DE1593923B2 - 6,7-dihydroxycumarin-4-methylsulfonsaeure und deren alkalisalze sowie anlagerungssalze mit papaverin, aminophyllin, vincamin, pyridoxin und betain und ein verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
6,7-dihydroxycumarin-4-methylsulfonsaeure und deren alkalisalze sowie anlagerungssalze mit papaverin, aminophyllin, vincamin, pyridoxin und betain und ein verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure der Formel
i!
CH, — S — OH
HO— r
HO
CH
I
C = O
C = O
35
und deren Alkalisalze sowie Anlagerungssalze mit Papaverin, Aminophyllin, Vincamin, Pyridoxin und
Betain und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an einer dieser Verbindungen.
Die 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure und deren Natriumsalz besitzen eine die Kapillarpermeabilität
vermindernde Wirkung bei sehr geringer Toxizität.
Die betreffenden Anlagerungssalze der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
mit den genannten organischen Basen weisen im allgemeinen Wirkungen auf, die über diejenigen der Bestandteile hinausgehen.
Das Papaverinsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure zeichnet sich durch eine intensive
gefäßerweiternde Wirkung auf die Hirn- und Herzgefäße
aus und besitzt eine stark inhibierende Wirkung auf die kapillare Permeabilität. Es ist daher zur Behandlung
verschiedener Kreislaufstörungen geeignet.
In den folgenden Vergleichsversuchen werden erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber dem bekannten
Asculosid (6-Glukosid des 6,7-Dihydroxycumarins) und Citroflavonoiden, anerkannt guten Mitteln mit
gleicher Wirkungsrichtung sowie gegenüber bekannten Salzen des Papaverins, Aminophyllins, Vincamins,
Betains und Pyridoxins bzw. deren freien Basen geprüft und die Vorteile herausgestellt.
Versuche mit 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfon-
säure und dessen Natriumsalz
Als Vergleichssubstanz wurde bei den nachfolgenden Untersuchungen das Asculosid (6-Glukosid des 6,7-Dihydroxycumarins)
verwendet, das die Kapillarresistens vergrößert. Diese Wirkung ist mit einer Verminderung
der Kapillarpermeabilität, die durch diese Substanz hervorgerufen wird, verbunden. Das Asculosid zeigt
den Nachteil, daß es in Wasser wenig löslich ist. Wenn man es parenteral oder in flüssiger Form oral verabreichen
will, kann man es deshalb nur in beträchtlichen, wenig konzentrierten Lösungsmittelmengen benutzen.
Die erfindungsgemäße 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure (Verbindung I), die in der Form des
Natriumsalzes angewendet wurde, ist eine bezüglich der Kapillarpermeabilität sehr aktive Verbindung, die
in Wasser löslich ist und gegenüber dem Asculosid eine Reihe von Vorteilen aufweist.
a) Die Wasserlöslichkeit ist etwa 20 mal größer als diejenige von Asculosid;
b) Toxizität: ermittelt auf intravenösem (i. v.) und oralem (p. o.) Weg bei Gruppen von zehn
Schweizer Mäusen pro Dosis:
LD50 (i. v.) > 2,5 g/kg. Eine Dosis von 2,5 g/kg
ruft weder eine unverzügliche noch verzögerte Sterblichkeit hervor (Beobachtungszeitraum: 8 Tage); die
Tiere zeigen kein anormales Symptom.
LD50 (p. o.) > 8 g/kg. Dosen von 2 und 8 g/kg
werden sehr gut vertragen; keine unverzügliche oder verzögerte Sterblichkeit über einen Beobachtungszeitraum
von 8 Tagen.
Die unter gleichen experimentellen Bedingungen ermittelten Toxizitäten von Asculosid und von Citroflavonoiden
»Sunkist« als Vergleichssubstanzen betragen :
LD50 Asculosid (i. v.) 3,5 g/kg.
LD50 Citroflavonoide (i. v.) 1,45 g/kg.
