Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von tetracyclischen Verbindungen aus Tetralonyl-3acetaldehyden.
Es wurde gefunden, dass man tetracyclische Verbindungen der Formel
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worin R Wasserstoff oder Methyl, R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, in der Weise herstellen kann, dass man Verbindungen der Formel
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<tb> <SEP> R, <SEP> H <SEP> R
<tb> < ) <SEP> < CHO
<tb> <SEP> cHCHO
<tb> <SEP> R10 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> alkylen
<tb> worin die Gruppierung O-alkylen-O den Rest eines aliphatischen 1,2- oder 1 ,3-Diols darstellt, mit Tri phenyl-phosphoniumacetonylld umsetzt, die so erhaltene Acetonylidenverbindung der Formel
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<tb> H <SEP> ;
<SEP> o
<tb> R10 <SEP> I
<tb> <SEP> alkylen
<tb> mit einem Alkalisalz eines Malonesters oder mit einem Malonester und einem Alkali-alkoholat kondensiert, das Kondensationsprodukt zur Spaltung der Ketalgruppierung mit Säuren behandelt und unter Ausschluss von Sauerstoff ein stark basisches Kondensationsmittel einwirken lässt. Als Ausgangsprodukte kommen z. B. die Äthylen -und Propylenketale von 8-Hydroxy-, 8-Methoxy-, 8-Athoxy-, 8-Propoxy-, 8-Butoxy-tetralonyl-3-acetaldehyd bzw. Acylderivate des 8-Hydroxy-tetralonyl-3-acetaldehyds z. B. die 8 Acetate, 8-Propionate, 8-Butyrate sowie deren 5-Halogenderivate, insbesondere 5-Chlorderivate, und/oder 4-Methylderivate, beispielsweise 4-Methyl-5-chlor-8hydroxy-tetralonyl-3-acetaldehyd, in Frage.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsprodukte zur Verwendung kommenden Aldehyde können z. B. in der Weise hergestellt werden, dass man Acetophenone oder Benzaldehyde mit Bemsteinsäureestern kondensiert, das gebildete Alkyliden katalytisch hydriert, mit Polyphosphorsäure cyclisiert, den Tetraloncarbonsäureester ketalisiert, die Carbonestergruppe zur Hydroxymethylgruppe reduziert, diese durch Einwirkung von Sulfonsäurechlorid verestert, anschliessend durch Solvolyse mit Alkalicyaniden in das entsprechende Nitril überführt, die Nitrilgruppe zur Aldehydfunktion reduziert und gegebenenfalls die Ketalgruppierung mit verdünnten Säuren spaltet.
Die Umsetzung wird zweckmässig in der Weise vorgenommen, dass man den Tetralonyl-3-acetaldehyd mit Triphenylphosphoniumacetonylid in einem inerten Lösungsmittel erwärmt. Als Lösungsmittel kommen vorteilhaft cyclische Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Alkohole, vorzugsweise Äthanol, und aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, in Betracht. Die Reaktion wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 100" C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Kondensationsprodukt von dem als Nebenprodukt entstandenen Triphenylphosphinoxyd zweckmässig durch Chromatographie getrennt.
Die Umsetzung des Kondensationsprodukts mit Natriummalonester bzw. mit Malonester in Gegenwart eines Alkoholats kann vorteilhaft durch Erwärmen der Komponenten in Lösungsmitteln z. B. Methanol, Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan vorgenommen werden. Das in Form eines Metallsalzes vorliegende Reaktionsprodukt wird zur Spaltung der Ketalgruppierung zweckmässig mit wässrigen, anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, oder in Aceton mit Mineralsäuren, Lewis-Säuren oder Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, behandelt. Da zur Ketalspaltung selbst nur eine Spur Säure erforderlich ist, wendet man vorteilhaft einen geringen Überschuss über die zur Freisetzung des Salzes berechnete Menge der vorgenannten Säuren an. Anstelle von Natriummalonester kann ebenso gut die entsprechende Kaliumverbindung Verwendung finden.
Als Alkoholate kommen insbesondere Kalium- und Natriummethylat bzw. -äthylat in Betracht.
Hat man als Ausgangsmaterial einen halogenhaltigen Tetralonyl-3-acetaldehyd verwendet, so kann das Halogenatom gewünschtenfalls z. B. durch katalytische Hydrierung eliminiert werden. Man verfährt hierbei zweckmässig so, dass man mit einem Palladiumkatalysator in Gegenwart eines tert. Amins, z. B.
