DE1668631C3 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Synthese von Equilenin, seinen Homologen und Derivaten.The invention relates to the synthesis of equilenin, its homologues and derivatives.
Es ist bekannt, daß die bestehenden Synthesen dieses natürlichen Hormons im allgemeinen lang und beschwerlich sind und oft den Nachteil besitzen, wenig stereospezifisch zu sein.It is known that the existing syntheses of this natural hormone are generally long and arduous and often have the disadvantage of being less stereospecific.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bietet einerseits den Vorteil, schnell und äußerst stereospezifisch zu sein, andererseits gestattet es ebenso die Herstellung von Equilenin wie die seiner Homologen in Stellung 13.The method of the present invention offers the advantage, on the one hand, of being fast and extremely stereospecific on the other hand, it allows the production of equilenin as well as that of its homologues in Position 13.
Ein anderer Vorteil des vorliegenden Verfahrens ist in der Tatsache zu sehen, daß man über eine Carbonsäure als Zwischenprodukt geht, die es gestattet, eine leichte Trennung in optische Antipoden mittels klassischer Methoden vorzunehmen.Another advantage of the present process can be seen in the fact that one has a carboxylic acid as an intermediate product that allows easy separation into optical antipodes by means of classic Methods.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Equilenin, seinen Homologen und Derivaten, welches an Hand des beigefügten Reaktionsschemas veranschaulicht wird, ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden das 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesiumbromid, II, mit einem Enoläther eines 2-R-Cyclopentandions-l,3-kondensiert, wobei R hier und im folgenden einen Niedrigalkylrest bedeutet, man die Doppelbindung des zukünftigen Ringes D des erhaltenen 2-(6'-Methoxy-naphth.vl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentens-Ι,ΙΙΙ, nach bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung selektiv reduziert, das erhaltene 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentan, IV, nach bekannten Methoden der Einwirkung eines AilyJierungsreagenses in Gegenwart von 2,2-Dimethoxypropan unterwirft, das erhaltene 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-1 -R-1 -allyl-5-oxo-cylopentan, V, durch Oxydation in eine 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentanessigsäure, VI, überführt, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer optisch aktiven Base in ihre Antipoden zerlegt, die gebildete Säure durch Einwirkung eines phosphorhaltigen Reagenses cyclisiert, die Ketogruppe in Stellung 11 des erhaltenen 3-Methoxy-l 1,17-dioxo- 13-R-gona- l,3,5(10),6,8-pentaens (C-D, trans), VII, in an sich bekannter Weise durch Hydrierung zum i-Methoxy-lS-R-H-oxo-gona-l^.S-(10),6,8-pentaen (C-D, trans), VIII, reduziert, aus dem gegebenenfalls die Phenolgruppe in Stellung 3 durch saure Hydrolyse freisetzt.The inventive method for the preparation of equilenin, its homologues and derivatives, which is illustrated on the basis of the attached reaction scheme, is characterized in that one by known methods, the 6-methoxy-naphthyl-2-magnesium bromide, II, condensed with an enol ether of a 2-R-cyclopentanedione-l, 3-condensed, where R here and below denotes a lower alkyl radical, one the double bond of the future ring D of the obtained 2- (6'-methoxy-naphth.vl-2 ') - l-R-5-oxo-cyclopentene-Ι, ΙΙΙ, selectively reduced by known methods by catalytic hydrogenation, the obtained 2- (6'-Methoxy-naphthyl-2 ') - 1-R-5-oxo-cyclopentane, IV, according to known methods of action of an AilyJierungsreagenses in the presence of 2,2-dimethoxypropane subjects the obtained 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - 1 -R-1 -allyl-5-oxo-cyclopentane, V, by oxidation into a 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - l-R-5-oxo-cyclopentane acetic acid, VI, transferred, which is optionally broken down into their antipodes with the aid of an optically active base, the acid formed by action of a phosphorus-containing reagent cyclized, the keto group in position 11 of the 3-methoxy-l obtained 1,17-dioxo-13-R-gona- l, 3,5 (10), 6,8-pentaens (C-D, trans), VII, in a manner known per se by hydrogenation to i-methoxy-IS-R-H-oxo-gona-l ^ .S- (10), 6,8-pentaene (C-D, trans), VIII, reduced, from which the phenol group in position 3 released by acid hydrolysis.
Um diese letztere Verbindung in Form ihres freien Phenols (in Stellung 3) zu erhalten, genügt es, sie gemäß den von W. E. Bachmann et al. J.A.C.S. 61, (1939), 974 und J.A.C.S. 62 (1940), 824, beschriebenen Methoden zu entmethoxylieren.In order to obtain this latter compound in the form of its free phenol (in position 3), it is sufficient to use it according to that of W. E. Bachmann et al. J.A.C.S. 61, (1939), 974 and J.A.C.S. 62 (1940), 824, described methods to demethoxylate.
Das oben definierte erfindungsgemäße Verfahren beruht auf zwei a priori nicht vorauszusehenden Tatsachen: The method according to the invention defined above is based on two facts that cannot be foreseen a priori:
1. der stereospezifischen Allylierung des 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-1 -R-5-oxo-cyclopentans, IV;1. the stereospecific allylation of 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - 1 -R-5-oxo-cyclopentane, IV;
2. der Cyclisierung der 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-.. l-R-S-oxo-cyclopentanessigsäure, VI.2. the cyclization of 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - .. l-R-S-oxo-cyclopentane acetic acid, VI.