LD50 Citroflavonoide (i. v.) 1,45 g/kg.
c) Wirksamkeit auf die Kapillarpermeabilität:
Diese wurde nach der von Vincent in Compte-Rendus de la Societe Biologique, Bd. 153, S. 1825 (1959) beschriebenen
Methode ermittelt.
Es wurden acht Gruppen von 20 Albinokaninchen gebildet:
Gruppe 1:
Gruppe 2:
Gruppe 3:
Gruppe 2:
Gruppe 3:
Gruppe 4:
Gruppe 5:
Gruppe 6:
Gruppe 7:
Gruppe 5:
Gruppe 6:
Gruppe 7:
kist« behandelt.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Kontrolle (unbehandelte Tiere);
oral mit 50 mg/kg Asculosid behandelt;
intravenös mit 5 mg/kg Asculosid behandelt;
oral mit 25 mg/kg des Natriumsalzes der erfindungsgemäßen Verbindung (I) behandelt;
oral mit 2,5 mg/kg des Natriumsalzes der erfindungsgemäßen Verbindung (I) behandelt;
intravenös mit 5 mg/kg des Natriumsalzes der erfindungsgemäßen Verbindung (I) behandelt;
intravenös mit 150 mg/kg Citroflavonoiden »Sunkist« behandelt;
is/ks; Citroflavonoiden »Sun-
Verbindung | Verab reichungs- |
Dosis | Ver | |
Gruppe TvT f |
weg | minderung (»/„) der |
||
INr. | (mg/kg) | Kapillar | ||
Kontrolle | permeabilität | |||
1 | Äsculosid | p. O. | 50 | 0 |
2 | desgl. | i. v. | 5 | 8 |
3 | Verbindung | p. o. | 25 | 38 |
4 | (I)5Na-SaIz | 43 | ||
desgl. | i. v. | 2,5 | ||
5 | desgl. | i. v. | 5 | 40 |
6 | Citro- | i. v. | 150 | 57 |
7 | flavonoide | 32 | ||
desgl. | p. o. | 450 | ||
8 | 31 | |||
Die Ergebnisse zeigen:
1. Das Äsculosid besitzt bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg eine sehr geringe, bei einer intravenösen
Dosis von 5 mg/kg hingegen gute Wirksamkeit. Dieser Unterschied kann einer mäßigen intestinalen Resorption
dieser Substanz zugeschrieben werden.
2. Die Citroflavonoide »Sunkist« besitzen eine Wirksamkeit mittlerer Intensität bei intravenöser
(150 mg/kg) und oraler (450 mg/kg) Verabreichung.
3. Das Natriumsalz der erfindungsgemäßen Verbindung (I) übt
a) auf oralem Weg bei 25 mg/kg eine Wirkung aus, die derjenigen von 50 mg/kg Äsculosid p. o. sogar
noch überlegen ist;
b) auf intravenösem Weg bei 2,5 mg/kg eine Wirkung aus, die derjenigen von 5 mg/kg i. v. Äsculosid
größenordnungsmäßig gleich ist, während es bei 5 mg/kg i. v. dem Äsculosid beträchtlich überlegen
ist.
Das Natriumsalz der Verbindung I besitzt also unter Berücksichtigung der Toxizitäten einen wesentlich
günstigeren therapeutischen Index als die Vergleichssubstanzen bei seiner Wirkung auf die Kapillarpermeabilität.
II. Versuche mit den Anlagerungssalzen der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
mit Alkaloiden und anderen Basen
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
mit Alkaloiden und anderen Basen
In der internationalen pharmakologischen Literatur wird nicht erwähnt, daß das Papaverin, Vincamin,
Äminophyllin, Pyridoxin und Betain irgendeine (positive oder negative) Wirkung auf die Kapillarpermeabilität
ausüben, und dieses N ichtauf treten einer Wirkung konnte nach Überprüfung bestätigt werden.