Triäthylamin, bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter Normaldruck arbeitet. Als geeignete Lösungsmittel seien insbesondere aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, sowie z. B. Benzol, Tetrahydrofuran und Dioxan genannt.
Den Ringschluss zum tetracyclischen System führt man zweckmässig in der Weise durch, dass man auf das nach vorstehend beschriebener Methode erhaltene Produkt in einem inerten Lösungsmittel unter Ausschluss von Sauerstoff ein stark basisches Kondensationsmittel einwirken lässt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Toluol, Xylol, Anisol und Hydrochinondimethyläther, als Kondensationsmittel z. B. Natriumhydriddispersionen, Natriumdispersionen, Natriumamiddispersionen und Kaliumamid. Als Reaktionstemperatur wählt man vorteilhaft Temperaturen zwischen etwa 100 und 1200 C.
Der Reaktionsverlauf für das Beispiel des 8-Me thoxy-5-chlor-4-methyl-tetralonyl -3 -acetaldehydäthy- len-ketals ist aus dem nachstehenden Schema ersichtlich:
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Es sei erwähnt, dass bei der Umsetzung der Acetonylidenverbindung mit Malonester zwei stereoisomere Verbindungen IIa und IIb entstehen, von denen überraschenderweise die letztere mit wesentlich grösserer Geschwindigkeit zu der gewünschten Verbindung IIIb reagiert als Verbindung IIa zu IIIa.
Da ferner von Verbindungen vom Typ der Verfahrensprodukte bekannt ist, (J. Am. Chem. Soc. 75, 5455 (1953), (J. Am. Chem. Soc. 76, 3573 (1954)), dass sie in Gegenwart starker und schwacher Basen Ringspaltung erleiden, war nicht zu erwarten, dass der Ringschluss nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gelingen würde.
Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Zwischenprodukte und, da sie das Ringgerüst der Tetracycline enthalten, insbesondere zum Aufbau von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen dieser Körperklasse geeignet.
Die im folgenden Beispiel verwendeten römischen Ziffern beziehen sich auf das Formelschema:
Beispiel
5 g 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-tetralonyl-3-acetaldehyd-äthylenketal, 6,25 g Triphenylphosphoniumacetonylid und 11 ccm Tetrahydrofuran werden 36 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den Rückstand mit Benzol + 1% Butanol und chromatographiert ihn als Kieselgel. Dabei wandert eine die Verbindung I enthaltende Zone zuerst durch die Säule, der eine Triphenylphosphinoxyd enthaltende Zone folgt. Das Eluat der 1. Zone hinterlässt beim Eindampfen 4,6 6 g eines farblosen Öls. Das Dinitro- phenylhydrazon schmilzt bei 215-2170 C.
C25H27O7ClN4 (531,0) Ber. : C 56, 54 /o H 5, 13 o/o
Gef.: C 56,99 O/o H 5,18 O/o
Eine Lösung von 4 g der Verbindung I in 90 ccm Äther vereinigt man mit einem Gemisch von 600 mg Natriummethylat, 7 ccm Methanol und 1,4 ccm Malonsäuredimethylester und kocht das Gemisch 3 Stunden am Rückfluss. Dabei kristallisiert das Kondensationsprodukt als wasserlösliches Natriumsalz aus und wird abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet (Ausbeute 3,1 g). Anschliessend wird es in 50 ccm Aceton mit 1,25 g p-Toluolsulfonsäure 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel dampft man unter vermindertem Druck weitgehend ab, verdünnt den Rückstand mit 50 ccm Methylenchlorid und wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser. Den Extrakt trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel ab.
Den Rückstand löst man in 50 ccm Methanol und 2 ccm Triäthylamin und schüttelt ihn mit 2 g Palladiumkohle (5 /o Pd) 21/2 Stunden unter Wasserstoff. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird anschliessend mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand dieses Extraktes löst man in 100 ccm Anisol und versetzt bei 110 C unter reinstem Stickstoff mit 10 ccm 200/oiger Natriumhydriddispersion. Nach Ende der ersten stürmischen Gasentwicklung wird die Lösung unter Rühren mit 1 ccm eines Gemischesevon 0,05 ccm Methanol und 10 ccm Anisol versetzt. Die neu einsetzende Gasentwicklung dauert etwa 15 Minuten.
