DE1059900B

DE1059900B - Process for the preparation of compounds of the vitamin A series

Info

Publication number: DE1059900B
Application number: DEB45902A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Sarnecki; Dr Horst Pommer
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1957-09-03
Filing date: 1957-09-03
Publication date: 1959-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin. A- Reihe In den letzten zwanzig Jahren sind zahlreiche Verfahren für die Synthese des Vitamins A und seiner biologisch wirksamen Derivate, z. B. der Vitamin A-Alkoholester, der Vitamin A-Säure und ihrer Ester, des Vitamin A-Aldehyds, der Vitamin A-Äther, des Dimethylaminovitamins A und des Axerophtens (Desoxyvitamin A) bekanntgeworden.Process for the preparation of compounds of the vitamin. A-row In The last twenty years there have been numerous processes for the synthesis of the vitamin A and its biologically active derivatives, e.g. B. the vitamin A alcohol ester, the Vitamin A acid and its esters, vitamin A aldehyde, vitamin A ether, des Dimethylaminovitamins A and the axerophthalene (deoxyvitamin A) became known.

Über die älteren Arbeiten geben z. B. Auskunft: Die zusammenfassenden Berichte von 0. Isler, Chimia, Bd.4, 1950, S. 103ff.; von J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie org. Naturstoffe, Springer-Verlag, Wien, Bd. 9, 1952, S.41ff.; von H.0. Huiman und Mitarbeiter, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S.911; von N. A. Milas, #>The Vitaminesa, Bd. 1, Acad. Press. Inc. Publishers, New York, 1954, S. 4 bis 58.About the older work give z. B. Information: The summarizing Reports by 0. Isler, Chimia, Vol. 4, 1950, pp. 103ff .; by J. G. Baxter, Advances of chemistry org. Natural substances, Springer-Verlag, Vienna, Vol. 9, 1952, p.41ff .; from H.0. Huiman and coworkers, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Vol. 71, 1952, p.911; by N. A. Milas, #> The Vitaminesa, Vol. 1, Acad. Press. Inc. Publishers, New York, 1954, pp. 4 to 58.

In neuerer Zeit wurden weitere Verfahren z. B. durch die deutschen Patentschriften 873 240, 894 691, 918 987, 950 551,950 552, 951212, 957 942,1001256 und 1001258, die französischen Patentschriften 1098 615 und 1108 113 sowie die USA.-Patentschriften 2 789 131, 2 680 755, 2 674 621, 2 676 988, 2 676 989, 2 676 990, 2 676 991, 2 676 992, 2 676 993, 2 676 994 und 2 766 290 bekannt.More recently, other methods have been used, for. B. by the German patents 873 240, 894 691, 918 987, 950 551,950 552, 951212, 957 942, 1001256 and 1001258, the French patents 1098 615 and 1108 113 as well as the USA patents 2 789 131, 2 680 755, 2,674,621, 2,676,988, 2,676,989, 2,676,990, 2,676,991, 2,676,992, 2,676,993, 2,676,994 and 2,766,290 are known.

Von den bekannten Verfahren führen nur sehr wenige zu kristallinen, reinen Endprodukten. Daher haben nur wenige dieser Verfahren technische Bedeutung erlangt. Eine der Hauptursachen hierfür ist der leichte Übergang des Vitamin A-Doppelbindungssystems in das sogenannte Retro-System.Only very few of the known processes lead to crystalline, pure end products. Therefore, only a few of these processes are of technical importance attained. One of the main reasons for this is the easy transition of the vitamin A double bond system into the so-called retro system.