In Anbetracht dessen, daß das Papaverin, Vincamin und Äminophyllin bei bestimmten Gefäßerkrankungen
wie arteriellem Hochdruck, diabetischen Angiopathien u. dgl., in deren Verlauf man eine Vergrößerung der
Kapillarpermeabilität feststellt, als Vasodilatoren häufig benutzte Medikamente sind, ist es von Nutzen, dem
Therapeuten ein Salz zur Verfügung zu stellen, das sich aus einem dieser Basen und aus einer Säure zusammensetzt,
die wie die 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
eine Verminderung der Kapillarpermeabilität hervorruft. Die Wirkungen der Base und
der Säure ergänzen sich also.
Es ist beispielsweise im Hinblick auf die nachstehenden Versuche vorzuziehen, an Stelle von Papaverin
(als Hydrochloride Vincamin (als Hydrochlorid) oder Äminophyllin die Salze dieser Basen mit der 6,7 Dihydroxy-cumarin-4-methylsulfonsäure
zu verordnen.
Auf Grund von Tierversuchen wurde nachgewiesen, daß diese Salze gleichzeitig neben den vasodilatorischen
Wirkungen der Basenkomponenten eine starke Wirkung auf die Kapillarpermeabilität ausüben. Die
Versuche zeigten, daß in allen der genannten erflndungsgemäßen Anlagerungssalzen die 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
sich wie ein Vektor der intestinalen Resorption der Base, mit der sie kombiniert
ist, verhält. Das heißt, daß nach oraler Verabreichung einer Belastungsdosis (dose de charge) des
einen oder anderen dieser Salze die plasmatische Konzentration der entsprechenden Base viel größer ist
und langer anhält, als wenn man die gleiche Dosis der Base in Form ihres Hydrochlorids oder — im Fall von
Äminophyllin — als freie Base verabreicht.
In nachfolgender Tabelle II sind die Papaverinkonzentrationen im Plasma von Hunden zusammengestellt,
die sich nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg Papaverinbase einerseits in Form ihres
Hydrochlorids, andererseits in der Form ihres 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonats
(Verbindung II Beispiel 2) einstellten. Hierbei wurde wie folgt vorgegangen:
3 Hunde erhielten zuerst Papaverinhydrochlorid, und eine Woche danach die Verbindung II, während
weitere 3 Hunde zuerst die Verbindung II, und eine Woche später Papaverinhydrochlorid erhielten.
Die Papaverinkonzentration w urde nach der Extraktion des Plasmas mit einem Gemisch von 98 °/o n-Heptan
und 2% Isoamylalkohol spektro photometrisch bestimmt.
Plasmatische Konzentration ^g/ml) | oraler Verabreichung | Verbindung (II) (Beispiel 2) |
|
Zeit | an Papaverin nach | von 10 mg/kg Papaverinbase in Form von | 0,62 |
(in Stunden) | Papaverin-HCl | 0,62 | |
nach Zuführung | 0,46 | 0,54 | |
0,5 | 0,45 | 0,46 | |
1 | 0,16 | 0,40 | |
2 | 0,13 | 0,35 | |
3 | 0,07 | 0,26 | |
4 | 0,04 | ||
5 | 0,02 | ||
6 |
Die Ergebnisse veranschaulichen einen wichtigen Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung (II) im
Vergleich zum Papaverinhydrochlorid, da bekanntlicherweise die Wirkungsdauer zahlreicher Arzneimittel
an ihre Aufrechterhaltung in wirksamer Konzentration im Plasma gebunden ist.
In der nachfolgenden Tabelle III sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengestellt, die nach
der Verabreichung des Vincaminsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
(Beispiel 5) sowie nach der Verabreichung von Vincaminbase erhalten wurden. Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt.
Bei diesem Vergleichsversuch wurde die plasmatische Konzentration von Vincamin nach der Extraktion
des Plasmas mit einem Gemisch von 98 % n-Heptan und 2 % Isoamylalkohol spektrophotometrisch bestimmt,
nachdem den Ratten oral einerseits 140 mg/kg Vincamin-Base, andererseits 140 mg/kg der Verbindung
des Beispiels 5 (Dosis ausgedrückt auf Vincaminbasis) verabreicht worden waren.
