Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych ksantyny, majacych zastosowanie jako srodki nasercowe i srodki prze¬ ciw przewleklej niedroznosci dróg oddechowych.Znane jest stosowanie teofiliny i róznych jej soli w leczeniu przewleklej niedroznosci dróg odde¬ chowych d chorób serca. Glównym efektem tera¬ peutycznym dzialania teofiliny jest rozluznianie miesnia gladkiego oskrzeli i pobudzanie miesnia sercowego. Teofilina powoduje jednak czesto wys¬ tepowanie efektów ubocznych zwiazanych z tok¬ sycznoscia tego leku. Najczestszymi objawami sa mdlosci i dolegliwosci zoladkowe, a najpowazniej¬ szym objawem sa drgawki, mogace doprowadzic do smierci.Obecnie stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja zdolnosc roz¬ szerzania oskrzeli oraz dzialaja tonizujaco na ser¬ ce, nie wywolujac przy tym drgawek, dzieki cze¬ mu stanowia one cenne srodki terapeutyczne w le¬ czeniu chorób serca i przewleklej niedroznosci dróg oddechowych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne ksantyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe n-propylowa, n-butylowa, izobu- tylowa n-pentylowa, 2-metylobutylowa, 3-metylo- butylowa, 2,2-dwumetylopTopylowa, cyklopropylo- wa, cyklobutylowa, cykloperitylowa lub cyklohek- sylometylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, przy czym R2 oznacza grupe mety- 10 25 30 Iowa gdy R1 oznacza grupe n-propylowa, n-buty- lowa lub izobutylowa, a takze farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 z farma¬ kologicznie dopuszczalnymi zasadami.Okreslenie ,,farmakologicznie dopuszczalne sole" oznacza sole, których kationy dzialaja stosunkowo nieszkodliwie na organizmy zwierzece przy uzy¬ ciu dawek farmakologicznych, przy czym korzyst¬ ne dzialanie farmakologiczne macierzystych zwiazków o wzorze 1 nie zostaje zmniejszone przez efekty uboczne zwiazane z obecnoscia tych katio¬ nów.Odpowiednimi solami sa sole metali alkalicznych, np. sodu i potasu, sole amonowe i sole znanych farmakologicznie dopuszczalnych amin, takich jak glicyna, etylenodwuamina, cholina, dwuetanoloami- na, tfójetanoiloamina, l-aminopropanol-2, 2-amino- -2- hydroksyfenylo)-2-izopropyloaminoetainol.Jako srodki lecznicze mozna takze stosowac zwiazki o budowie rózniacej sie od budowy zwiaz¬ ków o wzorze 1, które to zwózki po wprowadze¬ niu do zywego organizmu ^ ulegaja przemianie w zwiazki o wzorze 1 wykazujace dzialanie tera¬ peutyczne.Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych ksantyny o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 'ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze R2-X, w którym X 119 413t 119 413 4 oznacza grupe karboksylowa, grupe o wzorze -CONH2 lub grupe o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, po czyim powstaly zwia¬ zek ewentualnie poddaje sie odwodnieniu i ewen¬ tualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczal¬ na sól.Odwadnianie mozna prowadzic np. ogrzewajac mieszanine reakcyjna bez rozpuszczalnika lub og¬ rzewajac te mieszanine z alkaliami lub utrzymu¬ jac mieszanine w stanie wrzenia w rozpuszczalni¬ ku o wysokiej temperaturze wrzenia.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1 moz¬ na takze wytwarzac poddajac zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ma (wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2—X1, w którym X1 oz¬ nacza grupe O' wzorze ^CHO lub grupe o wzorze 4 w którym Q2 oznacza atom wodoru lub grupe al- kitewa o 1—3 atomach wegla, zas Q2 oznacza gru- pe~alktilowa o 1—3 atomach wegla, a R2 ma wy¬ zej podane znaczenie a nastepnie poddajac powsta¬ ly zwiazek cyklizacji utleniajacej i ewentualnie przeprowadzajac powstaly zwiazek o wzorze 1 w fizjologicznie dopuszczalna sól.Podstawniki Q* i Q2 oznaczaja korzystnie grupy metylowe lub etylowe.Cyklizacje utleniajaca mozna prowadzic stosujac rózne srodki, np. chlorek tionylu.Farmakologicznie dopuszczalne sole mozna wyt¬ warzac poddajac reakcji zwiazek o wzorze 1 i za¬ sade w ilosciach istechtaetrycznych, np. w pod¬ wyzszonej temperaturze i z zastosowaniem rozpusz¬ czalnika lub bez rozpuszczalnika. Powstala sól ko¬ rzystnie poddaje sie rekrystalizacji z odpowied¬ niego rozpuszczalnika, np. rozpuszczalnika zawiera¬ jacego grupy hydroksylowe, takiego jak woda.