DE957942C - Process for the preparation of compounds of the vitamin A series - Google Patents

Process for the preparation of compounds of the vitamin A series

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DE957942C
DE957942C DENDAT957942D DE957942DC DE957942C DE 957942 C DE957942 C DE 957942C DE NDAT957942 D DENDAT957942 D DE NDAT957942D DE 957942D C DE957942D C DE 957942DC DE 957942 C DE957942 C DE 957942C
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German (de)
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Tubingen Dr Horst Pommer Ludwigshafen/Rhem und Dr Ernst Hartwig Heidelberg Dr Georg Wittig
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BASF SE
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Badische Anilin and Sodafabrik AG
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

AUSGEGEBEN AM 14. FEBRUAR 1957ISSUED FEBRUARY 14, 1957

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

KLASSE 12 0 GRUPPE 25
INTERNAT. KLASSE C 07c
CLASS 12 0 GROUP 25
INTERNAT. CLASS C 07c

B 35789 IVb112 0B 35789 IVb112 0

Dr. Georg Wittig, Tübingen, Dr. Horst Pommer, Ludwigshafen/Rhein,
und Dr. Ernst Hartwig, Heidelberg
Dr. Georg Wittig, Tübingen, Dr. Horst Pommer, Ludwigshafen / Rhine,
and Dr. Ernst Hartwig, Heidelberg

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/RheinBadische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft, Ludwigshafen / Rhein

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-ReiheProcess for the preparation of compounds of the vitamin A series

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 18. Mai 1955 anPatented in the territory of the Federal Republic of Germany from May 18, 1955

Patentanmeldung bekanntgemactit am 16. August 1956Patent application announced on August 16, 1956

Patenterteilung bekanntgemadit am 24. Januar 1957Patent issued on January 24, 1957

Es wurde gefunden, daß man Verbindungen der Vitamin-A-Reihe hers'tellen kann, indem man- eine Verbindung der allgemeinen FormelIt has been found that compounds of the vitamin A series can be produced by one Compound of the general formula

CH,CH,

oderor

_ : = C —C = CH-CH2OR_: = C-C = CH-CH 2 OR

CH3
XCH9CH = CH-C = CH-CH2OR
CH 3
XCH 9 CH = CH-C = CH-CH 2 OR

in der X = Halogen und R = Alkyl, Aryl oderin which X = halogen and R = alkyl, aryl or

Acyl bedeutet, mit. einem Phoshin, insbesondereAcyl means with. a phosphine, in particular

Triphenylphosphin, zum quartären Phosphonium-Triphenylphosphine, to the quaternary phosphonium

balogenid umsetzt, dieses mit der äquivalenten Menge einer alkaliorganischen Verbindung oder eines Alkaliamids oder -alkoholate in das entsprechende Phosphomium-Ylid überführt, dieses . mit /Honon umsetzt, das gebildete Phosphinoxyd abtrennt und gewünschtenfälls die Dreifachbindung nach an sich bekannten Methoden partiell zur Doppelbindung hydriert.balogenid converts this with the equivalent amount of an organic alkali compound or of an alkali amide or alkoxide converted into the corresponding phosphomium ylide, this. reacts with / Honon, separates the phosphine oxide formed and, if desired, the triple bond partially hydrogenated to the double bond by methods known per se.

Als Phosphonium-Ylide bezeichnet man nach einem Vorschlag von G. Wittig (Angew. Chemie, Bd. 63, 1951, S. 15) Verbindungen, die mesomer zwischen, 'den allgemeinen FormelnAs phosphonium ylide one calls after a proposal by G. Wittig (Angew. Chemie, Vol. 63, 1951, p. 15) compounds that mesomer between, 'the general formulas

R,P = CR,R, P = CR,

-CR,-CR,

reagieren.react.

