DE2954566C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung der antifibrotischen
Substanz mit der Bezeichnung P-1894B für die Hemmwirkung
auf die Protokollagenprolinhydroxylase und die Kollagen
biosynthese.
Die Protokollagenprolinhydroxylase ist ein Enzym, das
den Prolinrest des durch Ribosom in Warmblüterzellen
synthetisierten Protokollagens spezifisch hydroxyliert
und einer der wichtigen geschwindigkeitsbegrenzenden
Faktoren bei der Biosynthese von Kollagen ist. Als
Inhibitoren dieser enzymatischen Aktivität sind Eisen
chelatbildner (z. B. α, α′-Dipyridyl), SH-Enzyminhibitoren
(z. B. p-Chlorquecksilberbenzoat, gewisse Schwermetalle
(z. B. Cu++ und Zn++) usw. bekannt. Diese Substanzen
verursachen jedoch ernste Nebenwirkungen bei Warmblü
tern und können nicht als Arzneimittel verwendet werden,
da sie stets die Biosynthese sowohl von Kollagen als
auch von nichtkollagenen Proteinen nichtspezifisch
hemmen. Es war offensichtlich, daß, wenn eine Substanz
gefunden würde, die die Biosynthese von nichtkollagenem
Protein nicht hemmen, sondern die Kollagenbiosynthese
allein spezifisch hemmen würde, diese Substanz erfolg
reich für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten
einschließlich verschiedener Formen der Organfibrose,
die von einer übermäßig starken Vermehrung von Kollagen
begleitet ist, z. B. Arteriosklerose, Leberzirrhose,
Keloid, Skleroderma, rheumatische Arthritis, Lungen
fibrose usw., verwendet werden könnte.
Von der Anmelderin wurden zahlreiche Metaboliten von
Mikroorganismen auf ihre Hemmwirkung auf die Proto
kollagenprolinhydroxylase untersucht. Hierbei wurde die
antifibrotische Substanz P-1894B gefunden, die die
Kollagenbiosynthese spezifisch hemmt. (Diese Substanz
wird nachstehend zuweilen kurz als P-1894B bezeichnet.)
Der Erfindung liegen die vorstehenden Feststellungen
zu Grunde.
Gegenstand der Erfindung ist die
Verwendung der Substanz P-1894B = OS-4742A₁ der
Strukturformel
bei der Prophylaxe oder Therapie der auf übermäßig
starke Vermehrung von Kollagen bei Säugetieren zu
rückzuführenden Fibrose, besonders der Leberzirrhose.
Die obige Strukturformel (1) wurde nach dem Prioritäts
datum der vorliegenden Erfindung durch Röntgenstruktur
analyse ermittelt (vgl. Journal of The Chemical Society,
Chemical Communications S. 154-155, 4, 1981).
Die Substanz P-1894B kann, wofür jedoch in vorliegendem Patent
kein Schutz beantragt wird, durch Züchten von Streptomyces
albogriseolus subsp. JFO 13881 oder Streptomyces albogriseolus JFO
13882 in einem Nährmedium, das eine assimilierbare Kohlenstoffquelle
und eine verwertbare Stickstoffquelle enthält, unter aeroben Bedingungen
und Isolieren aus dem Kulturmedium, erhalten werden.
Die Bestimmung der Hemmwirkung wurde nach der Methode
von R. E. Rhoads und Mitarbeitern (Methods in Enzymology
XVIIB (1979) 306) unter Verwendung eines teilweise
gereinigten Enzympräparats, das aus Hühnerembryos nach
der Methode von K. I. Kivirriko und Mitarbeitern und
J. Halme und Mitarbeitern (J. Biol. Chem. 242 (1967) 4007
und Biochim. Biophys. Acta 198 (1967) 460) erhalten
worden war, und von (Pro-Pro-Gly)₅ · 4 H₂O als Substrat
(hergestellt von Tanpakushitsu Kenky Shrei Kai
(Protein Research Foundation) Osaka) durchgeführt. Die
Bestimmung ergab, daß die Konzentration von P-1894B, die
für eine 50%ige Hemmung von 100 µg (als Protein) des
teilweise gereinigten Enzyms erforderlich war, etwa 7 µg/
ml betrug.
Grundlegend nach der von R. A. Salvador und Mitarbeitern
beschriebenen Methode (Arch. Biochem. Biophys. 174 (1976)
382) wurden 0,3 mg/kg Sprague-Dawley-Ratten (weiblich,
3 Wochen alt) intraperitoneal einmal täglich für eine
Dauer von 6 Tagen verabreicht. Die Mengen von Kollagen
und nicht-kollagenen Proteinen in den Uteri wurden mit
den Zahlen für Kontrolltiere verglichen. Wie die Ergeb
nisse in Tabelle 7 zeigen, hemmte P-1894B die Biosyn
these von Kollagen spezifisch und stark.
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von
etwa 110 g wurden in 4 Gruppen eingeteilt. Die Gruppe I
(Kontrolle) erhielt Kochsalzlösung (1 ml/Ratte), während
die Gruppen II, III und IV ein Gemisch von 10% CCl₄ und
Olivenöl (1 ml/Ratte) zweimal wöchentlich in insgesamt
8 Dosen intraperitoneal erhielten. Die Gruppen III und
IV erhielten 4 Wochen P-1894B oral mit dem Futter. Die
durchschnittliche Dosis von P-1894B betrug bei der
Gruppe III 3,25 und bei der Gruppe IV 6,16 mg/kg pro
Tag. Die Ratten wurden einen Tag nach der letzten
Injektion getötet. Die Leber wurde für die Bestimmungen
unmittelbar entnommen.