Es wurden pro untersuchter Substanz und zu jeder Versuchszeit 6 Tiere benutzt.
Plasmatische Konzentration ^g/ml) | bei Verabreichung | |
Zeit nach | des - | |
der Injektion | Bei Verabreichung | Vincamin-Salzes |
von Vincamin-Base | (Beispiel 5) | |
(Stunden) | 1,20 | |
1 | 0,99 | 1,54 |
2 | 0,71 | 1,43 |
3V2 | 0,53 | 1,08 |
5 | 0,46 | 0,96 |
6V2 | 0,22 | 0,46 |
8 | 0 |
Toxizitäten:
Die LD50 der betreffenden basischen Anlagerungssalze wurden wie diejenigen des Äsculosids, der Citroflavonoide
und des Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
intravenös und oral an Schweizer Mäusen eines Gewichts von 18 bis 20 g oder an Sherman-Ratten eines Gewichts von 120 bis 150 g
bestimmt, wobei 10 Tiere (5 männliche und 5 weibliche) pro Dosis benutzt wurden.
Bei der Bestimmung der LD50 auf oralem Weg wurden
die Tiere 18 Stunden vor dem Test nüchtern gestellt.
Im Falle der intravenösen Verabreichung war das Volumen der injizierten wäßrigen Lösung bei allen
verabreichten Dosen das gleiche: 0,2 ml pro 20 g Körpergewicht.
Im Falle der oralen Verabreichung war das Volumen der injizierten wäßrigen Lösung bei allen verabreichten
Dosen das gleiche: 0,4 ml pro 20 g Körpergewicht.
Die lethalen Dosen LD50 wurden nach der Methode
von Litchfield und Wilcoxon (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 96 [1949], S. 99)
berechnet.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV
zusammengestellt.
Tier | Tabelle !Λ | r | LDöo | |
Verbindungen | Maus | Verab reichung |
840 (579 bis 1218) mg/kg ausgedrückt als Papa- | |
Papaverinsalz (54,7 % Base) | p. o. | verinbase: 459 (317 bis 666) mg/kg | ||
(Beispiel 2) | Ratte | 2,20 (1,55 bis 3,12) g/kg | ||
Maus | p. o. | 210 (216 bis 337) mg/kg | ||
Papaverinhydrochlorid | p. o. | |||
(90,3% Base) (Vergleich) | Maus | 600 (545 bis 660) mg/kg ausgedrückt als | ||
Aminophyllinsalz (59,14 % Amino- | p. o. | Aminophyllin: 354 (321 bis 389) mg/kg | ||
phyllin) (Beispiel 3) | Maus | 420 (369 bis 479) mg/kg ausgedrückt als | ||
Ip. | Aminophyllin: 248 (218 bis 283) mg/kg | |||
Ratte | 360 (330 bis 392) mg/kg | |||
Maus | p. o. | 280 (254 bis 308) mg/kg | ||
Aminophyllin (Vergleich) | Maus | p. o. | 180 (150 bis 216) mg/kg | |
Maus | i. p. | > 10 g/kg (10 g/kg = LD 30) | ||
Betäinsalz (30,1 % Betain) | p. o. | |||
(Beispiel 8) | Maus | 4,4 (4 bis 4,85) g/kg | ||
Betaincitrat (38 % Betain) | p. o. | |||
(Vergleich) | Maus | 2,6 (1,73 bis 3,9) g/kg | ||
Vincaminsalz (56,5 % Base) | p. o. | |||
(Beispiel 5) | Maus | 640 (474 bis 864) mg/kg | ||
Maus | i. p. | 148 (132 bis 166) mg/kg | ||
Maus | i. v. | 460 (368 bis 575) mg/kg | ||
Vincamin (Vergleich) | Maus | p. o. | 215 (190 bis 243) mg/kg | |
Maus | i. v. | 70 (63,5 bis 77) mg/kg | ||
Maus | i. v. | > 8 g/kg | ||
Pyridoxinsalz (36,1 % Pyridoxin) (Beispiel 6) Pyridoxinhydrochlorid (82,27% |
Maus | p. o. | 5,05 (4,66 bis 5,43) g/kg | |
Base) (Vergleich) | p. o. | |||
Die Zahlenwerte in Klammern sind die 95%'gra Verläßlichkeitsgrenzen der angegebenen LD50-Werte.