Die Synthese läßt sich im Fall der Verwendung von Triphenylphosphin (I), ι-Brom-4-methyl-The synthesis can be in the case of the use of triphenylphosphine (I), ι-bromo-4-methyl-

CH,CH,

6-methoxyhexen-(4)-in-(2) (II) und /3-Ionon (V) als Ausgangsstoffe wie folgt formulieren:6-methoxyhexen- (4) -in- (2) (II) and / 3-ionone (V) formulate as starting materials as follows:

CH,CH,

5 I + ■ I5 I + ■ I

BrCH2-C=C-C = CH — CH2-OCH3 + (C6 H5)3P-» (C6 H5)SP—CH2C = C- C== CH-CH2 — OCH3BrBrCH 2 -C = CC = CH - CH 2 -OCH 3 + (C 6 H 5 ) 3 P- »(C 6 H 5 ) S P -CH 2 C = C- C == CH-CH 2 - OCH 3 Br

(II) (I) (III) 70(II) (I) (III) 70

t (-HBr)t (-HBr)

• \ / CH3 • \ / CH 3 CH3 CH 3 U=CH =U = CH = CH-CO +CH-CO + (V)(V)

CH,CH,

CH5 CH 5

CH,CH,

'-CHC = C-C = CH-CH2OCH3 '-CHC = CC = CH-CH 2 OCH 3

(IV)_(IV) _

CHS CH S

CH = CH-C = CH-C = C-C = CH-CH2OCH3 CH = CH-C = CH-C = CC = CH-CH 2 OCH 3

CH,CH,

H3CH 3 C

CH,CH,

(VI) partielle
φ Hydrierung
(VI) partial
φ hydrogenation

CH3 CH3 CH 3 CH 3

1-CH = CH-C = CH-CH = CH-C=CH-CH2OCH,1-CH = CH-C = CH-CH = CH-C = CH-CH 2 OCH,

CH,CH,

Man erhält auf diese Weise aus /Monon (V) und dem Phosphoniumsalz (III) über dessen Ylid (IV) den Dehydrovitamin-A-Methyläther (VI)5 der partiell zum Vitamin-A-Methyläther hydriert werden kann,; aus dem entsprechenden' Acetylderivat· (R = CH3CO) erhält man in entsprechender Weise das Vitamin-A-Acetat.In this way, from / Monon (V) and the phosphonium salt (III) via its ylide (IV) the dehydrovitamin A methyl ether (VI) 5, which can be partially hydrogenated to the vitamin A methyl ether; Vitamin A acetate is obtained in a corresponding manner from the corresponding acetyl derivative (R = CH 3 CO).

Die Ausgangsverbindungen können z. B. nach Newman, J. Organic Chem., Bd. ΐγ, 1952, S. 962, bzw.iiach den Verfahren der USA.-Patenitschriften 2 555 598, 2 555 599, 2555600 und 2 555 601 hergestellt werden.The starting compounds can, for. B. Newman, J. Organic Chem., Vol. Ϊ́γ, 1952, S. 962, bzw.iiach be prepared 2,555,599, 2,555,600 and 2,555,601 the process of the USA.-Patenitschriften 2,555,598.

Die auf diesem Wege leicht zugänglichen Verbindungen der Vitamin-A-Reihe sind biologisch hochwirksame Stoffe, die unter anderem pharmazeutische Verwendung finden.The connections that are easily accessible in this way The vitamin A series are biologically highly effective substances, including pharmaceutical Find use.

Die in· den Beispielen genannten Teile sind Gewicbtsteile. The parts mentioned in the examples are parts by weight.

Beispiel 1example 1

20 Teile unter absolutem Äther feinzerriebenes ^Methyl-o-methöxyhexeni- (4) -ini-(2)-yl-(i)-triphcnylphosphoniumbromid (F. = 155 unter Zersetzung), das durch Umsetzen von i-Brom-4-methyli'-6-methoxyhexen-(4)-in-(2) mit der äquivalenten Menge Triphenylpihosphin1 erhalten wurde, werden in 200 Teilen absolutem Äther suspendiert und unter Stickstoff und Kühlung im Eisbad mit der äquivalente^ Menge einer ätherischen· Lösung von Phenylüthiiim versetzt. Man rührt die Lösung etwa 10 Minuten· bei Temperaturen unterhalb von20 parts ^ methyl-o-methöxyhexeni- (4) -ini- (2) -yl- (i) -triphcnylphosphonium bromide (F. = 155 with decomposition), which is obtained by reacting i-bromo-4-methyli '-6-methoxyhexen- (4) -in- (2) was obtained with the equivalent amount of triphenylpihosphine 1 , are suspended in 200 parts of absolute ether and treated with the equivalent ^ amount of an ethereal solution of phenylüthiiim under nitrogen and cooling in an ice bath . The solution is stirred for about 10 minutes at temperatures below