Nach deren Abklingen wird das Gemisch zweimal im Abstand von 15 Minuten mit je 5 ccm Natriumhydriddispersion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt und nach dem Erkalten unter Stickstoff vorsichtig mit einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure/Methanol (1:1) angesäuert. Das Reaktionsprodukt versetzt man mit 200 ccm Äther und destilliert das gesamte Lösungsmittel nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löst man in Chloroform/Butanol (200:1) und absorbiert ihn an saurem Kieselgel. Beim Nachwaschen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch wandert eine Ausgangsmaterial enthaltende Zone zuerst durch die Säule. Ihr folgt eine zweite, das Ringschlussprodukt enthaltende Zone, deren Eluat nach Eindampfen die Verbindung IIIb hinterlässt.
Nach Umkristallisieren aus Benzol/ < 2ither/Petroläther (3:2:1) erhält man 427 mg der vorstehenden Verbindung vom Schmelzpunkt 207-215 C (langsame Zersetzung oberhalb 1800 C).
Process for the preparation of tetracyclic compounds
The invention relates to the preparation of tetracyclic compounds from tetralonyl-3-acetaldehydes.
It has been found that tetracyclic compounds of the formula
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where R is hydrogen or methyl, R1 is hydrogen, a lower alkyl group or an acyl group and R2 is hydrogen or halogen, in such a way that compounds of the formula
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<tb> <SEP> R, <SEP> H <SEP> R
<tb> <) <SEP> <CHO
<tb> <SEP> cHCHO
<tb> <SEP> R10 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> alkylene
<tb> in which the O-alkylene-O group represents the radical of an aliphatic 1,2- or 1,3-diol, which reacts with tri-phenyl-phosphoniumacetonylld, the acetonylidene compound of the formula thus obtained
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<tb> H <SEP>;
<SEP> or similar
<tb> R10 <SEP> I
<tb> <SEP> alkylene
<tb> condensed with an alkali salt of a malonic ester or with a malonic ester and an alkali alcoholate, treats the condensation product with acids to cleave the ketal grouping and allows a strongly basic condensation agent to act in the absence of oxygen. As starting products come z. B. the ethylene and propylene ketals of 8-hydroxy, 8-methoxy, 8-ethoxy, 8-propoxy, 8-butoxy-tetralonyl-3-acetaldehyde and acyl derivatives of 8-hydroxy-tetralonyl-3-acetaldehyde z. B. the 8 acetates, 8-propionates, 8-butyrates and their 5-halogen derivatives, in particular 5-chlorine derivatives, and / or 4-methyl derivatives, for example 4-methyl-5-chloro-8-hydroxy-tetralonyl-3-acetaldehyde, are in question .
The aldehydes coming according to the invention as starting materials for use can, for. B. be prepared in such a way that acetophenones or benzaldehydes are condensed with succinic acid esters, the alkylidene formed is catalytically hydrogenated, cyclized with polyphosphoric acid, the tetralone carboxylic acid ester is ketalized, the carbon ester group is reduced to the hydroxymethyl group, this is esterified by the action of sulfonic acid chloride, then with alkali metal cyanide the corresponding nitrile is converted, the nitrile group is reduced to the aldehyde function and, if necessary, the ketal grouping is cleaved with dilute acids.
The reaction is expediently carried out in such a way that the tetralonyl-3-acetaldehyde is heated with triphenylphosphonium acetonylide in an inert solvent. Cyclic ethers such. B. tetrahydrofuran, dioxane, alcohols, preferably ethanol, and aromatic hydrocarbons, preferably benzene, into consideration. The reaction is advantageously carried out at temperatures between about 60 and 100 ° C., preferably at the reflux temperature of the solvent. After the solvent has been removed, the condensation product is conveniently separated from the by-product triphenylphosphine oxide by chromatography.
The reaction of the condensation product with sodium malonic ester or with malonic ester in the presence of an alcoholate can advantageously be carried out by heating the components in solvents such. B. methanol, ether, tetrahydrofuran and dioxane can be made. The reaction product, present in the form of a metal salt, is conveniently used to cleave the ketal group with aqueous, inorganic acids, preferably hydrochloric acid, or in acetone with mineral acids, Lewis acids or sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid treated. Since only a trace of acid is required for the ketal cleavage, it is advantageous to use a small excess over the amount of the abovementioned acids calculated to liberate the salt. Instead of the sodium malonic ester, the corresponding potassium compound can just as easily be used.
Particularly suitable alcoholates are potassium and sodium methylate or ethylate.
If a halogen-containing tetralonyl-3-acetaldehyde is used as the starting material, the halogen atom can, if desired, e.g. B. be eliminated by catalytic hydrogenation. The procedure here is expediently so that one with a palladium catalyst in the presence of a tert. Amines, e.g. B.