Bei den obengenannten Verfahren verwendet man als Ausgangsstoff überwiegend das f-Ionon. In einer sehr sorgfältigen und kritischen Untersuchung wird in diesem Zusammenhang von H. 0. Huisman und Mitarbeiter, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 899, und Bd. 75, 1956, S. 977, festgestellt, daB, von wenigen Ausnahmen abgesehen - zu denen das später durch die deutsche Patentschrift 950 551 bekanntgewordene Verfahren zu rechnen ist -, alle Vitamin A-Synthesen mit ß-Ionon als unmittelbarem Ausgangsgut zunächst überwiegend zu Verbindungen der Retro-Vitamin A-Reihe führen. Dies bedeutet, daB eine Allylverschiebung in Richtung des Ringes eingetreten ist, worauf nach Wasserabspaltung Verbindungen der allgemeinen Formel entstehen. R steht für - C H = C H - R' oder für - C Hz - C H = C H - R' und R' für einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest, der endständig funktionelle Gruppen enthalten kann.In the above-mentioned processes, the predominant starting material used is the f-ionone. In a very careful and critical investigation, H. 0. Huisman et al., Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Vol. 71, 1952, p. 899, and Vol. 75, 1956, p. 977, found that, apart from a few exceptions - to which the process later made known by the German patent specification 950 551 is to be counted -, all vitamin A syntheses with ß-ionone as the immediate starting material initially lead predominantly to compounds of the retro-vitamin A series. This means that an allyl shift in the direction of the ring has occurred, whereupon compounds of the general formula after elimination of water develop. R stands for - CH = CH - R 'or for - C Hz - CH = CH - R' and R 'for a saturated or unsaturated aliphatic radical which can contain terminal functional groups.

Daher ist es auch bis heute nicht möglich gewesen, das für die Vitamin A-Synthese wichtige ß-Ionylidenäthanol (IV) durch Allylverschiebung aus dem durch Äthinylierung von ß-Ionon (I) und Partialhydrierung des entstandenen Äthinyl-ß-ionols (II) leicht zugänglichen 5 - [2', 6', 6' -Trimethylcyclohexen - (1') -y1- (1')] -3 -methylpentadien-(1,4)-ol-(3) (W. Oroshnik, G. Karmas und A.Melbane, J. Am. chem. Soc., Bd. 74,1952, S. 300) (11I) (Vinyl-ß-ionol) herzustellen; als Hauptprodukt entstand immer unter Dehydratisierung die entsprechende Retro-Verbindung der Formel V. Es wurde nun gefunden, daB man, ausgehend von Vinyl-ß-ionol (III), in einer einzigen Verfahrensstufe mit guten Ausbeuten und ohne Bildung von Verbindungen der Retro-Vitamin A-Reihe Verbindungen der Vitamin A-Reihe erhält, wenn man das Vinyl-ß-ionol (III) mit einem Hydrohalogenid eines Triarylphosphins und mit einem ungesättigten Aldehyd der allgemeinen Formel in der R eine CH20H-Gruppe, eine veresterte oder verätherte C HZ O H-Gruppe, eine C O O H-Gruppe, eine veresterte C O O H-Gruppe, eine - C HZ N (C H3) 2 Gruppe oder eine CH,7 Gruppe bedeutet, in Gegenwart säurebindender Mittel, vorzugsweise von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten, oder in wasserhaltigem oder alkoholischem Medium in Gegenwart von Alkalien oder Erdalkalien, und vorteilhaft in Gegenwart eines unter den Umsetzungsbedingungen indifferenten organischen Lösungsmittels umsetzt.Therefore it has not been possible up to now to easily remove the ß-ionylidene ethanol (IV), which is important for the synthesis of vitamin A, by allyl shifting from the ethynylation of ß-ionone (I) and partial hydrogenation of the ethynyl-ß-ionol (II) accessible 5 - [2 ', 6', 6 '-trimethylcyclohexene- (1') -y1- (1 ')] -3-methylpentadiene- (1,4) -ol- (3) (W. Oroshnik, G. Karmas and A. Melbane, J. Am. Chem. Soc., Vol. 74, 1952, p. 300) (11I) (vinyl-β-ionol); The main product was always the corresponding retro-compound of the formula V with dehydration. It has now been found that, starting from vinyl-β-ionol (III), compounds of the vitamin A series are obtained in a single process step with good yields and without the formation of compounds of the retro-vitamin A series if the vinyl is used -ß-ionol (III) with a hydrohalide of a triarylphosphine and with an unsaturated aldehyde of the general formula in which R denotes a CH 2 O H group, an esterified or etherified C HZ O H group, a COO H group, an esterified COO H group, a - C HZ N (C H3) 2 group or a CH, 7 group , in the presence of acid-binding agents, preferably of alkali or alkaline earth alcoholates, or in an aqueous or alcoholic medium in the presence of alkalis or alkaline earths, and advantageously in the presence of an organic solvent which is inert under the reaction conditions.