Diese letztere Reaktion ist umso überraschender, als nach kürzlich erschienenen Publikationen russische Autoren nicht in der Lage waren, Derivate derartiger Struktur zu cyclisieren, wenn diese eine KetofunktionThis latter reaction is all the more surprising given that, according to recent publications, Russian Authors were unable to cyclize derivatives of such a structure when they had a keto function
in der zukünftigen Stellung 17 des Steroides trugen [siehe z. B.: V. J. Maximov et al., Zh. Organ. Khim.,
1, 2140 (1965), Zusammenfassung in Chemical Abstracts, 64, 19 475d (1966)].
Aus der Literaturstelle Chimia 18 (1964), S. 141 bisin the future position 17 of the steroid [see e.g. E.g .: VJ Maximov et al., Zh. Organ. Khim., 1, 2140 (1965), abstract in Chemical Abstracts, 64, 19 475d (1966)].
From the reference Chimia 18 (1964), pp. 141 bis
143 sind die ersten Sufen des erfindungsgemäßen Verfahrens bis zur Verbindung IV bekannt. Die Literaturstelle von Fieser und Fieser »Steroide« 1961, S. 533 beschreibt die Cyclisierung eines 18-Nor-3,14-en-Derivats, während erfindungsgemäß ein Derivat der Formel VI ohne äthylenische Unsättigung in 13,14-Stellung, dessen 12,13-Kette sich in α-Stellung befindet, und das Kohlenstoffatom in 13-Stellung einen Alkylrest trägt, cyclisiert wird, so daß die erfindungsgemäße Cyclisierung auch gegenüber dieser Literaturstelle überraschend ist. Der erfindungsgemäß gegenüber dem in der Literaturstelle von Fieser und Fieser »Steroide« 1961, S. 527 bis 532, insbesondere 529, beschriebenen Verfahren ist darin zu sehen, daß erfindungsgemäß143 the first stages of the process according to the invention up to compound IV are known. The reference von Fieser and Fieser "Steroide" 1961, p. 533 describes the cyclization of an 18-nor-3,14-ene derivative, while according to the invention a derivative of the formula VI without ethylenic unsaturation in the 13,14-position, whose 12,13 chain is in the α position, and the carbon atom in the 13-position is an alkyl radical carries, is cyclized, so that the cyclization according to the invention also compared to this reference is surprising. According to the invention, compared to the "steroids" in the reference by Fieser and Fieser 1961, pp. 527 to 532, in particular 529, described method can be seen in the fact that according to the invention
Equilenin in 7 Stufen mit einer Ausbeute von 4,3%, ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, hergestellt werden kann, während gemäß dieser Literaturstclle Equilenin in 19 Stufen in einer Ausbeute von 1,11% erhalten wird.Equilenin in 7 steps with a yield of 4.3%, starting from readily available starting materials, while according to this References Equilenin is obtained in 19 steps in a yield of 1.11%.
Die Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Punkte charakterisiert werden:The practice of the method of the present invention can be characterized by the following points will:
a) Das 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesiumbromid, 11, wird mit dem Isobutyläther eines 2-R-Cyclopentandions-1,3 kondensiert, und man arbeitet dabei in Tetrahydrofuran;a) 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesium bromide, 11, becomes with the isobutyl ether of a 2-R-cyclopentanedione-1,3 condensed, and one works in tetrahydrofuran;
b) Die Hydrierung des 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentens-l, III, wird in alkalischem Milieu in Gegenwart von Palladium als Katalysator erreicht;b) The hydrogenation of 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - l-R-5-oxo-cyclopentene-l, III, is achieved in an alkaline medium in the presence of palladium as a catalyst;
c) Die Allylierung des 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentans, IV1 wird mit Allylalkohol in Gegenwart von 2,2-Dimethoxy-propan bewirkt, und man arbeitet in Benzol in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, unter langsamem Erhitzen auf Temperaturen im Bereich von 50 bis 60° C;c) The allylation of 2- (6'-methoxynaphthyl-2 ') - IR-5-oxo-cyclopentane, IV 1 is effected with allyl alcohol in the presence of 2,2-dimethoxypropane, and benzene is used in Presence of a small amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid with slow heating to temperatures in the range of 50 to 60 ° C;
d) Die Oxydation des 2-(6'-Methoxy-naphthyI-2')-l-R-l-allyl-5-oxo-cyclopentans, V, wird durch Einwirkung von Kaliumpermanganat in Gegenwart von Aceton und Wasser oder auch durch Einwirkung einer Mischung von Natrium-metaperjodad/Kaliumpermanganat, beim Arbeiten in einem Gemisch von tert.-Butylalkohol/Wasser, bewirkt;d) The oxidation of 2- (6'-methoxy-naphthyI-2 ') - l-R-l-allyl-5-oxo-cyclopentane, V, is caused by the action of potassium permanganate in the presence of acetone and water or by the action of a Mixture of sodium metaperiodad / potassium permanganate, when working in a mixture of tert-butyl alcohol / water, causes;
e) Die Cyclisierung der 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentan-essigsäure, VI, wird mit Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid oder einem Gemisch der beiden Reagentien durchgeführt;e) The cyclization of 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - l-R-5-oxo-cyclopentane-acetic acid, VI, is carried out with phosphoric acid, phosphorus oxychloride or a mixture of the two reagents;
f) Die Hydrierung des S-Methexy-ll.n-dioxo-n-R-gona-l,3,5(10),6,8-pentaens(C-D, trans), VII, wird in Gegenwart von Palladium als Katalysator bewirkt, wobei man in Essigsäure in Gegenwart einer sehr gelingen Menge Perchlorsäure arbeitet.f) The hydrogenation of S-methexy-ll.n-dioxo-n-R-gona-l, 3,5 (10), 6,8-pentaene (C-D, trans), VII, is effected in the presence of palladium as a catalyst, with acetic acid in the presence of a very successful Amount of perchloric acid works.
