Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in
Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines anderen Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1 und   10 mg/kg    Warmblüter, vorzugsweise   4-10 mg/kg    Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250mg, z.B. oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid- Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 5,98 g (0,03 Mol) Fluoren-2-thiol zu   einerLösungvon0,7g(0,03 Mol) Natrium    in lOOmlabs.



  Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Suspension des   Natrium-fluoren-24hiolats    tropft man 7,55 g (0,032 Mol) 2-Brom-heptansäureäthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther und schüttelt die Ätherphase dreimal mit 1-n. Natronlauge aus. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 10,2 g eines dunkelgelben Öls erhält. Den rohen 2-(Fluoren-2ylthio)-heptansäure-äthylester, der noch mit Fluoren-2thiol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft.



  Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 9,5 g   (88,90/0    der Theorie) reinen 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure-äthylester,   n2D2 :    1,5898.

 

   Analog werden erhalten: a) aus 5,98g (0,03 Mol) Fluoren-2-thiol und   5,8 g    (0,032 Mol) 2-Brom-propionsäure-äthylester 8,35 g, 92,4    /o      d .Th.,    2-(Fluoren-2-ylthio)-propionsäure-äthylester,   n2D"    : 1,6195; b) aus 5,98 g (0,03 Mol) Fluoren-2-thiol und   7,6 g    (0,032 Mol)   2-Brom-isoheptansäure-äthylester    9,7 g,
90,5    /o    d.Th., 2-(Fluoren-2-ylthio)-isoheptansäure-äthylester,   n0:    : 1,5891; c) aus 2,0g (0,01 Mol) Fluoren-2-thiol und 3,38g  (0,011 Mol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester 3,5 g,    81,70/0    d.Th., 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäure-äthyl ester, Smp.   55-570    (aus Äthanol). 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren und deren niederen Alkylester entsprechend der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher Rl eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe, Ra Wasserstoff oder die Methylgruppe und RS Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mitl-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der Alkali- und Erdalkalisalze der unter die allgemeinen Formel I fallenden freien Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel II, EMI3.2 einem Salz oder einem niederen Alkylester bezüglich der Carboxylgruppe eines reaktionsfähigen Esters bezüglich der 2-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI3.3 in welcher Rt und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gewünschtenfalls aus dem bei Verwendung eines Salzes als Ausgangsstoff zunächst erhaltenen Salz einer unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure die letztere freisetzt und gewünschtenfalls die freie Carbonsäure oder, durch doppelte Umsetzung, direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.
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