Als organische Lösungsmittel, die unter den Umsetzungsbedingungen indifferent sind, d. h. die sich mit den verwendeten säurebindenden Mitteln sowie mit den als Zwischenprodukte wahrscheinlich auftretenden Yliden des Phosphors nicht umsetzen, seien z. B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Cyclooctan und Isooctan, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol, die Butanole und Benzylalkohol, oder Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon genannt.As an organic solvent under the reaction conditions are indifferent, d. H. dealing with the acid-binding agents used as well not with the ylides of phosphorus, which are likely to occur as intermediate products implement, be z. B. ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyltetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane, cyclooctane and isooctane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, propanol, the butanols and benzyl alcohol, or dimethylformamide and N-methylpyrrolidone.

Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen, und zwar zwischen etwa -50 und -i-- 100°C, gewählt werden; vorteilhaft sind jedoch Temperaturen unter 0°C. Die Ausgangsstoffe verwendet man vorteilhaft in äquimolaren Mengen. Die Menge an säurebindendem Mittel kann je nach Wahl der Aldehydkomponente, z. B. wenn R = C O O H ist, ein mehrfaches der theoretisch erforderlichen sein. Ein überSChuß des Alkoholats ist sogar oft von Vorteil.The reaction temperature can be within wide limits, namely between about -50 and -i-- 100 ° C are selected; however, temperatures below are advantageous 0 ° C. The starting materials are advantageously used in equimolar amounts. The amount of acid-binding agent, depending on the choice of the aldehyde component, z. B. if R = C O O H is to be a multiple of what is theoretically required. An over shot of the In fact, alcoholate is often beneficial.

Für die Synthese von Vitamin A-Acetat (VII) aus Vinylß-ionol (III), Triphenylphosphinhydrochlorid, y-Acetoxya-methylcrotonaldehyd (VI) und Natriummethylat läBt sich das neue Verfahren wie folgt formulieren: Unter den in den folgenden Ausführungsbeispielen angegebenen Bedingungen entstehen die Verbindungen der all-trans-Reihe. Vermeidet man jedoch bei der Aufarbeitung der Verfahrenserzeugnisse alle isomerisierenden Einflüsse, wie Licht und Säure, so kann man neben den Verbindungen der all-trans-Reihe die außerordentlich leicht isomerisierbaren Verbindungen der 11,12-cis-Vitamin A-Reihe erhalten. Retro-Vitamin A-Verbindungen wurden in keinem Fall beobachtet.For the synthesis of vitamin A acetate (VII) from vinyl β-ionol (III), triphenylphosphine hydrochloride, γ-acetoxy-methylcrotonaldehyde (VI) and sodium methylate, the new process can be formulated as follows: The compounds of the all-trans series are formed under the conditions specified in the following working examples. However, if all isomerizing influences, such as light and acid, are avoided when working up the products of the process, then in addition to the compounds of the all-trans series, the extremely easily isomerizable compounds of the 11,12-cis-vitamin A series can be obtained. Retro-vitamin A compounds were not observed in any case.