2O°. Dann läßt man zu dem dunkelgefärbten Reaktionsgemisch eine Lösung von 8 Teilen /?-Ionon in 10 Teilen absolutem Äther einlaufen, wobei· man durch Kühlung dafür sorgt, daß die Temperatur nicht über 20° steigt. Das Gemisch hellt sieb auf, und es scheidet eich Triphenylphosphinoxyd ab. Nach etwa 10 Minuten wird dieses unter Stickstoff abgesaugt, die Ätherlösung mit 5°/oiger Phosphorsäure gewaschen, getrocknet und vom· Lösungsmittel befreit. Nach Abtrennung des nicht unigesetzten /J-Ionons durch Destillation unter vermindertem' Druck wird der Rückstand in Petroläther aufgenommen, wobei sich noch etwas Triphenylphosphinoxyd abscheidet. Die Lösung wird1 auf eine Aluminiumoxydsäule (Aktivität "o nach B'rockmann — II) gegeben, wobei das Rohprodukt zunächst in einer tiefgelb gefärbten Zone am oberen Teil· der Säule aufzieht. .Die Entwicklung mit Petroläther führt zur Ausbildung von zwei Zonen, von denen die untere den Dehydrovitamira-A-Methyläther enthält. Durch Eluieren der unteren Zone mit Äther und Verjagen des Lösungsmittels werden etwa 2 Teile Dehydrovitamin-A-Methyläther als gelbes öl mit einem Absorptiionsmaximum bei 316 ταμ (in> Hexan) erhalten. 2O °. A solution of 8 parts of γ-ionone in 10 parts of absolute ether is then allowed to run into the dark-colored reaction mixture, with cooling being used to ensure that the temperature does not rise above 20 ° . The mixture brightens sieve, and it separates from triphenylphosphine oxide. After about 10 minutes this is suctioned off under nitrogen, the ethereal solution is washed with 5% phosphoric acid, dried and freed from the solvent. After the not unreleased ionone has been separated off by distillation under reduced pressure, the residue is taken up in petroleum ether, some triphenylphosphine oxide still separating out. The solution is 1 to an alumina column - optionally, wherein the crude product initially rearing in a deep yellow colored zone at the upper part of the column · .The development with petroleum ether leads to the formation of two zones, of (activity "o after B'rockmann II). which the lower one contains the dehydrovitamin A methyl ether. By eluting the lower zone with ether and driving off the solvent, about 2 parts of dehydrovitamin A methyl ether are obtained as a yellow oil with an absorption maximum at 316 ταμ (in> hexane).

Die partielle Hydrierung mit dem Lindlar-Katalysator (vgl. HeIv. Obim. Acta, Bd. 35, 1952, S. 446) ergibt den Vitamin-A-MetJiyläther, der als gelbes öl mit einem Absorptionsmaximum bei 327 bis 328 ταμ (in Hexan) erhalten wird. Die Aus-Partial hydrogenation with the Lindlar catalyst (cf. HeIv. Obim. Acta, Vol. 35, 1952, p. 446) gives the vitamin A methyl ether, which is a yellow oil with an absorption maximum of 327 to 328 ταμ (in hexane ) is obtained. From-

beute bei dieser partiellen Hydrierung ist praktisch quantitativ.booty in this partial hydrogenation comes in handy quantitatively.