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna wytwa¬ rzac np. metoda zilustrowana schematem 1, na którym R1 w rysunkach wzorów ma wyzej poda¬ ne znaczenie.Zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe n-pentylowa, 2-metylobutylowa, 3Hmetylobutylowa, 2,2-dwumetylopropylowa, cyklopnojpylowa, cyklobu- tylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylometylowa, sa zwiazkami nowymi.W praktyce klinicznej zwiazki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole poddaje sie w postaci preparatów farmaceutycznych, zawiera¬ jacych farmakologicznie dopuszczalny nosnik, ma¬ jacy postac substancji stalej, pólstalej lub cieklej albo nadajacej sie do spozycia kapsulki. Preparaty poddaje sie zazwyczaj doustnie, doodbytniczo, do nosa, pod jezyk, w zastrzyku lub jako srodek do inhalacji. Ilosc zwiazku o wzorze 1 lub jego soli, to jest substancji czynnej, wynosi na ogól 0,1— 99% wagowych w przeliczeniu na wage prepara¬ tu, nip. 4,5—20% wagowych w przypadku prepara¬ tu do wstrzykniec i 0,1^30% wagowych w przy¬ padku preparatów podawanych doustnie.W celu wytworzenia preparatów farmaceutycz¬ nych w postaci dawek jednostkowych do podawa¬ nia doustnego, substancje czynna mozna zmieszac ze stalym sproszkowanym nosnikiem, np. laktoza, sacharoza, sorbitem, mannitem, skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, amylo- pektyna, sproszkowany blaszeniec lub sproszkowa¬ na pulpa z owoców eytrusowch, pochodna celulozy, poliwinylopirolidonem lub zelatyna, a takze ewen¬ tualnie ze srodkami ulatwiajacymi poslizg, taki¬ mi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, 5 Carbowax lub inne glikole .polietylenowe, a nas¬ tepnie sprasowac mieszaniny w tabletki lub rdze¬ nie drazetek. Gdy chce sie otrzymac drazetki, rdzenie mozna powlekac, np. stezonymi roztwora¬ mi cukru zawierajacego gume arabska, talk ~i/!ub dwutlenek tytanu lub blonotwórczymi srodkami rozpuszczonymi w lotnych rozpuszczalnikach orga¬ nicznych lub innych odpowiednich rozpuszczalni¬ kach, wzglednie; mieszaninach rozpuszczalników organicznych. Do powlok mozna wprowadzac barw¬ niki, np. dla rozróznienia róznych zawartosci sub¬ stancji czynnej.W celu sporzadzenia miekkich kapsulek zelaty¬ nowych {zamkniete kapsulki o ksztalcie perly) za¬ wierajacych zelatyne i np. glicerol jako zmiekczacz, wzglednie podobnych zamknietych kapsulek, sub¬ stancje czynna mozna zmieszac z Carbowaxem lub odpowiednim olejjem, np. sezamowym, arachidowym lub olejem z oliwek. Twarde kapsulki moga za¬ wierac granulat skladajacy sie z substancji czynnej i stalego sproszkowanego nosnika, takiego jak lak¬ toza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia (np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna), pochodne celulozy, poliwiny- lopirolidon lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków ulatwiajacych poslizg, takich jak steary¬ nian magnezu i kwas stearynowy.Zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna takze nadawac postac preparatów stanowiacych dawki jednostkowe o przedluzonym dzialaniu, stosujac odpowiednie zarobki. Udostep¬ nianie substancji czynnej przez preparat moze byc realizowane róznymi drogami; np. droga dyfuzji lub wymiany jonowej. Przykladami preparatów udostepniajacych substancje czynna w wyniku dy¬ fuzji sa powlekane granulki, leki osadzone w ma¬ trycach i preparaty trudno rozpuszczalne.Proszki musujace sporzadza sie mieszajac sub¬ stancje czynna z nietoksycznymi weglanami lub wodoroweglanami, np. sodu, potasu lub wapnia, takimi jak weglan wapniowy, weglan potasowy i wodoroweglan potasowy, stalymi nietoksycznymi kwasami, takimi jak kwas winowy, askorbinowy i cytrynowy oraz np. substancjami zapachowymi.Ciekle preparaty do podawania doustnego moga miec postac roztworów wodno-alkoholowych, sy¬ ropów lub zawiesin, np. roztworu zawierajacego okolo 0,1—20% wagowych substancji czynnej, cu¬ kier oraz mieszanine etanolu, wody, glicerolu, gli¬ kolu propylenowego i ewentualnie substancji za¬ pachowej oraz sacharyne i/lub karboksymetyloce- luloze stanowiaca srodek dyspergujacy.Preparaty do wstrzykniec przeznaczone do po¬ dawania pozajelitowego moga stanowic wodne roz¬ twory lub zawiesiny substancji czynnej, zawiera¬ jace korzystnie 0,5—10% zwiazku o wzorze 1, oraz ewentualnie stabilizator i/lub srodki buforujace w roztworze