Esnversteht sich von selbst, daß die oben gegebene Ausführungsform keinen begrenzenden Charakter besitzt und daß man insbesondere gewisse Elemente austauschen kann, ohne dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.It goes without saying that the embodiment given above is not of a limiting nature and in particular that certain elements can be exchanged without going beyond the scope of the present Invention to leave.
Es ist dem Fachmann klar, daß an Stelle des 6-Methoxy-2-bromnaphthalins jeder andere, leicht zu spaltende Naphthalinäther verwendet werden kann, das Brom durch Jod ersetzt werden kann oder auch an Stelle des Isobutyläthers des ausgesuchten Alkylcyclopentadions ein anderer Niedrigalkyläther des fraglichen Dions verwendet werden kann. Desgleichen kann man andere Methoden als die oben angegebenen zur Oxydation der Allylkette der Verbindung V verwenden. Man kann insbesondere in zwei Stufen vorgehen: Umwandlung des Allylderivates durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd in ein Diol und dessen oxydative Verkürzung durch Perjodsäure usw.It is clear to the person skilled in the art that instead of 6-methoxy-2-bromonaphthalene any other, easily cleavable naphthalene ether can be used, the bromine can be replaced by iodine or also an Instead of the isobutyl ether of the selected alkyl cyclopentadione, another lower alkyl ether of the one in question Dions can be used. Likewise, other methods than those given above can be used for oxidation of the allyl chain of compound V. In particular, one can proceed in two stages: Conversion of the allyl derivative by the action of osmium tetroxide in a diol and its oxidative Shortening by periodic acid, etc.
Die Erfindung wird veranschaulicht durch die detaillierte Beschreibung der Herstellung des Equileninmethyläthers, Verbindung VIII, mit R = CH3, ausgehend vom 2-Methyl-cycIopentandion-l,3. Die Herstellung der in 13-Stellung Homologen des Equilenins durch Verwendung der entsprechenden Homologen des Methyl-cyclopentandions, wie z. B. des 2-Äthylcyclopentandions-1,3 oder des 2-Propylcyclopentand; ans-1,3 wird auf genau analoge Weise erreicht.The invention is illustrated by the detailed description of the preparation of equilenin methyl ether, compound VIII, with R = CH 3 , starting from 2-methyl-cyclopentanedione-1,3. The preparation of the 13-position homologues of equilenin by using the corresponding homologues of methyl cyclopentanedione, such as. B. of 2-ethylcyclopentanedione-1,3 or of 2-propylcyclopentand; ans-1,3 is achieved in exactly the same way.
Das Methylcyclopentandion und seine Homologen können unter Verwendung der Verfahren, die in der deutschen Patentanmeldung R 37 740 IVb/12 ο beschrieben sind, hergestellt werden.The methylcyclopentanedione and its homologues can be prepared using the methods described in US Pat German patent application R 37 740 IVb / 12 ο described are to be produced.
Die Erfindung enthält als neue industrielle Produkte die folgenden Zwischenprodukte:
Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentene-1,
III, wo der Niedrigalkylrest in Stellung 1 wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist;The invention contains the following intermediates as new industrial products:
The 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - IR-5-oxo-cyclopentene-1, III, where the lower alkyl radical in position 1 has at least 2 carbon atoms;
Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentane, IV, wo der Niedrigalkylrest in Stellung 1 ίο wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist;The 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - l-R-5-oxo-cyclopentane, IV, where the lower alkyl radical in position 1 ίο has at least 2 carbon atoms;
Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-l-allyl-5-oxocyclopentane, V;The 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - l-R-l-allyl-5-oxocyclopentanes, V;
Di« 2-(6'-Methoxy-naphthy 1-2')-1 - R-S-oxo-cyclopentan-essigsäuren, VI, in racemischer oder optisch «s aktiver Form;Di «2- (6'-methoxy-naphthy 1-2 ') - 1 - R-S-oxo-cyclopentane-acetic acids, VI, in racemic or optically active form;
Die .5-Methoxy-11,17-dioxo-13-R-gona-1,3,5( 10),6,8-pentaene (C-D, trans), VII, in racemischer oder optisch aktiver Form;The .5-Methoxy-11,17-dioxo-13-R-gona-1,3,5 (10), 6,8-pentaenes (C-D, trans), VII, in racemic or optically active form;
Die 3-Methoxy-13-R-17-oxo-gona-1,3,5(10),6,8-pena° taene (C-D, trans), wo der Niedrigalkylrest in Stellung 13 wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist, in racemischer oder optisch aktiver Form.The 3-methoxy-13-R-17-oxo-gona-1,3,5 (10), 6,8-pen a ° taene (CD, trans), where the lower alkyl radical in position 13 has at least 2 carbon atoms, in racemic or optically active form.