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß — in 65 4-methylsulfonsäure die Toxizität der Basen vennin-
Anbetracht des Gehaltes der verschiedenen erfindungs- dert, insbesondere bei oraler Verabreichung,
gemäßen Salze an den betreffenden Basen — die Salz- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden da-
bildung der Basen mit der 6,7-Dihydroxicumarin- durch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
ein 6,7-Dihydroxy-4-halogenmethylcumarin mit einem Alkalisulfit erhitzt und das erhaltene Alkalisalz gegebenenfalls
in die freie Säure oder das entsprechende Anlagerungssalz überführt.
Die freie Säure kann aus dem Alkalisalz in üblicher Weise freigesetzt werden, beispielsweise indem man
eine wäßrige Lösung des Alkalisalzes über eine Kolonne mit einem sauren Ionenaustauschharz laufen
läßt.
Die Anlagerungssalze der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
mit Papaverin, Aminophyllin, Vincamin, Pyridoxin und Betain können beispielsweise
durch Umsetzung eines Alkalisalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
mit einem Salz der betreffenden organischen Base oder durch Umsetzung der o^-Dihydroxycumarin^-methylsulfonsäure
mit der betreffenden freien Base in an sich bekannter Weise erhalten werden.
a) Natriumsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulf
onsäure
Man erhitzt unter Einleiten eines Stickstoffstromes und unter Rühren 25,1 g (0,11 Mol) 6,7-Dihydroxy-4-chlormethylcumarin
und 15,3 g (0,12 Mol) Natriumsulfit in 250 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß. Man
filtriert dann die Lösung über Pflanzen- oder Tierkohle, kühlt das Filtrat über Nacht, trennt den ausgefallenen
Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man
erhält 19,9 g (Ausbeute = 61,5% der Theorie) Natriumsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsuh°onsäure,
das nach der Umkristallisation aus Wasser in Form einer hellgelben kristallinen Verbindung erhalten
wird, die sich ohne zu schmelzen bei 250 bis 260° C zersetzt, und die zu etwa 2,5% in Wasser löslich und
in der Mehrzahl der organischen Lösungsmittel unlöslich ist. Eine einprozentige wäßrige Lösung besitzt
einen pH-Wert von 4,6.
Gewichtsanalyse in % für C10H7O7 SNa (MG 294)
Berechnet ... C 40,82 H 2,38 S 10,88;
gefunden ... C 41,00 H 2,20 S 10,92.
Berechnet ... C 40,82 H 2,38 S 10,88;
gefunden ... C 41,00 H 2,20 S 10,92.
b) 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Man löst 19,9 g (0,0677 Mol) des obigen Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsuÜ?onsäure
in 1,51 Wasser und gießt diese Lösung über eine Ionenaustauscherkolonne, die »Amberlite IR 120« enthält.
Aus dem Eluat vertreibt man das Wasser auf einem Wasserbad unter Vakuum und trocknet den
Rückstand ebenfalls im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält 17,5 g (Ausbeute = 81,5% der
Theorie) 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure, die nach der Umkristallisation aus 50 ml 3 n-Chlorwasserstoffsäure
in Form einer hydratisierten gelben kristallinen Verbindung erhalten wird und die in
Wasser und Alkoholen sehr löslich ist. Die Verbindung wird in 5 Stunden bei 140° C unter einem Vakuum von
20 mm über Phosphorpentoxid von dem Hydratwasser befreit, und sie besitzt dann einen ungenauen Schmelzpunkt
in der Nähe von 310°C (unter Zersetzung).