wodnym. Dawki jednostkowe roztworu korzystnie umieszcza sie w ampulkach.Dawki substancji czynnej moga zmieniac sie w szerokim zakresie i zaleza od róznych czynników 15 20 1?3 30 ~35 49 45 5Q 55 60119 413 takich jak indywidualne zapotrzebowanie danego pacjenta. Odpowiednia dawka przy podawaniu do¬ ustnym wynosi 50—1000 mg, przy czym podaje sie ja 1—4 razy dziennie. Odpowiednia dawka przy podawaniu pozajelitowym wynosi 20—500 mg.Preparaty farmakologiczne sporzadza sie korzyst¬ nie tak, aby zawieraly one wyzej podane dawki, albo jako dawki jednostkowe albo jako dawki wielokrotne.Najlepsze rezultaty lecznicze otrzymuje sie sto¬ sujac jako substancje czynna 3-cyklopentylo-3,7-di- hydra-1H^purynodion-2,6.Dzialanie farmakologiczne zwiazków o wzorze 1 potwierdzaja wyniki nastepujacych testów.Test A. Badania toksycznosci. Do badan uzyto samców myszy NMRI o wadze 20—26 g, którym od 6 godzin nie podano posilku. Badane zwiazki rozpuszczono w 0,5 m NaOH i 0,85% roztworze NaCl (PH 10.6—12,1) podawano: a) dozylnie, w dawce 0,1 ml/10 g z predkoscia 0,3 ml/minute, b) doustnie, w dawce 0,1 ml/10 g.Zbadano co najmniej siedem rozpietosci dawek, przy dawkach wzrastajacych w postepie geomet¬ rycznym przy wspólczynniku równym 1,2. Kazda z dawek podano 5 zwierzetom, które poddano ob¬ serwacji pod katem objawów toksycznosci, trwa¬ jacej 14 dni od chwili podania zwiazku. Pozycja konczyn niezywych zwierzat wskazywala, czy zmarly one w drgawkach, czy bez drgawek.Badania wykazaly, iz wiele pochodnych ksan- tymy powoduje drgawki, przy czym powtarzajace sie objawy tego typu stwierdzono równiez w przy¬ padku teofiliny. W trakcie badan nie zaobserwo¬ wano natomiast, aby zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku powodowaly u zwierzat drgawki (np. objawiajace sie tonicznym napreze¬ niem tylnych lap u martwych zwierzat).Dzialania wywolujace drgawki badano takze po¬ dajac badane zwiazki myszom bielakom droga po¬ wolnej infuzji do zyly ogonowej. Badania te pot¬ wierdzily fakt, ze 1-alkilo-podstawione pochodne ksantyny (teofilina i kofeina) nieodmiennie wywo¬ luja drgawki toniczne, natomiast w przypadku sto¬ sowania zwiazków o wzorze 1 drgawki toniczne nie wystepuja (tablica 1).Test B. Swinki morskie obu plci, wazace 150— 2o0 g, usmiercano ciosami w glowy i wykrwawia¬ no. Usuniete tchawice pocieto spiralnie, uzyskujac 1 lub 2 preparaty. Preparaty tchawic umieszczo¬ no w kapieli zawierajacej roztwór Krebsa, ut¬ rzymywanej w temperaturze 37°C i nasyconej mieszanina tlenu i dwutlenku wegla (95%02+ +5*/a C02).Za pomoca przetwornika energii mierzono na¬ piecie izometryczne, bedace miara glównie ruch¬ liwosci miesnia tchawiczego. Poczatkowe napiecie ustalono przy 0,5 g, która to wartosc odpowiadala w przyblizeniu napieciu podstawowemu, utrzymy¬ wanemu w trakcie doswiadczenia. Do kapieli do¬ dano 0,1 ug/ml karbacholiny, co spowodowalo skurczenie sie preparatów i ustalenie wartosci na¬ piecia, a nastepnie przeprowadzono ocene dziala¬ nia zmniejszajacego napiecie. Ze sporzadzonego w skali logarytmicznej wykresu stezenie-reakcja uzyskano wartosci ECg0, to jest wartosci stezen molowych ksantyn, przy których wystepuje 50% maksymalnej reakcji. Wartosci te uzyto dla obli¬ czenia sily dzialania teofiliny w stosunku do sily 5 dzialania badanego leku. Po wymyciu leków tcha¬ wica odzyskala napiecie podstawowe, po czym po¬ zostawiono ja w ciagu 15 minut w celu stabili¬ zacji przed nastepna próba. Miedzy dwoma pró¬ bami oceny dzialania teofiliny oceniano dzialanie 10 badanego leku, a wartosc EC50 wyznaczona dla tego leku porównywano ze srednia wartosci EC^ wyznaczonych dla teofiliny w próbie poprzedza¬ jacej badanie leku i w próbie nastepujacej po badaniu leku. 15 W tablicy 1 podano wartosci wzglednej sily dzialania przyjmujac, ze sila dzialania teofiliny wynosi 1. Gdy wartosc sily dzialania danego zwiazku przewyzsza 1, oznacza to, zs jest ona wieksza od sily dzialania teofiliny. 