Herstellung des dl-Equileninmethyläthers, VIII,Production of dl-equilenin methyl ether, VIII,
R = CH3 R = CH 3
Stufe A: 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-methyl-5-oxo-cYclopenten-1, III, mit R — CH3.Stage A: 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - l-methyl-5-oxo-cyclopentene-1, III, with R - CH 3 .
1. Herstellung des Isobutylenoläthers des 2-Methylcyclopentandions-1,3: 1. Preparation of the isobutylenol ether of 2-methylcyclopentanedione-1,3:
In einen 500 cm3 Schliffkolben, versehen mit einem Kühler über einem Wasserabscheider, bringt man 20 g 2-Methyl-cyclopentandion-l,3, 29 cm3 Isobutanol, 200 cm3 wasserfreies Benzol und 5,1 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird 10 h lang am Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser scheidet sich ab. Die aufgefangene Menge (3,2 cm3) entspricht der *° theoretischen Menge. 20 g of 2-methylcyclopentanedione-1,3.29 cm 3 of isobutanol, 200 cm 3 of anhydrous benzene and 5.1 g of anhydrous p-toluenesulfonic acid are placed in a 500 cm 3 ground-joint flask equipped with a cooler over a water separator. The mixture is refluxed for 10 hours. The water formed separates out. The amount collected (3.2 cm 3 ) corresponds to the * ° theoretical amount.
Die Lösung wird gewaschen mit einer 5'%igen Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum verjagt. Man erhält 30 g Rohprodukt, das bei 88 bis 89°C unter 0,4 bis 0,5 mm Hg destilliert. Die Destillation lieferte 26,4 g eines leicht gelben Produktes. Ausbeute: 8« o/ The solution is washed with a 5% strength sodium bicarbonate solution, with water which is saturated with sodium chloride, and dried over potassium carbonate. The benzene is driven off in a vacuum. 30 g of crude product are obtained, which distills at 88 to 89 ° C. below 0.4 to 0.5 mm Hg. Distillation yielded 26.4 g of a light yellow product. Yield: 8%
oo /0.oo / 0 .
2. Herstellung von 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesiumbromid: 2. Production of 6-methoxy-naphthyl-2-magnesium bromide:
In einen gut getrockneten 250 cm3 Dreihalskolben, ausgerüstet mit einer Mariottschen Ampulle, einem Rührer und einem Kühler werden 1,95 g (0,08 Mol) Magnesium, 25 cm3 wasserfreies Tetrahydrofuran und 1 Jodkristall eingebracht. Der Kolben wird von einem Stickstoff strom durchströmt. Aus der Ampulle fügt man tropfenweise unter Rühren 19 g (0,08 Mol) 6-Methoxy-2-bromnaphthalin, gelöst in 60 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, zu. Die Zugabe erstreckt sich über etwa 1 h. Am Ende der Zugabe wird die Lösung 1/2 h am Rückfluß erhitzt, dann läßt man unter Rühren während 2 h abkühlen. 3. Kondensation der Magnesiumverbindung mit dem Isobutylenoläther des 2-Methyl-cyclopentandions-l,3: Der Kolben wird in Eis gestellt und der unter 1. erhaltene Isobutylenoläther: 13,4 g (0,08 Mol), gelöst 1.95 g (0.08 mol) of magnesium, 25 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran and 1 iodine crystal are placed in a well-dried 250 cm 3 three-necked flask equipped with a Mariott's ampoule, a stirrer and a condenser. A stream of nitrogen flows through the flask. 19 g (0.08 mol) of 6-methoxy-2-bromonaphthalene, dissolved in 60 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran, are added dropwise from the ampoule with stirring. The addition takes about 1 hour. At the end of the addition, the solution is heated for 1/2 hour at reflux, then allowed to cool with stirring while h. 2 3. Condensation of the magnesium compound with the isobutylenol ether of 2-methylcyclopentanedione-1,3: The flask is placed in ice and the isobutylenol ether obtained under 1.: 13.4 g (0.08 mol) is dissolved
3030th
in der Mindestmenge Tetrahydrofuran, wird tropfenweise zugefügt. Die Lösung verfärbt sich über grün nach braun-rot. Man läßt sie auf gewöhnliche Tempcratur zurückkehren und rührt 2 h lang. Über Nacht wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wird I h lang am Rückfluß erhitzt.the minimum amount of tetrahydrofuran is added dropwise. The solution turns green to brown-red. Allow to return to ordinary temperature and stir for 2 hours. Over night is stirred under a nitrogen atmosphere. The solution is refluxed for 1 hour.
4. Hydrolyse der Magnesiumverbindung:4. Hydrolysis of the magnesium compound:
Die Lösung wird in eine Mischung von 75 g Eis und 4,2 cm» Schwefelsäure gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wird gewaschen mit 10%iger Natriumhydroxydlösung, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum verjagt. Man erhält 21,4 g Rohprodukt.The solution is in a mixture of 75 g of ice and 4.2 cm »sulfuric acid poured. The aqueous phase is extracted with ether, and the ethereal solution is washed with 10% sodium hydroxide solution, with water, with a saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvents are chased away in a vacuum. 21.4 g of crude product are obtained.