Triethylamine, works at room temperature with hydrogen under normal pressure. Suitable solvents are, in particular, aliphatic alcohols such as methanol and ethanol, as well as z. B. benzene, tetrahydrofuran and dioxane mentioned.
The ring closure to the tetracyclic system is expediently carried out in such a way that a strongly basic condensation agent is allowed to act on the product obtained by the method described above in an inert solvent with exclusion of oxygen. Suitable solvents are u. a. Toluene, xylene, anisole and hydroquinone dimethyl ether, as a condensing agent z. B. sodium hydride dispersions, sodium dispersions, sodium amide dispersions and potassium amide. Temperatures between about 100 and 1200 C. are advantageously chosen as the reaction temperature.
The course of the reaction for the example of 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-tetralonyl -3 -acetaldehydäthylen-ketal can be seen from the following scheme:
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It should be mentioned that the reaction of the acetonylidene compound with malonic ester results in two stereoisomeric compounds IIa and IIb, of which, surprisingly, the latter reacts to the desired compound IIIb at a much higher rate than compound IIa to IIIa.
Since it is also known from compounds of the type of the process products (J. Am. Chem. Soc. 75, 5455 (1953), (J. Am. Chem. Soc. 76, 3573 (1954)) that they are strong in the presence and weak bases suffer ring cleavage, it was not to be expected that the ring closure would be successful by the method according to the invention.
The products of the process are valuable intermediate products and, since they contain the ring structure of the tetracyclines, are particularly suitable for building up pharmaceutically valuable compounds of this body class.
The Roman numerals used in the following example refer to the formula scheme:
example
5 g of 8-methoxy-5-chloro-4-methyl-tetralonyl-3-acetaldehyde-ethylene ketal, 6.25 g of triphenylphosphonium acetonylide and 11 cc of tetrahydrofuran are refluxed for 36 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the residue is dissolved with benzene + 1% butanol and chromatographed as silica gel. A zone containing the compound I first migrates through the column, which is followed by a zone containing triphenylphosphine oxide. The eluate from the 1st zone leaves 4.6 6 g of a colorless oil on evaporation. The dinitrophenylhydrazone melts at 215-2170 C.
C25H27O7ClN4 (531.0) calc. : C 56.54 / o H 5.13 o / o
Found: C 56.99 O / o H 5.18 O / o
A solution of 4 g of compound I in 90 cc of ether is combined with a mixture of 600 mg of sodium methylate, 7 cc of methanol and 1.4 cc of dimethyl malonate, and the mixture is refluxed for 3 hours. The condensation product crystallizes out as a water-soluble sodium salt and is filtered off with suction, washed with a little ether and dried (yield 3.1 g). It is then stirred in 50 cc of acetone with 1.25 g of p-toluenesulfonic acid for 10 minutes at room temperature. Most of the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is diluted with 50 cc of methylene chloride and the extract is washed twice with water. The extract is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The residue is dissolved in 50 cc of methanol and 2 cc of triethylamine and shaken with 2 g of palladium carbon (5 / o Pd) for 21/2 hours under hydrogen. The solution filtered off from the catalyst is then diluted with water, acidified with dilute hydrochloric acid and the reaction product is extracted with methylene chloride. The residue of this extract is dissolved in 100 cc of anisole and treated at 110 ° C. under the purest nitrogen with 10 cc of 200 / o sodium hydride dispersion. After the first stormy evolution of gas has ceased, 1 cc of a mixture of 0.05 cc of methanol and 10 cc of anisole is added to the solution, while stirring. The new gas evolution takes about 15 minutes.
After this has subsided, the mixture is mixed twice with 5 cc of sodium hydride dispersion each time at an interval of 15 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes and, after cooling under nitrogen, carefully acidified with a mixture of concentrated hydrochloric acid / methanol (1: 1). The reaction product is mixed with 200 cc of ether and all the solvent is distilled off after washing with water and drying over sodium sulfate under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform / butanol (200: 1) and absorbed on acidic silica gel. When washing with the same solvent mixture, a zone containing starting material first migrates through the column. This is followed by a second zone containing the ring closure product, the eluate of which leaves the compound IIIb after evaporation.
After recrystallization from benzene / 2ither / petroleum ether (3: 2: 1), 427 mg of the above compound with a melting point of 207-215 ° C. (slow decomposition above 1800 ° C.) are obtained.