20 Test C. Z usmierconych i wykrwawionych swi¬ nek morskich usunieto natychmiast serca i zgod¬ nie z metoda Lagendorffa nasycono je natlenio¬ nym roztworem Krebsa w temperaturze 37°C.Serca umieszczano w termostatowej kapieli (25 ml) 25 zawierajacej roztwór Krebsa. Przez tetnice pluc¬ na wprowadzono do prawej komory napelniony roztworem soli polietylenowy cewnik o otwartym koncu. Cewnik przytwierdzono do tetnicy plucnej podwiazka tuz nad plaszczyzna zastawkowa, a nas- 30 tepnie polaczono go z przetwornikiem cisnienia (P 23 AC), co umozliwilo rejestrowanie zmian cis¬ nienia w komorze serca. Na podstawie tych da¬ nych okreslono czestotliwosc skurczów. - Badane leki wprowadzano do roztworu nasycajacego sto- 35 sujac jednorazowe wstrzykniecia.Wyniki opisanych powyzej badan zestawiono w tablicy 1. W pierwszej kolumnie podano bada¬ ne zwiazki. W drugiej kolumnie podano wartosci stosunku sily dzialania rozszerzajacego oskrzela 40 w stosunku do sily tego dzialania wykazywanej przez teofilina. W trzeciej kolumnie podano ob¬ jawy toksycznego dzialania wystepujace przed smiercia u myszy, którym ze stala predkoscia podawano dozylnie badany lek. W przypadku te- 45 ofiliny i kofeiny drgawki toniczne wystepowaly nieodmiennie (odpowiednio u 30 zwierzat na $0 zwierzat badanych i u 20 zwierzat na 20 zwierzat badanych). Kazdy z pozostalych zwiazków badano na 10 zwierzetach, przy czym w ani jednym przy- 50 padku zwiazki te nie spowodowaly drgawek to- nicznych.Z danych w tablicy 2 wynika, ze w przypadku kilku zwierzat, które otrzymaly zwiazki D 4164, D 4161 lub D 4169, wystapily drgawki kloniczne 55 lub 'mieszane drgawki toniczne/kloniczne. Inten¬ sywnosc tych drgawek byla jednak bardzo umiar¬ kowana w porównaniu .z efektami dzialania teofi¬ liny i kofeiny. W ostatniej kolumnie podano dane obrazujace dzialanie tonizujace serce (dodatni efekt 60 chronotropowy).Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 3-cyklopropylo- -3,7-dihydro-lH-purynodionu-2,6 (zwiazek o wzo^ w rze 10).119 413 7 8 Tablica 1 Badany zwiazek 1 Teofilina Kofeina Zwiazek D 4034 o wzorze 33 Zwiazek D 4070 3,7- -dihydro-3-)2,2-dwu- metylopropylo(-8-me- tylo-lHHpurynodion- -2,6) Zwiazek D 4138 o wzorze 28 Zwiazek D 4137 (3,7-dihydro-8^metylo- -3-cyfcloheksylomety- la-lH-purynodion-2,6) Zwiazek D 4132 o wzorze 22 Zwiazek D 4134 3-cyklopemtylo-3,7-di- hydro-8-anetylo-lH- -purynadion-2,6) Zwiazek D 4164 o fwzorze 16 Zwiazek D 4161 o wzorze 10 Zwiazek D 4169 3,7-d -3-)-2-metyloipropylo)- -1H-purynodion-2,6) 1 Stosunek sily dzia¬ lania badanego zwiazku do sily dzialania teofiliny (próba na tchawicy swinki morskiej) 1 2 1 ~1 3 1,8 5 4 5,65 5,85 3,8 0,5 10,3 Próba wywolywania drgawek u myszy (zwiazki podane do¬ zylnie) 3 drgawki toniczne 30/30 drgawki toniczne 20/20 utrata równowagi, sli¬ nienie utrata równowagi utrata równowagi, sli¬ nienie utrata równowagi, sli¬ nienie utrata równowagi sli¬ nienie utrata równowagi drgawki kloniczno/to- niczne 3/10 'pojedyncze kurcze i drgawki kloniczne 1/10 utrata równowa¬ gi utrata równowagi pojedyncze drgawki kloniczne Dawka smier¬ telna przy po¬ dawaniu do¬ zylnym (mg/kg) 4 446,3±9,6 391,7+17,7 519,1±16,6 693,3+22,2 543,6±31,7 493,1 ±19,4 593+21,9 519,2+16,86 1030±39,3 488,2+8,1 Efekt chronotropo- wy. Stosunek sily 1 dzialania badanego 1 zwiazku do sily dzialania teofiliny (próba na sercu swinki morskiej) 5 1 0,5 3 1,5 15 10 3,4 2,1 411$ 413 9 a) Wytwarzanie 6-amino-l-eyklopropylo-(lH,3H)- -pirymidynodionu-2,4 (zwiazek o wzorze 6).Do roztworu 64 g (0,75 mola) kwasu cyjanooc- towego i 250 ml bezwodnika octowego dodaje sie 70 g (0,7 mola) cyklopropyiomocznika, po czym roztwór miesza sie w temperaturze 60—70°C w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu roztworu odsa¬ cza sie bialo zabarwione krysztaly i przemywa je etanolem. Otrzymuje sie 76,7 g (68% wydaj¬ nosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 5, z którego sporzadza sie zawiesine w 200 ml goracej wcdy.Do zawiesiny dodaje sie porcjami 55 ml 5n NaOH tak, aby przez caly czas roztwór mial odczyn zasado¬ wy. Mieszanine reakcyjna cgrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut, a nastepnie zobojetnia go 5n HOl. Po ochlodzeniu odsacza sie bialo zabarwione krysztaly, otrzymu¬ jac 31,7 g (42% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 6, którego budowe potwierdza widmo NMR. b) Wytwarzanie 6-amkio-l-cyiklopropylo-5-nitro- -zci(lH,3H)-pirymidynodionu-2,4.Z 31,7 g (0,19 mola) 6-amino-l-eyklopropylo- -(lH,3H)-pirymidynodionu-2,4 (zwiazek o wzorze 6) sporzadza sie zawiesine w 250 ml wody, a nas¬ tepnie dodaje 45 ml 5n HC1 i 15 g (0,22 mola) NaNOg, rozpuszczonego uprzednio w wodzie. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin i po ochlodzeniu odsacza sie czerwono zabarwione krysztaly, które przemywa sie woda. Otrzymuje sie 31,9 g (86% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 7, którego budowe potwierdza widmo NMR. c) Wytwarzanie l-cyklopropylo-5,6-dwuamino- - 15,9 g 6-amino-l-cyklopropylo-5-nitrozo-(lH,3H)- -pirymidynodfionu-2,4 (zwiazek o wzorze 7) uwo¬ dornia sie katalitycznie w 1 litrze dwumetylofor- mamidu i w obecnosci 0,1 g Pt02, prowadzac re¬ akcje w ciagu 4 godzin, w temperaturze pokojo¬ wej i pod cisnieniem 200 kPa. Katalizator i krysz¬ taly odsacza sie i przemywa etanolem, otrzymujac 12,9 g (87% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 8. d) Wytwarzanie 3-cyklopropylo-3,7-dihydro-iH- -purynodionu-2,6 (zwiazek o iwzorze 10).Roztwór 12 g l-cyklopropylo-5,6-dwuamino-(lH, 3H)- 50 ml kwasu mrówkowego ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin. Goracy roztwór przesacza sie, po czym dodaje sie 30 ml chloro¬ formu, a nastepnie powoli dodaje sie eter i odsa¬ cza powstale krysztaly. Otrzymuje sie 11 g amidu o wzorze 9, który ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 40 ml 2n NaOH w ciagu 1 godziny, a nastepnie zobojetnia 5 n HC1. Odsacza sie krysztaly, otrzymujac 7 g (60% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 10, którego budowe potwierdza widmo NMR (tabli¬ ca 2). Powyzsze reakcje ilustruje schemat 2.Przyklad II. Wytwarzanie 3-cyklobutylo-3,7- -dihydro-lH-purynodionu-2,6 (zwiazek o wzorze 16). a) Wytwarzanie 6-amino-l-cykLlobutylo-(lH,3H)- -pirymidynodionu-2,4 (zwiazek o wzorze 12). 10 Do roztworu 30 g (0,35 mola) kwasu cyjanooo- towego i 100 ml bezwodnika octowego dodaje sie 38,1 g (0,32 mola) cyklobutylomocznika. Roztwór miesza sie w temperaturze 60—70°C w ciagu 2 go- s dzin, a po ochlodzenhi odsacza sie bialo zabarwio¬ ne krysztaly i przemywa je etanolem. Otrzymuje sie 36,4 g (63% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 11, z którego sporzadza sie zawiesine w 100 ml goracej wody. Do zawiesiny dodaje sie por- io cjami 50 ml 2n NaOH tak, aby roztwór mial przez caly czas odczyn zasadowy. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut, a po ochlo¬ dzeniu odsacza sie bialo zabarwione krysztaly, 15 Otrzymuje sie 3,6 g (20% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 12, którego budowe potwierdza widmo NMR. b) Wytwarzanie 6-amino-l-eyklobutylo-5-nitrozo- -(lH,3H)-pirymidynodionu-2,4 (zwiazek o wzorze 13), 20 Z 3 g (0,0166 mola) 6-amino-l-eyklobutylo-(lH, 3H)-pirymidynodioinu-2.4 sporzadza sie zawiesine w 25 ml wody, a nastepnie dodaje sie 4 ml 5n HC1 i 1,3 g (0,019 mola) NaN02, rozpuszczonego uprzednio w wodzie. Mieszanine reakcyjna mie- 25 sza sie w ciagu 3 godzin, po czym odsacza sie czerwono zabarwione krysztaly i przemywa je wo¬ da, otrzymujac 3,1 g (89% wydajnosci teoretycz¬ nej) zwiazku o wzorze 13, którego budowe pot¬ wierdza widmo NMR. 3a c) Wytwarzanie l-cyklobutylo-5,6-dwuaminc-(lH, 3H)-pirymidynodioinu-2,4 (zwiazek o wzorze, 14). 6,9 g 6-amino-l-eyklobutylo-5-nitrozo-(lH,3H)-pi- rymidynodionu-2,4 o wzorze 13 uwodornia sie ka¬ talitycznie w 120 ml dwumetyloformamidu i w 35 obecnosci 0,1 g Pt02 prowadzac reakcje w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i pod cisnie¬ niem 200 kPa. Katalizator i krysztaly odsacza sie i przemywa etanolem, otrzymujac 3,5 g (5±% wy¬ dajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 14. 40 d) Wytwarzanie 3-cyklobutylo-3,7-dihyaro-lH-pu- rynodionu 2,6 (zwiazek o wzorze 16).Roztwór 3,5 g l-cyklobutylo-5,6-dwuamino-(lH, 3H)-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 14 w 20 ml kwasu mrówkowego ogrzewa sie w temperaturze 45 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Goracy roztwór przesacza sie, dodaje 20 ml chlo¬ roformu, a nastepnie powoli dodaje sie eter i od¬ sacza wytracane krysztaly. Otrzymuje sie 2,7 g amidu o wzorze 15, który ogrzewa sie z 20 ml 50 2n NaOH w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie zobojetnia 5n HC1. Krysztaly odsacza sie i poddaje rekrysta¬ lizacji ze 150 ml etanolu, otrzymujac 1,4 g (38% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 16, któ- ™ rego budowe potwierdza widmo NMR (patrz tab¬ lica 2). Powyzsze reakcje ilustruje schemat 3.Przyklad III. Wytwarzanie 3-cyklopentylo- -3,7-dihydro-lH-purynodionu-2,6 (zwiazek o wzo¬ rze 22). 