Die rohe Mischung wird in Gemisch von 25 cm3 Benzol und 25 cm3 Hexan gelöst. Man gewinnt 5,3 g gelbe Kristalle.The crude mixture is dissolved in a mixture of 25 cm 3 of benzene and 25 cm 3 of hexane. 5.3 g of yellow crystals are obtained.
Chromatographie der Mutterlaugen an Aluminiumoxyd: Chromatography of the mother liquors on aluminum oxide:
Die Mutterlaugen der Kristallisation wurden über Aluminiumoxyd Chromatographien. Das Gemisch Benzol/Hexan =1:1 eluierte 5,8 g des ungesättigten Ketons III mit R = CH3.The mother liquors from the crystallization were chromatographed on aluminum oxide. The mixture benzene / hexane = 1: 1 eluted 5.8 g of the unsaturated ketone III with R = CH 3 .
Die beiden Fraktionen wurden aus 40 cm3 Methanol umkristallisiert und lieferten 10 g des ungesättigtenThe two fractions were recrystallized from 40 cm 3 of methanol and yielded 10 g of the unsaturated
F = 111°C; Ausbeute: 50%.F = 111 ° C; Yield: 50%.
Stufe B: 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-I-methyl-5-oxo-cyclopentan, IV, mit R = CH3 Stage B: 2- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - I-methyl-5-oxo-cyclopentane, IV, with R = CH 3
4 g des athylenischcn Ketons, IH, mit R = CH3,4 g of the ethylene ketone, IH, with R = CH 3 ,
werden in 200 cm3 Äthanol gelöst und unter Wasserstoffatmosphare in Gegenwart von 6 g 5%igem PaMadium auf Kohle und 1 g Kaliumhydroxyd gerührt. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in 4 h aufgenomrnen. Nach Abf.ltration des Katalysators wird d.e Losung mit Essigsäure neutralisiert, verdampft und in Äther aufgenommen Man filtriert und verdampft den Äther. Man erhalt 3,5 g Rohprodukt. Die Kristall!- sation aus Methanol führt zu 2,3 g weißer Kristalle.are dissolved in 200 cm 3 of ethanol and stirred under a hydrogen atmosphere in the presence of 6 g of 5% PaMadium on carbon and 1 g of potassium hydroxide. The theoretical amount of hydrogen is absorbed in 4 h. After the catalyst has been filtered off, the solution is neutralized with acetic acid, evaporated and taken up in ether. The ether is filtered off and evaporated. 3.5 g of crude product are obtained. The crystallization from methanol leads to 2.3 g of white crystals.
F = 87°C; Ausbeute: 58%.F = 87 ° C; Yield: 58%.
Stufe C: 2-(6'-Methoxy-naphthy!-2')-l-methyI-l-al- *5 Iyl-5-oxo-cyclopentan, V, R ----- CH3.Stage C: 2- (6'-methoxy-naphthy! -2 ') - l-methyI-l-al- * 5- yl-5-oxo-cyclopentane, V, R ----- CH 3 .
In einen kleinen Destillierkolben gibt man 2,5 g des Ketons IV, mit R = CH3 (0,01 Mol), 19 g (0,05 Mol) Allylalkohol (Kp: 96°C), 2,6 g (0,025 MoI) 2,2-Dimethoxypropan (Kp: 79 bis 8O0C), 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 10 cm3 wasserfreies Benzol. Man erwärmt vorsichtig und fängt zwischen 56 und 58°C das Destillat auf, welches aus dem gebildeten Aceton und dem Benzol-Methanolazcotrop besteht. Wenn bei dieser Temperatur nichts mehr überdestilliert, erwärmt man weiter und fängt dann das Bcnzol-Allylalkoholazeotrop auf, dann das Benzol.2.5 g of ketone IV, with R = CH 3 (0.01 mol), 19 g (0.05 mol) of allyl alcohol (boiling point: 96 ° C.), 2.6 g (0.025 mol ) of 2,2-dimethoxypropane (bp: 79 to 8O 0 C), 20 mg of p-toluenesulfonic acid and 10 cm 3 of anhydrous benzene. The mixture is warmed carefully and the distillate is collected between 56 and 58 ° C., which consists of the acetone formed and the benzene-methanol azcotrope. If nothing more distills over at this temperature, the heating is continued and the benzene-allyl alcohol azeotrope is then collected, then the benzene.
Auf dem Boden des Destillationskolbens bleiben 2,9 g öliges Rohprodukt zurück. Die Gaschromatographic zeigt, daß etwa 70% des eingesetzten Ketons allylicrt wurden.2.9 g of oily crude product remain at the bottom of the distillation flask. The gas chromatographic shows that about 70% of the ketone used was allylicrted.
Das Ol wurde an 90 g Aluminiumoxyd Chromatographien. The oil was chromatographed on 90 g of aluminum oxide.
1. Das Hexan-Benzol (4:1)-Gemisch eluierte 1,8 g allylicrtes Keton V, mit R = CH3.1. The hexane-benzene (4: 1) mixture eluted 1.8 g of allylic ketone V, with R = CH 3 .