Ein 10%iges Homogenat der Leber wurde in 20 mMol Tris-
HCl-Puffer, pH 7,5, der 0,2 Mol NaCl, 0,1 Mol Glycin,
5 × 10-5 Mol 1,4-Dithiothreitol und 0,1% Polyäthylen
glykol-p-Isooctylphenyläther ("Triton X-100") enthielt,
unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators herge
stellt. Das Homogenat wurde 20 Minuten bei 15000 g
zentrifugiert. Am klaren Überstand wurde die Prolin
hydroxylaseaktivität nach der Methode von Hutton und
Mitarbeitern (Anal. Biochem. 16 (1966) 384-394) bestimmt.
Der Proteingehalt des Homogenats wurde nach der Methode
von Lowry und Mitarbeitern (J. Biol. Chem. 193 (1951)
265-275) unter Verwendung von Rinderserumalbumin als
Standard ermittelt.
Der Hydroxyprolingehalt der Leber wurde in einem 6n-HCl-
Hydrolysat (110°C, 22 Stunden) nach der Methode von
Blumenkrantz und Mitarbeitern (Anal. Biochem. 63 (1975)
331-340) bestimmt.
Die Ergebnisse in Tabelle 8 zeigen, daß nach der Behand
lung mit P-1894B (6,16 mg/kg pro Tag, p. o.) die spezi
fische Aktivität der Protokollagenprolinhydroxylase
und der Hydroxyprolingehalt in der Leber im Vergleich
zu der Leber von mit CCl₄ fibrotisch gemachten Ratten,
die kein P-1894B erhalten hatten, stark reduziert waren.
Wie bereits erwähnt, ist P-1894B eine neue Substanz mit
Hemmwirkung auf die Protokollagenprolinhydroxylase und
selektiver Hemmwirkung auf die Biosynthese von Kollagen
und daher wertvoll beispielsweise als biochemisches
Reagenz oder Inhibitor der Gewebefibrose bei Warmblütern.
Als Inhibitor der Fibrose von tierischem Gewebe kann
P-1894B für die Prophylaxe und Therapie der Organfibrose
bei Tieren, insbesondere bei Säugetieren (Laboratoriums
tiere wie Kaninchen, Ratte und Maus, Haustiere wie
Hund und Katze) und Menschen verwendet werden. Die Organ
fibrose ist ein Sammelbegriff, der die verschiedenen
Krankheiten bezeichnet, die durch übermäßig starke Ver
mehrung von Kollagen entstehen, und umfaßt Krankheiten
wie Lungenfibrose, Leberzirrhose, Nephtosklerose, Arte
riosklerose, Skleroderma, Myelofibrose, chronische
Arthritis usw. (Hotchi: Naika (Internal Medicine) 41
(1978) 724).
Für die Verwendung zur Prophylaxe oder Therapie von
Organfibrosen kann P-1894B oral oder in anderer Weise
entweder als solches oder in Kombination mit geeigneten
pharmakologisch unbedenklichen Trägern, Hilfsstoffen
oder Verdünnungsmitteln in Arzneiformen wie Pulver,
Granulat, Tabletten, Kapseln und Injektionslösungen
verabreicht werden. Die Dosis hängt von der zu bekämpfen
den Krankheit, vom Zustand, vom Empfänger, vom Darrei
chungsweg und anderen Faktoren ab. Für die Prophylaxe
oder Therapie der Leberzirrhose, Arteriosklerose oder
chronischen Arthritis bei Erwachsenen wird die Substanz
beispielsweise zweckmäßig oral in einer Tagesdosis von
etwa 2 bis 50 mg in einer Einzelgabe oder unterteilt in
bis zu drei Gaben verabreicht.
Einige typische Formulierungen von P-1894B für die Pro
phylaxe und Behandlung der Organfibrose sind nachstehend
genannt.
5 mg P-1894B, 47 mg Lactose, 40 mg Maisstärke, 12 mg
Hydroxypropylcellulose-L und 1 mg Magnesiumstearat werden
gemischt. Das Gemisch wird nach dem üblichen pharmazeu
tischen Verfahren (Naßgranulierung) tablettiert.
| B. Kapseln | |
| 1) P-1894B|5 mg | |
| 2) Lactose | 130 mg |
| 3) Maisstärke | 60 mg |
| 4) Magnesiumstearat | 5 mg |
| Gesamtmenge (pro Kapsel) | 200 mg |
Die genannten Mengen der Bestandteile (1), (2), (3) und
die Hälfte der genannten Menge des Bestandteils (4)
werden gemischt und granuliert. Dann wird der Rest des
Bestandteils (4) dem Granulat zugesetzt und das Gesamt
präparat in eine Gelatinekapsel Nr. 2 (Japanese Pharma
copeia, 9. Auflage) gefüllt.
Claims (1)
- Verwendung der Substanz P-1894B = OS-4742A₁ der Strukturformel bei der Prophylaxe oder Therapie der auf übermäßig starke Vermehrung von Kollagen bei Säugetieren zu rückzuführenden Fibrose, besonders der Leberzirrhose.
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|---|---|---|---|
| JP9655378A JPS5522650A (en) | 1978-08-07 | 1978-08-07 | Novel bioactive substance |
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|---|---|---|---|
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