60 a) Do roztworu 136 g (1,6 mola) kwasu cyjano- octowego i 400 ml bezwodnika octowego dodaje sie 192 g (1,5 mola) cyklopentyiomoeznika, po czyim roztwór miesza sie w temperaturze 60—70° w cia¬ gu 2 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie bialo za- 68 barwione krysztaly i przemywa je etanolem, oi-119 413 11 12 rzymujac 192 g (66% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 17. Zwiazek tein miesza sie w 500 ml goracej wody i porcjami dodaje sie 195 ml 5n NaOH tak, aby roztwór mial przez caly czas odczyn kwasowy. Mieszanine reakcyjna 5 ogrzewa ,sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 20 minut, a nastepnie zo¬ bojetnia 5n HO. Po ochlodzeniu odsacza sie 159 g bialo zabarwionych krysztalów cyklopentylomocz- nika. Przesacz odparowuje sie, a pozostalosc ogrze- io wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 200 ml In NaOH. Po ochlodzeniu odsa¬ cza sie cyklopentylomocznik, a przesacz zobojetnia sie 5n HC1. Po odsaczeniu krysztalów otrzymuje sie 3,8 g (2% wydajnosci teoretycznej) zwiazku 15 o wzorze 18, którego budowe potwierdza widmo NMR. b) Wytwarzanie 6-amino-l-cyklopentylo-5-nitrozo- -(1H, 3H)-pirymidynodionu-2,4 (zwiazek o wzorze 19). 20 Z 12,4 g (0,064 mola) 6-amino-l-cyklopentylo- -(lH,3H)-pirymidynodknu-2,4 o wzorze 18 sporza¬ dza sie zawiesine w 200 ml wody. Do zawiesiny dodaje sie 14 ml 5n HCL i 4,8 g (0,07 mola) NaN02, rozpuszczonego uprzednio w wodzie. Mieszanine 25 reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny i przemy¬ wa woda. Otrzymuje sie 12,9 g (90% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 19, którego bu¬ dowe potwierdza (widmo NMR. c) Wytwarzanie l-cyklopentylo-5,6-dwuam;no-(lH, 3o 3H)-pirymidynodionu-2,4 (zwiazek o wzorze 20). 12,9 g 6-amino-l-cyklopentylo-5-nitrozoKlH,3H)- -pirymidynodionu-2,4 o wzorze 19 uwodornia sie katalitycznie w 30 ml 2n HC1 i w obecnosci 0,1 g Pt02, prowadzac reakcje w ciagu 3 godzin w tern- 35 peraturze pokojowej i pod cisnieniem 200 kPa.Katalizator odsacza sie, a przesacz zobojetnia sie. 5 n NaOH. Krysztaly odsacza sie, otrzymujac 6,1 g (50% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzo¬ rze20. 40 d) Wytwarzanie 3-cyklopentylo-3,7-dihydro-lH- -purynodionu-2,6 (zwiazek o wzorze 22).Roztwór 6,1 g l-cyklopentylo-5,6-dwuamino-(lH, 3H)-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 20 w 25 ml kwasu mrówkowego ogrzewa sie w temperaturze 45 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Goracy roztwór przesacza sie, dodaje sie 20 ml chloroformu, a nastepnie powoli dodaje sie eter.Po odsaczeniu powstalych Mfcysztalów otrzymuje sie 5,9 g amidu o wzorze 21. Amid ten ogrzewa sie 50 z 30 ml 2n NaOH w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzimy, a nastepnie roztwór zobojetnia sie 5n HC1. Odsacza sie krysz¬ taly i poddaje je rekrystalizacji z 400 ml etanolu, otrzymujac 3,4 g (53% wydajnosci teoretycznej) 55 zwiazku o wzorze 22, którego budowe potwierdza widmo NMR (patrz tablica 2). Powyzsze reakcje ilustruje schemat 4.Przyklad IV. Wytwarzanie 3,7-dihydro-3- -cykloheksylometylo-lH-purynodionu-2,6 (zwiazek w o wzorze 28). a) Wytwarzanie 6-amino-l-cykloheksylometylo- - dzi sie stosujac tok postepowania podany w przyk¬ ladzie III a). 60 b) Wytwarzanie 6-amino-l-€ykloh€ksylometylo-5- -nitrozo-(lH,3H)-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 25 prowadzi sie -stosujac tok postepowania podany w przykladzie III b). c) Wytwarzanie 5,6-dwuammo-l-cykloheksylo- metylo-(lH,3H)-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 26 prowadzi sie stosujac tok postepowania podany w przykladzie II c). d) Wytwarzanie 3,7-dihydro-3-cykloheksylomety- lo-lH-pUTynodionu-2,6 (zwiazek o wzorze 28). 