Beispiel 2Example 2

50 Teile des durch Umsetzen von i-Brom-6-acetoxy-4-methylhexent-(4)-in <-(2) mit der äquivalenten Menge Triphenylphosphin erhaltenen Phosphoniumsalzös werden in 250 Teilen, wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und bei gewohnlicher Temperatur schnell in eine Lösung von 2,3 Teilen Natrium iti 75 Teilen absolutem Alkohol eingetragen, wobei sich eine rotbraune Lösung des Ylid's bildet. Man fügt dann 20 Teile /Monon hinzu, wobei man die "Temperatur nicht50 parts of the by reacting i-bromo-6-acetoxy-4-methylhexent- (4) -yne <- (2) Phosphonium salts obtained with the equivalent amount of triphenylphosphine are in 250 parts, anhydrous Dissolved dimethylformamide and quickly converted into a solution of at ordinary temperature 2.3 parts of sodium iti entered 75 parts of absolute alcohol, with a red-brown Solution of the ylid forms. One then adds 20 parts / Monon, noting the "temperature"

über 300 steigen läßt. Nach fünfstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Petroläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Nach Abtrennung des unverbrauchten /Monons d'urch Destillation unter vermindertem. Druck wird an Aluminiumoxyd (Aktivität II-III nach Brockmann!) chromatographiert. Aus dem Petroläthereluat wird 11,12-can rise above 30 0. After stirring for five hours, the reaction mixture is poured into water and extracted with petroleum ether. The extract is washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. After separation of the unconsumed / Monons d'by distillation under reduced. Pressure is chromatographed on aluminum oxide (activity II-III according to Brockmann!). The petroleum ether eluate becomes 11.12-

«5 Dehydro Vitamin-A-Acetat als zähes, schwachgelbes öl· erhalten. Es zeigt in Hexan ein Ab- -sorptionsmaximum bei Xmax = 31 Sm^a, ε = 30 000. Seine partielle Hydrierung mit dem Lindlar-Katalysator in thiophenfreiem Benzol führt zum Vitamin-Α-Acetat, das in Hexan ein Absorptionsmaximum bei Xmax=2>2Z bis 324 ταμ, ε=4θθοο zeigt.«5 Dehydro Vitamin A Acetate as a viscous, pale yellow oil · obtained. In hexane it shows an absorption maximum at X max = 31 Sm ^ a, ε = 30,000. Its partial hydrogenation with the Lindlar catalyst in thiophene-free benzene leads to vitamin Α acetate, which in hexane has an absorption maximum at X max = 2> 2 Z to 324 ταμ, ε = 4θθοο shows.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH:PATENT CLAIM: Verfahren zur Herstellung von Verbindengen. der Vitamin-Α-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelnProcess for the production of connective tissue. the vitamin Α series, characterized by that one can combine the general formulas CH3 CH 3 I .I. XCH2C = C-C = CH-CH2-ORXCH 2 C = CC = CH-CH 2 -OR oderor CH,CH, XCH9CH = CH-C = CH-CH5ORXCH 9 CH = CH-C = CH-CH 5 OR in denen X = Halogen und R = Alkyl, Aryl oder Acyl bedeutet, mit einem Phosphin, ins-, besondere Triphenylphosphin, zum quartären Phosphoniumhalogenidi umsetzt, dieses mit der äquivalenten Menge einer alkaliorganischen Verbindung oder eines Alkaliamids oder -alkoholats in das entsprechende YHd überführt, dieses mit ß- Ionon umsetzt, das gebildete Phosphinoxyd abtrennt und gewünschtenfalls die Dreifachbindtong nach an sich bekannten Methoden partiell zur Doppelbindung hydriert.in which X = halogen and R = alkyl, aryl or acyl, reacts with a phosphine, especially triphenylphosphine, to form the quaternary phosphonium halide, which is converted into the corresponding YHd with the equivalent amount of an organic alkali compound or an alkali amide or alcoholate, this reacts with β- ionone, the phosphine oxide formed is separated off and, if desired, the triple bond is partially hydrogenated to the double bond by methods known per se. © 609 579/515 ».58 (609 797 2.57)© 609 579/515 ».58 (609 797 2.57)
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1047763B (en) * 1955-08-13 1958-12-31 Basf Ag Process for the conversion of organic halogen compounds into their homologous aldehydes
US4066685A (en) * 1973-04-23 1978-01-03 Scm Corporation Intermediates for vitamin a

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