Das neue Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Vitamin A-Reihe ist wesentlich einfacher und erfordert weniger Verfahrensstufen als die bekannten Verfahren. Ein weiterer Vorteil ist die große Reinheit der Endstoffe, die man leicht in kristalliner Form erhalten kann. Die Neuheit des Kondensationsprinzips und seine Überlegenheit durch geringere Stufenzahl, bessere Ausbeuten und insbesondere durch die reine und kristalline Form der Endprodukte in all-trans-Konfiguration werden z. B. sehr deutlich, wenn man das neue Verfahren mit den durch die USA. Patentschrift 2 674 621 und 2 789 131 bekanntgewordenen vergleicht, bei denen ebenfalls Äthinyl-ß-ionol als Ausgangsstoff verwendet wird.The new process for the synthesis of compounds of the vitamin A range is much simpler and requires fewer process steps than the known ones Procedure. Another advantage is the high degree of purity of the end products, which are easy to use can be obtained in crystalline form. The novelty of the principle of condensation and its Superiority through fewer stages, better yields and, in particular, through the pure and crystalline form of the final products will be in all-trans configuration z. B. very clearly, if you consider the new process with the US. Patent specification 2 674 621 and 2 789 131 are compared, which also contain ethynyl-ß-ionol is used as a starting material.

Das Vitamin A und andere biologisch wirksame Verbindungen der Vitamin A-Reihe sind wegen ihrer physiologischen Wirksamkeit wertvolle Pharmazeutika und Zusatzstoffe für Futtermittel. Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.The vitamin A and other biologically active compounds of the vitamin A series are valuable pharmaceuticals and because of their physiological effectiveness Additives for animal feed. The parts mentioned in the examples are parts by weight.