2. Das Hexan-Benzol (1:1)-Gemisch eluierte 0,7 g des Ausgangsketons, IV, mit R = CH3.2. The hexane-benzene (1: 1) mixture eluted 0.7 g of the starting ketone, IV, with R = CH 3 .
Das allylierte Keton wird aus 5 cm8 Methanol umkristallisiert. Man erhalt 1,6 g des reinen Ketons, V, mit R = CH3 (weiße Kristalle).The allylated ketone is recrystallized from 5 cm 8 of methanol. 1.6 g of the pure ketone, V, with R = CH 3 (white crystals) are obtained.
Ausbeute: 55%, bezogen auf das Ausgangsprodukt, bzw. 80% bezogen auf das umgewandelte Keton.Yield: 55% based on the starting product or 80% based on the converted ketone.
ρ _ 900C.ρ _ 90 0 C.
Analyse:
Berechnet:Analysis:
Calculated:
Gefunden.Found.
C20H22Os. = 294C 20 H 22 Os. = 294
C 81,6% H 7,7%
8i f. 7« C 81.6% H 7.7%
8 i f. 7 «
8I<6 7'5 8I < 6 7 ' 5
0 11,3%0 11.3%
IR-Spektrum: -C=
CHIR spectrum: -C =
CH
995 cm'1, 915 cm-Aromaten: 1605 cm-1 995 cm -1 , 915 cm aromatics: 1605 cm -1
NMR-Spektrum: CH3 singulet 0,70 ppmNuclear Magnetic Resonance Spectrum: CH 3 singlet 0.70 ppm
_ 0-CH3 singulet 3,88 ppm_ 0-CH 3 singlet 3.88 ppm
6 protonen des Naphthalinkerns: 6 p ro tone of the naphthalene nucleus:
7 Djs 7,70 ppm.7 D j s 7.70 ppm.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stufe D: 2-(6-Methoxy-naphthyl-2 )-l-methyl-5-oxo-cyclopentancssigsaure, Vl1 mit R = LH3.Stage D: 2- (6-methoxy-naphthyl-2) -l-methyl-5-oxo-cyclopentanecacetic acid, Vl 1 with R = LH 3 .
a) Durch Oxydation von V mit Kaliumpermanganat: ,t R = CH (,>6 }, löst a) By oxidation of V with potassium permanganate:, t R = CH ( , > 6} , dissolves
jn ejner ^^ yon 50 cm3 über Raliumpcrmanganat destilliertem Aceton und 10 cm3 Wasser wird bei QoC unter Rujiren mjt Kaliumpermanganat behandelt. Das fein zerriebene Oxydationsmittel (2 6 g) wird durch Zugabe von kleinen Anteilen, im Abstand von jeweils einer Viertelstunde, innerhalb 5 h eingetragen. ßci jeder Zugabe von Permanganat fügt man ebenfalls Ammoniumsu|fat zu (3 g insgesamt). jn Ejner ^^ yon 50 cm 3 of distilled over Raliumpcrmanganat acetone and 10 cm 3 of water is treated at Q o C under Ru irish j m j t potassium permanganate. The finely ground oxidant (2 6 g) is introduced within 5 hours by adding small portions every quarter of an hour. Every time permanganate is added, ammonium is also added fat too (3 g in total).
Das Gemisch wird während einer Nacht bei gewöhn-]icher Tempcratur gerührt. Man saugt den Niederschl ab und wäscht ihn mit ,oo/jger Natriumhydroxydlösung. Die wäßrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsaure behandelt und mit Äther extrahiert. N h dem Verdampfen des Äthers erhält man 0,890 g dcr h Säure ,γη The mixture is stirred for one night at ordinary temperature. The precipitate is filtered off with suction and washed with 100% sodium hydroxide solution. The aqueous phase is treated with chlorine wassersto f fsaure and extracted with ether. N h evaporation of the ether to obtain 0.890 g dcr h acid, γη
I) Reinigung der Säure über ihren Methylester.I) Purification of the acid via its methyl ester.
Die rohe Säure (890 mg) wird mit Diazomethan bchandelt und der erhaltene Ester wird an 30 g AIuminiumoxyd Chromatographien. Man eluiert mit:The crude acid (890 mg) is treated with diazomethane and the ester obtained is treated with 30 g of aluminum oxide Chromatographies. One elutes with:
L Cyclohexan-Benzol 1:1 440 mgL cyclohexane-benzene 1: 1 440 mg
2. Benzol 90 mg2. Benzene 90 mg
3. Methanol 95 mg3. Methanol 95 mg
^.c Fraktion 1. stellt den Methylester VI dar, mit^ .c fraction 1. represents the methyl ester VI, with
Analyse des Esters: C20H26O4 = 326
Berechnet: C 73,6 % H 6,8 %
Gefunden: 72,9 6,9Analysis of the ester: C 20 H 26 O 4 = 326
Calculated: C 73.6% H 6.8%
Found: 72.9 6.9
Analyse des 2,4-Dinitrophenylhydrazons:Analysis of the 2,4-dinitrophenylhydrazone:
C26H20N4O7 C 26 H 20 N 4 O 7
Berechnet: C 61,65% H 5,17% N 11,05%
Gefunden: 61,8 5,3 10,9Calculated: C 61.65% H 5.17% N 11.05%
Found: 61.8 5.3 10.9
IR-Spcktrum: (CHCl3) -C=O des Ketons und
nicht getrennt Ester: 1730 cm"1,
-OCH3: 1030 bis 1040 cm"1,
Naphthalin: 1635 cm-1, 1600 cm-1,
1500 cm-1.IR spectrum: (CHCl 3 ) -C = O of the ketone and not separated ester: 1730 cm " 1 ,
-OCH 3 : 1030 to 1040 cm " 1 ,
Naphthalene: 1635 cm- 1 , 1600 cm- 1 , 1500 cm- 1 .