2 g 556-o^uamino-l-cykloheksylometylo-(lH,3H)- -pirymidynodionu-2,4 o wzorze 26 i 10 ml kwasu mrówkowego ogrzewa sie_ w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 5 ml chlorofor¬ mu, a nastepnie powoli dodaje sie eter. Powstale krysztaly odsacza sie, otrzymujac 2,1 g amidu o wzorze 27. Amid ten i 15 ml 2n NaOH ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie prowadzi sie zo¬ bojetnianie 5n HC1. Otrzymuje sie l,7g zwiazku o wzorze 28, którego budowe, potwierdza widmo NMR (patrz tablica 2). Powyzsze reakcje ilustruje schemat 5.Przyklad V. Wytwarzanie 3,7-di'hydro(2,2- -dwumetylopropylo)-lH-purynodionu-2,6 (zwiazek o wzorze 33). a) Wytwarzanie 6-amiino-l-(2,2-dwumetylopropy- lo)-(lH,3H)-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 30 pro¬ wadzi sie stosujac tok postepowania podany w przykladzie III a). b) Wytwarzanie 6-amino-l-(2,2-dwumetylopropy- lo)-5-nitrozo-i(lH,3H)-pirymidynodionu-2,4 (zwiazek o wzorze 31).Do roztworu 7,0 g zwiazku o wzorze 30 w 50 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie 8 ml 5n HC1 i 2,7 g NaN02 rozpuszczonego w 5 ml wody. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 50°C, a nastepnie dodaje sie 100 ml wody. Odsacza sie krysztaly czerwonej barwy, ot¬ rzymujac 6 g zwiazku o wzorze 31. c) Wytwarzanie 5,6-dwuaimino-(2,2-dwumetylopro- pylo)-(lH,3H)-pirymidynodionu-2,4 (zwiazek o wzo¬ rze 32).Do zawiesiny 6,0 g zwiazku o wzorze 31 w 100 ml wody dodaje sie porcjami 13,0 g podsiar- czynu sodowego, odsacza zielono zabarwione kry¬ sztaly i przemywa je woda. Otrzymuje. sie. 4,0 g zwiazku o wzorze 32. d) Wytwarzanie 3,7-dihydro-3-(2,2-dwumetylopro- pylo)-lH-purynodionu-2,6 (zwiazek o wzorze 33). 4,0 g zwiazku o wzorze 32 i 20 ml formamidu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu do¬ daje sie 30 ml etanolu, odsacza zólto zabarwione krysztaly i poddaje je rekrystalizacji z 15 ml dwumetyloformamidu. Otrzymuje sie 2,0 g zwiaz¬ ku o wzorze 33, którego budowe potwierdza wid¬ mo NMR (patrz tablica 2). Powyzsze reakcje ilus¬ truje schemat 6.Przyklad VI. Wytwarzanie 3,7-dihydro-8- -metylo-3-cykloheksylometylo-lH-purynodionu-2,6 (zwiazek D 4137). 1 g 5,6-dwuamino-l-cykloheksylometylo-(lH,3H)- -pirymidynodionu-2,4 o wzorze 26 i 5 ml kwasu13 octowego ogrzewa sie w temperaturze" 'wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie 2 ml chloroformu, a nastepnie powoli dodaje sie eter. Powstale krysztaly odsacza sie, otrzymujac 1 g amidu. Amid i 10 ml 2n^NaOH ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym prowa¬ dzi sie zobojetnienie 5n HC1. Krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje z 80 ml etanolu, otrzymujac 0,6 g zwiazku D 4137, którego budowe potwier¬ dza widmo NMR (patrz tablica 2).Przyklad VII. Wytwarzanie 3-cyklopentylo- -3,7-dihydro-8-metylo-lH-purynodionu-2,6 (zwiazek D 4137). 1,6 g l-cyklopeintylo-5,6-dwuamin3-(lH,3H)-piry- midynodionu-2,4 o wzorze 20 i 10 ml kwasu octo¬ wego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie 10 ml chloroformu, a nastepnie powoli dodaje sie eter. Odsacza sie krysztaly, otrzymujac 2,0 g amidu. Amid i 5 ml 2n NaOH ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Krysztaly odsacza sie i rekry¬ stalizuje z 25 ml 80% etanolu, otrzymujac 0,7 g zwiazku D 4137, którego budowe potwierdza wid¬ mo NMR (patrz tablica 2).Przyklad VIII. Wytwarzanie 3,7-dihydro-3- -(2,2-dwume!tylopropylo)-8^metylo-lH-purynodionu- -2,6 (zwiazek D 4070). 10,4 g dwuamino-l-(2,2-dwumetylopropylo)-(lH, 3H)-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 32 i 73 ml kwa¬ su octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie 50 ml, a nastepnie powoli, dodaje sie eter. Powstale krysztaly odsacza sie, otrzymujac 119 413 14 11,4 g amidu. Amid i 50 ml In NaOH ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny, po czym prowadzi sie zo¬ bojetnianie *5n HC1. Otrzymuje sie 7,2 g zwiazku 5 D 4070, którego budowe potwierdza widmo NMR (patrz tablica 2).Przyklad IX. Wytwarzanie 3,7-dihydro-6 - -metylo-3-(2-metylopropylo)-lH-purynodicnu-2,6 (zwiazek D 4l69). io 10 ^g 5J6-dwuamino-l-(2-m£tylopropylo)- -pirymidynodionu-2,4 i 50 ml kwasu octowego og¬ rzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie 30 ml chloroformu a nastepnie powoli dodaje sie 15 eter. Powstale krysztaly ' odsacza sie otrzymujac 10,8 g amidu. Amid i 30 ml 2n NaOH ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym prowadzi sie zobojetnienie 5.n HC1. Krysz¬ taly odsacza sie i rekrystalizuje z 50 ml kwasu 20 octowego, otrzymujac 3,3 g zwiazku D 4169, któ¬ rego budowe potwierdza widmo NMR (patrz tab¬ lica 2).W tablicy 2 przedstawiono wyniki analizy NMR, prowadzonej przy 8=2,83 (DMSO-d6). 