Beispiel 1 70 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid werden mit 44 Teilen 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-3-methapentadien-(1,4)-o1-(3) in 200 Teilen absolutem Alkohol 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird gleichzeitig mit 100 Teilen einer 31°/jgen methanolischen Natriummethylatlösung bei -15°C in Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 30 Teilen ß-Formylcrotonsäure in 50 Teilen absolutem Alkohol getropft. Das Gemisch wird noch 1/2 Stunde bei -15°C gerührt und dann bei +5'C mit 250 Teilen 1,5-n-Phosphorsäure angesäuert. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 42 Teile rohe Vitamin A-Säure vom Schmelzpunkt 170°C erhalten, die nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol einen F. von 178°C zeigt, Am", = 350 bis 351 p,, E = 42 000. Beispiel 2 70 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid werden mit 44 Teilen 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-3-methylpentadien-(1,4)-o1-(3) in 150 Teilen absolutem Alkohol 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird gleichzeitig mit 70 Teilen einer 31°/oigen methanolischen Natriummethylatlösung bei -15°C in Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 25 Teilen Tiglinaldehyd in 25 Teilen absolutem Alkohol gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -15°C und dann 12 Stunden bei 20°C gerührt. Die Lösung wird anschließend mit 75 Teilen 3 n-Salzsäure angesäuert und mit Petroläther extrahiert. Die Petrolätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers verbleiben 40 Teile öliger Rückstand, der beim Abkühlen im Eisbad kristallin erstarrt. Die Kristalle werden mit wenig Acetonitril digeriert und abfiltriert. Das so erhaltene rohe Axerophten zeigt einen Schmelzpunkt von 67°C, Amdx = 325 #t, E = 45 000 (in Cyclohexan) und ist nach einmaligem Umkristallisieren aus Acetonitril schmelzpunktrein; F. 76°C, @"max = 325 bis 326 E = 50 000. Beispiel 3 70 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid, 44 Teile 5 - [2',6',6' -Trimethylcyclohexen - (1') -y1- (1')] - 3 -methylpentadien-(1,4)-ol-(3) werden in 200 Teilen absolutem Alkohol 3 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt. Diese Lösung wird unter Stickstoff bei -30 bis -40°C gleichzeitig mit der Lösung von 9 Teilen Natrium in 100 Teilen Alkohol zu einer Lösung von 34 Teilen ß-Formylcrotonsäureäthylester getropft. Das Gemisch wird 1/2 Stunde bei -10°C, dann 2 Stunden bei +20°C gerührt, anschließend mit 0,2 n-Salzsäure angesäuert und mit Petroläther extrahiert. Der Petrolätherextrakt wird neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers verbleiben 50 Teile roher Vitamin A-säureäthylester, %""x = 352 #t (in Methanol), s = 30 500. Beispiel 4 68 Teile Triphenylphosphinhydrobromid, 44 Teile 5 - [2',6',6' -Trimethylcyclohexen - (1') -y1- (1')] - 3 -methylpentadien-(1,4)-ol-(3) und 150 Teile Dimethylformamid werden 2,5 Stunden bei -5'C und 16 Stunden bei +20'C gerührt. Dann wird das Gemisch auf -40°C abgekühlt. Nach Zugabe von 42 Teilen ß-Formylcrotonsäureäthylester werden 36 Teile 31°/oige methanolische Natriummethylatlösung zugetropft. Nach 20 Minuten wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch weitergerührt, bis es eine Temperatur von -f-10° C erreicht hat. Nach dem Ansäuern mit 100 Teilen 10°/oiger Schwefelsäure wird die Lösung mit Petroläther extrahiert. Die Petrolätherauszüge werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers verbleiben 50 Teile als öliger Rückstand, der im Hochvakuum destilliert wird, wobei 33 Teile Vitamin A-säureäthylester als gelbes Öl vom Kp.o,l 168 bis 172°C erhalten werden, A.ritdx = 351 bis 352 V,, s = 38 000 (Methanol). Beispiel 5 70 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid, 44 Teile 5 - [2',6',6' -Trimethylcyclohexen- (1') -y1- (1')] - 3 -methylpentadien-(1,4)-ol-(3) und 200 Teile absolutes Tetrahydrofuran werden 6 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt. Man kühlt die Lösung unter Stickstoff auf -40°C und tropft gleichzeitig 35 Teile ß-Formylcrotonsäureäthylester und 70 Teile einer 31°/oigen methanolischen Natriummethylatlösung zu. Dann wird das Gemisch noch 1/2 Stunde bei -30°C und 18 Stunden bei 20°C gerührt, mit 150 Teilen 10°/oiger Phosphorsäure angesäuert und die saure Lösung mit Petroläther extrahiert. Nach dem Neutralwaschen des Petrolätherextraktes und Abdestillieren des Petroläthers verbleiben 45 Teile Rückstand. Durch Destillation im Hochvakuum werden daraus 26 Teile Vitamin A-säureäthylester vom Kp.o,l 165 bis 170°C erhalten. Beispiel 6 70 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid, 44 Teile 5- [2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (1') -y1- (1')] -3 -methylpentadien-(1,4)-ol-(3) und 150 Teile Methanol werden 10 Stunden bei ungefähr 20°C gerührt. Man kühlt die hellgelbe Lösung auf -15°C ab und tropft aus zwei getrennten Tropftrichtern gleichzeitig 70 Teile einer 31 °/oigen methanolischen Natriummethylatlösung und eine Lösung von 34 Teilen y-Acetoxy-a-methylcrotonaldehyd in 50 Teilen Methanol unter Stickstoff zu. Man rührt das Gemisch noch 2 Stunden bei -10°C und 12 Stunden bei ungefähr 20°C. Die dunkle Reaktionslösung wird mit 75 Teilen 3 n-Salzsäure angesäuert und mit Petroläther extrahiert. Die Petrolätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. plan engt nun die hellgelbe Petrolätherlösung nach Zugabe von 0,3 Teilen a-Tocopherol im Stickstoffstrom auf etwa 150 Raumteile ein