Verseifung des Esters:Saponification of the ester:
Fraktion I. wird unter Rückfluß bei 900C während h mit 20 cm3 Methylalkohol und 0.3 cm3 Na-Hydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird in 30 cm8 Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Chlorwasscrstoffsäurc angesäuert, extrahiert mit Äther und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält mg Säure (Ausbeute: 25%, bezogen auf das Ausgangsketon; Ausbeute: 50'/,',, bezogen auf die saureI. fraction is refluxed at 90 0 C for h with 20 cm 3 of methyl alcohol and 0.3 cm 3 treated sodium hydroxide solution. The solution is taken up in 30 cm 8 of water and extracted with ether. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid, extracted with ether and washed with water. The solvent is removed. Mg of acid are obtained (yield: 25%, based on the starting ketone; yield: 50%, based on the acid
Fraktion). Diese Säure wird in Methanol kristallicrt,Fraction). This acid is crystallized in methanol,
und man erhält weiße Kristalle.and white crystals are obtained.
Extrakte mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösüng und mit Wasser und trocknet sie mit Natriumsulfat. Nach dem Verjagen der Lösungsmittel erhält man mg Rohprodukt, weichesaus Älhylacetat kristallisiert und 95 mg blaßgclbcr Kristalle ergibt: F = 220° C, Ausbeute: 50%.Extracts with a saturated sodium carbonate solution and with water and dry them with sodium sulfate. After the solvents have been driven off, mg of crude product is obtained, which crystallizes from ethyl acetate and 95 mg of pale-white crystals gives: F = 220 ° C, yield: 50%.
Eine Analysenprobe wird aus Äthylacctat umkrislal-An analysis sample is made of ethyl acetate
lisicrt: F - 224"C.lisicrt: F - 224 "C.
Analyse:
Berechnet:
Gefunden:Analysis:
Calculated:
Found:
C19H18O3 - 294 C 77,8% H 6,0% 77.5 6,2C 19 H 18 O 3-294 C 77.8% H 6.0% 77.5 6.2
F - I54°CF - I54 ° C
Analyse:
Berechnet:
Gefunden:Analysis:
Calculated:
Found:
C19H20O, = 312 C 73.5"O H 6,45% 72,5 6-35C 19 H 20 O, = 312 C 73.5 " O H 6.45% 72.5 6-35
VJV.1 llllv.~.. .VJV.1 llllv. ~ ...
Π) Direkte Chromatographie der Säure an Silicagcl: Man kann gleichfalls die saure Fraktion direkt an Silicagcl chromatographieren. 1,1 g der sauren Fraktion (erhalten, ausgehend von 2,4 g des allylierten Ketons) werden über 15 g Silicagcl und 5 g Tonerde für Chromatographie geschickt. Man erhält 600 mg der Säure Vl (durch I-'!nieren mit einem Gemisch von Benzol/Hexan - 4:1); Ausbeute: 25%.Π) Direct chromatography of the acid on silica gel: The acidic fraction can also be chromatographed directly on silica gel. 1.1 g of the acidic fraction (obtained starting from 2.4 g of the allylated ketone) are 15 g of silica gel and 5 g of clay sent for chromatography. 600 mg of acid VI are obtained (by kidneying with a mixture of Benzene / hexane - 4: 1); Yield: 25%.
b) Durch Oxydation von V mit dem Gemisch von Natriummctapcrjodat und Kaliumpcrmanganat:b) By oxidation of V with a mixture of sodium octapcriodate and potassium per manganate:
Das allylierte Keton, V, (I g), wird in 136 cm3 tcrt.-Bulylalkohol in Lösung gebracht. Man fügt eine Lösung von I g Kaliumcarbonat in 34 cm3 Wasser hinzu, dann eine Lösung von 6,8 g Nntriummetapcrjodat in 85 cm8 Wasser und schließlich 34 cm3 einer 0,8%igen Lösung von Kaliumpcrmanganat. Die Mischung wird eine Nacht lang gerührt. Man verjagt das terl.-Butanol und ein wenig Wasser im Vakuum. Man extrahiert die neutralen Bestandteile mit Äther. Die wälirige Phase wird mit 45 cm3einer 50%igen Schwefelsäurelösung behandelt, dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Verjagen des Lösungsmittels wird die saure Fraktion aus Methanol umkristallisieri.The allylated ketone, V, (I g), is dissolved in 136 cm 3 of tcrt.-bulyl alcohol. A solution of I g of potassium carbonate are added added in 34 cm 3 of water, then a solution of 6.8 g in 85 cm 8 Nntriummetapcrjodat water and finally 34 cm 3 of a 0.8% solution of Kaliumpcrmanganat. The mixture is stirred for one night. The tert-butanol and a little water are expelled in vacuo. The neutral components are extracted with ether. The aqueous phase is treated with 45 cm 3 of a 50% sulfuric acid solution, then extracted with ether. After drying and driving off the solvent, the acidic fraction is recrystallized from methanol.