Gewichtsanalyse in % für C10H8O7S (MG 272)
Berechnet ... C 44,12 H 3,06 S 11,76;
gefunden ... C 43,89 H 3,11 S 11,58.
gefunden ... C 43,89 H 3,11 S 11,58.
Papaverinsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Man löst 12,2 g (0,0415 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
in 640 cm3 Wasser und fügt dann 15,6 g (0,0415 Mol) des Chlorhydrates des Papaverins
hinzu. Das dabei ausgefallene Öl kristallisiert nach einigen Stunden. Man kühlt die Lösung mehrere Tage
und trennt dann den ausgefällten Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen und im Vakuum über
Phosphorpentoxid getrocknet wird. Man erhält 21,2 g (Ausbeute = 81,5% der Theorie) Papaverinsalz der
6,7 Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure, welches nach der Umkristallisation aus 150 ml 50%igem Alkohol
in Form einer gelben kristallinen Verbindung erhalten wird, die 0,5 Mol Hydratwasser enthält. Auf
dem Maquenne-Block beobachtet man ein Zusammen-
zo fallen der Kristalle in der Nähe von 180° C.
Gewichtsanalyse in % für C30H29NO11S · V2 H2O
(MG 620,5)
(MG 620,5)
Berechnet ... C 58,05 H 4,87 S 5,16;
H2O (Fischer-Methode) 1,45;
gefunden ... C 57,98 H 4,85 S 5,06;
gefunden ... C 57,98 H 4,85 S 5,06;
H2O (Fischer-Methode) 1,66.
Aminophyllinsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Man löst 52,8 g (V6 Mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulf onsäure in 400 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man 76,1 g
(Ve Mol) Aminophyllin, welches zuvor in 400 ml Wasser gelöst worden ist. Man stellt das Gemisch über
Nacht in einen Kühlschrank, trennt dann das gebildete Salz ab, wäscht dieses mit Wasser und trocknet es im
Vakuum bei 50° C über Phosphorpentoxid. Man erhält 116,9 g (Ausbeute = 98,5% der Theorie) Aminophyllinsalz
der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulf onsäure in der Form des Monohydrates, welches man
aus 800 ml Wasser umkristallisiert. Es werden 104,8 g (Ausbeute = 88,5 % der Theorie) des betreffenden
Aminophyllinsalzes in Form gelber Kristalle erhalten, die bei 26O0C unter Zersetzung schmelzen.
Gewichtsanalyse in % für C26H34O12SN10 (MG 710,5)
Berechnet ... C 43,80*) H 4,83*);
gefunden ... C 44,00 H 4,82
gefunden ... C 44,00 H 4,82
*) Berechnet unter der Annahme von 1 Molekül Kristallwasser.
B e i s ρ i e 1 4
Aminophyllinsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Man erhitzt 49 g (V6 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen
Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
und 76,1 g (V6 Mol) Aminophyllin in 800 ml Wasser unter Zugabe von 167 ml
n-Chlorwasserstoffsäure und erhitzt so lange, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird
warm filtriert, das Filtrat wird schnell abgekühlt und einige Stunden in einen Kühlschrank gestellt. Danach
trennt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht diesen zuerst mit Wasser und dann mit Aceton und
trocknet ihn im Vakuum bei 700C über Phosphorpentoxid.
Man erhält 104,6 g (Ausbeute = 89 °/o der Theorie) des Aminophyllinsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
in Form des Monohydrates, das nach der Umkristallisation aus 800 ml Wasser in Form einer gelben kristallinen Verbindung
erhalten wird, die bei 260°C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 96 g (81 % der Theorie).
Gewichtsanalyse in % für C26H34O12SN10 (MG 710,5)
Berechnet*) C 43,80 H 4,83 S 4,51;
gefunden ... C 43,55 H 4,73 S 4,58.
gefunden ... C 43,55 H 4,73 S 4,58.
*) Berechnet unter der Annahme von 1 Molekül Kristallwasser.
Vincaminsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Man löst 2,95 g (0,01 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
in 150 ml Wasser und fügt 3,9 g (0,1 Mol) Vincamin-Chlorhydrat hinzu. Man kühlt dann die Lösung ab, trennt den gebildeten Niederschlag
ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum über Phosphorpentoxid. Man erhält 5,6 g
(Ausbeute = 89 °/o der Theorie) des Vincaminsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure. Nach
der Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol wird die Verbindung in Form von Kristallen erhalten, die bei
etwa 2200C in eine geschmolzene pastöse Masse übergehen.
Gewichtsanalyse: in % für C31H34O10SN2 (MG 626)
Berechnet ... C 59,42 H 5,43 N 4,49;
gefunden ... C 59,31 H 5,68 N 4,37.
Berechnet ... C 59,42 H 5,43 N 4,49;
gefunden ... C 59,31 H 5,68 N 4,37.
B ei spiel 6
Pyridoxinsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Zu einer Lösung von 3,2 g (0,01 Mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
in 30 ml Alkohol gibt man 1,7 g (0,01 Mol) Pyridoxinbase in 30 ml Alkohol. Man erhitzt die
Mischung zum Sieden und kühlt diese dann über Nacht ab. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit
Alkohol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 4,1 g (Ausbeute
= 93% der Theorie) des Pyridoxinsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure, das nach
der Umkristallisation aus^Wasser-bei 2300C schmilzt
(pastöse Schmelzmasse)*. »·„-""'>
'
Gewichtsanalyse in % für. C18H19NO10S (MG 441)
Berechnet .. .· C48,97--H4,3l·; ■■ =
gefunden ..." C 48,61' H 4,27. '
Berechnet .. .· C48,97--H4,3l·; ■■ =
gefunden ..." C 48,61' H 4,27. '
Pyridoxinsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Zu einer Lösung von 102,5 g (0,5 Mol) Pyridoxin-Chlorhydrat in 2 1 Wasser gibt man 147,1 g (0,5 Mol)
des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure. Man erhitzt
das Gemisch zum Sieden, filtriert dann und überläßt das Filtrat bei Raumtemperatur unter Rühren
sich selbst. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° C über
Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 194 g (Ausbeute = 83°/o der Theorie) des Pyridoxinsalzes der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure, das nach der Umkristallisation aus Wasser in Form von gelben
Kristallen erhalten wird, die mit 1,5 Mol Wasser solvatisiert sind. Eine Probe dieser Verbindung verliert
bei 15stündigem Erhitzen bei 120° C im Vakuum über Phosphorpentoxid das Kristallwasser und schmilzt
So dann bei 230°C.
Betainsalz der
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
Zu einer Lösung von 33,2 g (0,105 Mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure
in 200 ml Wasser gibt man 14,2 g (0,105 Mol) Betain-Hydrat, welches zuvor in 30 ml Wasser
gelöst worden ist. Man verdampft hierauf das Wasser im Vakuum auf einem Wasserbad und kristallisiert den
Rückstand aus 330 ml 60%igem Äthylalkohol um. Es werden 33,2 g (Ausbeute = 81 °/0 der Theorie)
gelbes Betainsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure erhalten. Die Verbindung ist in Wasser
löslich und schmilzt zwischen 270 und 275° C.
Gewichtsanalyse in % für C15H19O9SN (MG 389)
Berechnet ... C 46,26 H 4,92 N 3,59;
gefunden ... C 46,37 H 4,93 N 3,32.
Berechnet ... C 46,26 H 4,92 N 3,59;
gefunden ... C 46,37 H 4,93 N 3,32.
Claims (3)
1. 6,7 - Dihydroxycumarin - 4 - methylsulfonsäure und deren Alkalisalze sowie Anlagerungssalze mit
Papaverin, Aminophyllin, Vincamin, Pyridoxin und Betain.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein 6,7-Dihydroxy-4-halogenmethylcumarin
mit einem Alkalisulfit erhitzt und das erhaltene Alkalisalz gegebenenfalls in die freie Säure oder das entsprechende Anlagerungssalz
überführt.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten
Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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