und filtriert durch eine kleine Aluminiumoxydsäule (Aktivität 2 bis 3 nach Brockmann). Das Filtrat wird im Vakuum vom Petroläther befreit. In einer Kurzwegdestillationsanlage werden niedrigsiedende Bestandteile bei 0,0001 Torr und ungefähr 65 bis 70°C abdestilliert. Der Rückstand beträgt 71 Teile und zeigt a m@x = 324 bis 325 #t, s = 31500 (Isopropanol). Zur weiteren Reinigung löst man das so erhaltene Vitamin A-acetat-Konzentrat in 60 Teilen Hexan und chromatographiert an Aluminiumoxyd (Aktivität 3 bis 4 nach Brockmann). Nach einem Vorlauf, der im wesentlichen aus dem Dehy dratisierungsprodukt des Vinylß-ionols besteht, wird reines all-trans-Vitamin A-acetat eluiert, das beim Stehenlassen in wenig Methanol bei -E- 5'C teilweise kristallisiert, F. 57 bis 58°C, Am" 325 E = 48 000 (Isopropanol). Beispiel 7 360 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid, 220 Teile 5 - [2',6',6' -Trimethylcyclohexen - (1') -y1- (1')] - 3 -methylpentadien-(1,4)-ol-(3) und 800 Teile Methanol werden 90 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird gleichzeitig mit 370 Teilen 6,2 n-methanolischer Kalilauge unter Stickstoff zu einer auf -40°C gekühlten Lösung von 150 Teilen ß-Formylcrotonsäureäthylester in 160 Teilen Methanol getropft. Man rührt noch 45 Minuten bei -30°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt nun 400 Teile Petroläther zu und filtriert den dabei ausfallenden Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit 500 Teilen Wasser versetzt und mit Petroläther extrahiert. Die vereinigten Petrolätherextrakte werden mit Wasser, 5°(@ger Schwefelsäure und Natriumcarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers bleiben 220 Teile roher Vitamin A-säureäthylester als gelbes Öl im Rückstand. Am", = 353 p. (in Methanol), a = 29 600. Beispiel 8 68 Teile Triphenylphosphinhydrobromid werden unter lebhaftem Rühren und Kühlen im Eisbad in 100 Teile Vinyl-ß-jonol eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa 35°C ansteigt. Man rührt das immer zäher werdende Gemisch noch 15 Stunden, gibt dann 30 Teile ß-Formylcrotonsäuremethylester bei + 5'C zu und trägt bei der gleichen Temperatur 11 Teile festes Natriummethylat ein. Nach 3stündigem Rühren wird das Gemisch mit 160 Teilen 75°jjgem Alkohol und 150 Teilen Petroläther versetzt und durchgearbeitet. Die Petrolätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers erhält man 75 Teile eines Öls, aus dem man bei einer Badtemperatur von 90°C alle leichtflüchtigen Bestandteile im Hochvakuum entfernt.Example 1 70 parts of triphenylphosphine hydrochloride are mixed with 44 parts of 5- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -3-methapentadiene- (1,4) -o1- (3 ) stirred in 200 parts of absolute alcohol for 6 hours at room temperature. The resulting solution is simultaneously added dropwise with 100 parts of a 31 ° / jgen methanolic sodium methylate solution at -15 ° C in a nitrogen atmosphere to a solution of 30 parts of β-formylcrotonic acid in 50 parts of absolute alcohol. The mixture is stirred for a further 1/2 hour at -15 ° C. and then acidified at + 5 ° C. with 250 parts of 1,5-n-phosphoric acid. The crystals which precipitate are filtered off, washed with water and methanol and dried in vacuo. 42 parts of crude vitamin A acid with a melting point of 170 ° C. are obtained which, after recrystallizing once from methanol, has a melting point of 178 ° C., Am " = 350 to 351 p" E = 42,000. Example 2 70 parts Triphenylphosphine hydrochloride is mixed with 44 parts of 5- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -3-methylpentadien- (1,4) -o1- (3) in 150 parts The solution is added simultaneously with 70 parts of a 31% methanolic sodium methylate solution at -15 ° C in a nitrogen atmosphere to a solution of 25 parts of tiglic aldehyde in 25 parts of absolute alcohol and the reaction mixture is added for 1 hour at -15 C. and then for 12 hours at 20 ° C. The solution is then acidified with 75 parts of 3N hydrochloric acid and extracted with petroleum ether. The petroleum ether extracts are washed neutral with water and dried over sodium sulfate. After the petroleum ether has been distilled off, 40 parts of oily remain Residue on cooling in an ice bath crystalline solidified. The crystals are digested with a little acetonitrile and filtered off. The crude axerophtene obtained in this way has a melting point of 67 ° C., Amdx = 325 #t, E = 45,000 (in cyclohexane) and, after being recrystallized once from acetonitrile, has a pure melting point; F. 76 ° C, @ "max = 325 to 326 E = 50,000. Example 3 70 parts of triphenylphosphine hydrochloride, 44 parts of 5 - [2 ', 6', 6 '-trimethylcyclohexene - (1') -y1- (1 ' )] -3-methylpentadiene- (1,4) -ol- (3) are stirred in 200 parts of absolute alcohol for 3 hours at 20 to 25 ° C. This solution is stirred under nitrogen at -30 to -40 ° C. simultaneously with the A solution of 9 parts of sodium in 100 parts of alcohol is added dropwise to a solution of 34 parts of ß-formylcrotonic acid ethyl ester.The mixture is stirred for 1/2 hour at -10 ° C., then for 2 hours at + 20 ° C. Hydrochloric acid acidified and extracted with petroleum ether. The petroleum ether extract is washed neutral and dried over sodium sulfate. After the petroleum ether has been distilled off, 50 parts of crude vitamin A acid ethyl ester,% "" x = 352 #t (in methanol), s = 30,500, remain 4 68 parts of triphenylphosphine hydrobromide, 44 parts of 5 - [2 ', 6', 6 '-trimethylcyclohexene- (1') -y1- (1 ')] -3-methylpentadiene- (1,4) -ol- (3) and 150 parts of dimethylformamide we Stirred for 2.5 hours at -5'C and 16 hours at + 20'C. The mixture is then cooled to -40 ° C. After addition of 42 parts of ß-formylcrotonic acid ethyl ester, 36 parts of 31% methanolic sodium methylate solution are added dropwise. After 20 minutes, the cooling bath is removed and the mixture is stirred until it has reached a temperature of -f -10 ° C. After acidification with 100 parts of 10% sulfuric acid, the solution is extracted with petroleum ether. The petroleum ether extracts are washed neutral with water and sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After the petroleum ether has been distilled off, 50 parts remain as an oily residue, which is distilled in a high vacuum, 33 parts of vitamin A ethyl ester being obtained as a yellow oil with a boiling point of 168 to 172 ° C, A.ritdx = 351 to 352 V ,, s = 38,000 (methanol). Example 5 70 parts of triphenylphosphine hydrochloride, 44 parts of 5 - [2 ', 6', 6 '-trimethylcyclohexen- (1') -y1- (1 ')] -3-methylpentadiene- (1,4) -ol- (3) and 200 parts of absolute tetrahydrofuran are stirred at 20 to 25 ° C for 6 hours. The solution is cooled to -40 ° C. under nitrogen and 35 parts of ß-formylcrotonic acid ethyl ester and 70 parts of a 31% methanolic sodium methylate solution are added dropwise at the same time. The mixture is then stirred for a further 1/2 hour at -30 ° C. and 18 hours at 20 ° C., acidified with 150 parts of 10% phosphoric acid, and the acidic solution is extracted with petroleum ether. After the petroleum ether extract has been washed neutral and the petroleum ether has been distilled off, 45 parts of residue remain. 26 parts of vitamin A ethyl ester with a boiling point of 1.165 to 170 ° C. are obtained therefrom by distillation in a high vacuum. Example 6 70 parts of triphenylphosphine hydrochloride, 44 parts of 5- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -y1- (1')] -3-methylpentadiene- (1,4) -ol- (3) and 150 parts of methanol are stirred at about 20 ° C for 10 hours. The light yellow solution is cooled to -15 ° C. and 70 parts of a 31% methanolic sodium methylate solution and a solution of 34 parts of γ-acetoxy-α-methylcrotonaldehyde in 50 parts of methanol are simultaneously added dropwise from two separate dropping funnels under nitrogen. The mixture is stirred for a further 2 hours at -10.degree. C. and 12 hours at approximately 20.degree. The dark reaction solution is acidified with 75 parts of 3N hydrochloric acid and extracted with petroleum ether. The petroleum ether extracts are washed neutral with water and dried over sodium sulfate. plan now concentrates the light yellow petroleum ether solution after the addition of 0.3 part of α-tocopherol in a stream of nitrogen to about 150 parts by volume and filtered through a small aluminum oxide column (activity 2 to 3 according to Brockmann). The filtrate is freed from petroleum ether in vacuo. In a short-path distillation unit, low-boiling components are distilled off at 0.0001 Torr and around 65 to 70 ° C. The residue is 71 parts and shows am @ x = 324 to 325 #t, s = 31500 (isopropanol). For further purification, the vitamin A acetate concentrate obtained in this way is dissolved in 60 parts of hexane and chromatographed on aluminum oxide (activity 3 to 4 according to Brockmann). After a forerun, which consists essentially of the dehydration product of vinylβ-ionol, pure all-trans-vitamin A acetate is eluted, which partially crystallizes when left to stand in a little methanol at -E- 5'C, F. 57 to 58 ° C, Am " 325 E = 48,000 (isopropanol). Example 7 360 parts of triphenylphosphine hydrochloride, 220 parts of 5 - [2 ', 6', 6 '-trimethylcyclohexene - (1') -y1- (1 ')] - 3 -methylpentadien- (1,4) -ol- (3) and 800 parts of methanol are stirred for 90 hours at room temperature.This solution is simultaneously mixed with 370 parts of 6.2 N-methanolic potassium hydroxide solution under nitrogen to form a solution cooled to -40 ° C 150 parts of ethyl β-formylcrotonate in 160 parts of methanol are added dropwise, stirring is continued for 45 minutes at -30 ° C. and 4 hours at room temperature, 400 parts of petroleum ether are then added and the precipitate which separates out is filtered off. The filtrate is mixed with 500 parts of water added and extracted with petroleum ether. The combined petroleum ether extracts are washed with water, 5 ° (@ger sulfuric acid and sodium carbonate solution washed neutral and dried over sodium sulfate. After the petroleum ether has been distilled off, 220 parts of crude vitamin A ethyl ester remain as a yellow oil in the residue. Am ", = 353 p. (In methanol), a = 29,600. Example 8 68 parts of triphenylphosphine hydrobromide are introduced into 100 parts of vinyl-β-ionol with vigorous stirring and cooling in an ice bath, the temperature rising to about 35.degree. The increasingly viscous mixture is stirred for a further 15 hours, then 30 parts of β-formylcrotonic acid methyl ester are added at + 5'C and 11 parts of solid sodium methoxide are added at the same temperature 150 parts of petroleum ether are added and worked through. The petroleum ether layer is separated off, washed neutral with water and dried over sodium sulfate. After the petroleum ether has been distilled off, 75 parts of an oil are obtained, from which all volatile constituents are removed at a bath temperature of 90 ° C. in a high vacuum.