Ausbeute: 20",,.Yield: 20 ".
Soweit bekannt, ist die Verbindung Vl in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, the compound VI is not described in the literature.
Stufe E; Mcthylälher dcsdl-Il-Oxo-cquileniiis, VH, mit R « CH8.Level E; Methyl ether dcsdl-II-Oxo-cquileniiis, VH, with R «CH 8 .
In einen kleinen Srhliffkolbcn, verschen mit einem Kuliumhydroxyd-VerschluBrohr, bringt man 7 cmB Polyphosphorsilurc und 220 mg der Saure Vl, mit R - CH8. Mun erhitzt I h auf IOO°C. 7 cm of B polyphosphorosiluric and 220 mg of the acid VI, with R - CH 8, are placed in a small sterile flask, given away with a culium hydroxide stopper. Mun heats to 100 ° C for 1 hour.
Man fügt Wasser zu und neutralisiert die Lösung mit Natriumcarbonat. Man extrahiert mit Äther und Benzol. Man wäscht die ätherischen und benzolischen IR-Spektrum: (KBr) Water is added and the solution is neutralized with sodium carbonate. Extract with ether and benzene. One washes the ethereal and benzene IR spectrum: (KBr)
C=O (des Cyclopentans) 1740 cm ' C=O (konjugiert) 1670 cm l C = O (of cyclopentane) 1740 cm 'C = O (conjugated) 1670 cm l
NMR-Spektrum: CH3 angular: 0,85 ppm, singulet Naphthalinkcm: 7 bis 7,5 ppm OCH3: 3,88 ppm, singuletNuclear Magnetic Resonance Spectrum: CH 3 angular: 0.85 ppm, singular naphthalene cm: 7 to 7.5 ppm OCH 3 : 3.88 ppm, singular
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stufe F: Methyläther des dl-Equilenins, VIII, mit mit R =■-- CH3.Stage F: methyl ether of dl-equilenin, VIII, with where R = ■ - CH 3 .
100 mg des Methyläthers des dl-11-Oxo-equilenins, VIl, mit R = CH3, werden in 10cm3 Essigsäure gelöst. Man fügt einen Tropfen Perchlorsäure zu und 100 mg 5"„igcs Palladium auf Kohle. Das Ganze wird unter Wasscrstoffatmosphärc während 2'/2 h gerührt. Die theoretische Wasserstoff menge (16 cm3) wird aufgenommen. Die Lösung wird filtriert, mit Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden gewaschen und getrocknet. Man erhält 90 mg des rohen Equileninmcthyläthers. Eine erste Umkristallisation aus 15 cm3 Methanol ergibt 30 mg ties Equileninmethyläthers, VIII, mit R ■--■-■ CH3. 100 mg of the methyl ether des dl-11-oxo-equilenin, VIl, with R = CH 3 , are dissolved in 10 cm 3 of acetic acid. One drop of perchloric acid and 100 mg of 5% palladium on carbon are added. The whole is stirred under a hydrogen atmosphere for 2½ hours. The theoretical amount of hydrogen (16 cm 3 ) is taken up. The solution is filtered and neutralized with sodium hydroxide and extracted with ether. The ethereal extracts are washed and dried. 90 mg of the crude equilenin methyl ether are obtained. A first recrystallization from 15 cm 3 of methanol gives 30 mg of equilenin methyl ether, VIII, with R ■ - ■ - ■ CH 3 .
186" C186 "C
IR-Spektrum: -C-O 1725 cm 'IR spectrum: -C-O 1725 cm '
- OCH1 1040. 1060 cm ' Naphthalin 1615, 1595, 1500. 855, 820. 790 cm '- OCH 1 1040, 1060 cm 'naphthalene 1615, 1595, 1500, 855, 820, 790 cm'
NMR-Spektrum: OCH3 3.84 ppm, singuletNuclear Magnetic Resonance Spectrum: OCH 3 3.84 ppm, singlet
Naphthalinkcm: 7 bis 8 ppm I Pik bei 2,24 ppm, nicht identifiNaphthalene cm: 7 to 8 ppm I pik at 2.24 ppm, not identifi
ziert.adorns.
CH3 angular: 0,80 ppm, singuletCH 3 angular: 0.80 ppm, singlet
Berechnet: C 81,4% H 7,2% 0 11,4% Gefunden: 81,3 7,3 11,4Calculated: C 81.4% H 7.2% 0 11.4% Found: 81.3 7.3 11.4
Die präparat!ve Plattcnchromatographlc der Mu< SS tcrlaugcn führte zu 35 mg Equilcnln-3-mcthylllthe Ausbeute: 70%.The prepared plate chromatography of the mu < SS tcrlaugcn led to 35 mg Equilcnln-3-methyllllthe Yield: 70%.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR85400 | 1966-11-29 | ||
| DER0047468 | 1967-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1668631C3 true DE1668631C3 (en) | 1977-08-11 |
Family
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