25 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna- 3o cza grupe n-propylowa, n-butylowa, izobutylowa, n-psntylowa, 2-metylobutylowa, 3-meitylobutylcwa, 2,2-dwumetylopropylowa, cyklopropylowa, cyklobu- tylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylometylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, 35 przy czym R2 oznacza grupe metylowa gdy R1 Numer przykladu Przyklad I d) Przyklad II d) Przyklad III d) Przyklad | IV d) Przyklad | V d) Przyklad 1 VI Przyklad | VII Przyklad | VIII Przyklad IX 1 Badany zwiazek —?— zwiazek D 4161 o wzorze 10 zwiazek D 4164 o wzorze 16 zwiazek D 4132 o wzorze 22 zwiazek D 4138 o wzorze 28 zwiazek D 4034 o wzorze 33 zwiazek D 4137 zwiazek D 4134 zwiazek D 4070 zwiazek D 4169 'ablica 2 R3 1H 3,20 m 4H 2,36 m 1H 5,42 p 2H 3,43 p 1H 5,53 p 8H 2,17 m 2H 4,14 d 11H 1,63 m 2H 4,16 s 9H 1,23 s 2H 4,10 d UH 1,60 m 1H 5,50 p 8H 2,20 m 2H 4,08 s 9H 1,23 s 2H 4,05 d 1H 2,50- h 6H 1,10 d R8 1H 3,35 1H 6,40,s 1H 8,40s 1H 8,37s 1H 7,27s 3H 2,70s 3H 2,68s 3H 2,67s 3H 2,63s NXH ll,23b ll,43b 11,43-b ll,37b ll,40b ll,27b ll,30b ll,24b ll,10b N7H 13,80b 13,83b 13,94b 13,90b 13,84b 13,45b 13,43b 13,40b 13,27b15 oznacza grupe n-propylowa, n-butylowa lub izobu- tylowa, a takze iizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze R2—X, w którym X oznacza grupe karboksy¬ lowa, grupe o wzorze -CONH2 lub grupe o wzo¬ rze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie poddaje sie odwodnieniu i ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksan- tyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe nnpropylowa, n-bmtylowa, izobutylowa, n-pen- tylowa, 2-metylobutyilowa, 3-metylobutylowa, 2,2- -dwumetylopropylowa, cyklopropylowa, cyklobuty- U9 4ia 16 10 Iowa, cyklopemtylowa lub cykloheksylometylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym R2 oznacza grupe metylowa gdy R1 oznacza grupe n-propylowa, n-butylowa lub izbu- tylowa^a takze fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2-X*, w którym X1 oznacza grupe o wzorze -CHO lub grupe o wzorze 4, w którym Q* oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, zas Q2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a R2 ma wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek poddaje sie cyklizacji utleniaja¬ cej i ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól. 9-H \ oAr~ c-r2 N / R i Wiór i 0 HrfCNC-NH: O .%C-NH2 R1 mer 2 0 0 !l II -C-O-C-R2 Wzór 3 -CH oa1 oa2 Wzór 4 o N H2C0NH-R' CNCH^QQH HNf^CH 0 II HN-^C-NO U i * R' 0 Pt 02/H2 0 li HN"aG-NH2 fc-^t - N!H2 R1 Schemat 1 lOH" 0 li i R': 119 413 o Mrru.rnnu NH2CONM NCCHzCOOH nffC^CH2 Przukl-ad Ta r^£\ C~N Qf NH A Wzór 5 O l Przyklad Ta n^U\r\kL-[\IH2 Przyklad 7 b n^INK Ui Ui y o NaOH HlfCT~H HljT C"N0 - £\rvkC-NH2 Przuklad 7 b ^G-f\|£-NH2 A Wzór6 Wzór 7 Schemat 2 9 9 o UrfC-C~-NH2 HCOOH HIpT-WC-H Przyklad Tc nX^[\|'C - NH2 Przy Wad Id jGs* X~'NH2 U IN " q- N A A "*ar8 WtOrO O |-i PrzyMradTd ^^M^^NI^ -A Wzór iO Schemat 2 c d.O NCCHzCOOH HN"^CH; /v i\itLn2^un HN CHz 2 ~\y Przyklad U"a C C = N " o* "W u o NaOH_ _ Hlf^C-H ^ HW^C-NO._ Przy klód Ha q c , „ Wzór 13 ochemat 3119 413 O O n z1, ¦ " ii _ HN" C-NHz HCOOH Hiy^T-NHC-H Przyklad Fe jl^-NHz ****** H f^-M-fe O i U i NaOH HnAv-Ns H Przykfad M.d /^|\r^\M^ oCftemat 3 c*d. o NH2CONH- NCCHzCOOK l lJu Przyklad IM a O' ' zór 17 O O li ll NaOH HffGX-H Hl/^-NO Przyklad ma C-NKC-NH2 P"yklad Ml b X^M^"NH^ Wzór 1Q Wzór W Schemat 4 o 9 o MN-kc-NHz MCOOH Hhf^C-NHC-H , " -" n f-M-U Przyklad III d Gnm£-NH2 Przykladnic n^KrU lXM2 4 - ~^N U y O I o H NaOH__ H[fVNxCH Przykladna Jj^C^N^ Wtór 27 $chemat 4 c d.119 413 9 V_./ D^,,.LJ-^H IV n J-'- PrzijkLad \W_ a O* ^H CH2 i. 'i u^-is 0 Na OH HN'GT-H _ „^ Wzór 23 O PrzLjktad IVa n^N-0-™"12 Przi-klad iv b ' "r^ f-|\||_| ch2 o*Y' 2 CHs fVzcr ^4 Schemat 5 Wzór 25 Pr^MradWc ^^C-NH2 Przyklad IVd £ C-NH2 Oi - cf ' ¦• CHz Q|.li: ó LVzcr 26 NaOH H^C^CH Przyklad ivd (f 1)1 N CH2 fV/dr 2tf ychemai o cc\ O NH2CONH-CH2-C-CH3 NCCH2C00H HyGcH2 ^ JL, , Przuklad Va Xv C=N CH3 H " o I^H ** CH2 X CHS-C-CHS Na 011 HN"CX-H 8 S^^dla X.(srC-NH2 — HN^C-NO ___ O jNi _ PrzijMrad V, b n^Cf\^C ~ NH 2 CH2 CH3" C ~~ CH3 (f T CH2 ru CH3~C-CH3119 413 0 O r t H H^UC-NH2 NHzCHO _ HN"C"C'"N^ PrzyWradlc g^^ONHz Poklad 7d Ayl^N^ CH2 CH I 2 CH3-C- CH3 CH3-C-CH3 CH3 CH3 Wzór32 Wzór 33 Schemat 6 c d.L.Z.G. Z-d Nr 2. Z. 100/83 90+20 egz. A4 Cena 100 zl PL