Es verbleiben als Rückstand 22 Teile öliger Vitamin A-säuremethylester [2m" = 354 V,; a = 10 500], der in üblicher Weise gereinigt werden kann.The residue left behind is 22 parts of oily vitamin A methyl ester [2m " = 354 V,; a = 10,500], which can be purified in the usual way.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of compounds of the vitamin A series, characterized in that 5- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') - yl- (1')] - 3-methylpentadiene - (1,4) -o1- (3) (vinyl-ß-ionol) with triarylphosphine hydrohalides and an unsaturated aldehyde of the general formula in which R is a C 112 0 H group, an esterified C HZ 0 H group, an etherified C H2 0 H group, a C 0 0 H group, an esterified COO H group, a CH, N- ( CH3) 2 group or a CH3 group is reacted in the presence of acid-binding agents and advantageously an inert organic solvent at about -50 to -f-100 ° C., advantageously below 0 ° C., and the reaction products are isolated in the customary manner.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that the acid-binding agent used is alkali or Alkaline earth alcoholates or alkali or alkaline earth metal hydroxides in an alcoholic medium used.

3. The method according to claim 1, characterized in that there is used as triarylphosphine hydrohalide Triphenylphosphine hydrochloride is used.

4. The method according to claim 1, characterized in that that the reaction products are isolated in the presence of mineral acids.