CN114230526A - 一种4-3(h）喹唑啉酮及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4‑(3H)喹唑啉酮及其衍生物（式III）的合成方法，该方法以咪唑盐酸盐为催化剂，在没有其他催化剂或添加剂的情况下，由邻氨基苯甲酸及其衍生物和DMF衍生物一锅法合成2，3‑二取代喹唑啉酮及其衍生物。本发明合成方法具有良好的官能团耐受性，能够合成4‑(3H)喹唑啉酮及其衍生物用以药物或其他领域的研究。本发明合成方法未使用二氯甲烷，亦没有使用腐蚀性浓盐酸及金属催化剂，同时不需要苛刻的反应条件，无需气体保护，不用高压釜，反应时间较短，在工业生产中具有一定的价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种4-(3H)喹唑啉酮及其衍生物的合成方法。
背景技术
4-(3H)喹唑啉酮是一类含有苯并嘧啶酮骨架的重要含氮杂环化合物，存在于很多天然碱如常山碱，骆驼宁碱，山小桔宁碱等中。喹唑啉酮化合物因其喹唑啉酮骨架易被多种功能基因修饰而呈现出广泛的应用潜能，尤其是在医药领域，含有喹唑啉酮结构的物质被发现由多种生物药理活性，包括抗菌，抗病毒，抗肿瘤，抗高血压，抗过敏，消炎镇痛，酶抑制等。如最近获批的新药Idelalisib，作为一种基于4-(3H)喹唑啉酮的P13K抑制剂，用于治疗一些血液系统恶性肿瘤；美托拉宗作为利尿剂用于预防和治疗高血压；阿巴康唑，一种用于动物和人类的长效抗真菌剂。鉴于其广泛的生物活性及低毒，高效，作用方式独特等优点，喹唑啉酮类化合物的合成备受药物化学合成化学家们的关注。传统的4-(3H)喹唑啉酮合成主要包括：使用膦亚胺与异氰酸酯，取代酚(或其他亲核试剂)通过Aza-Wittig反应合成4-(3H)喹唑啉酮母核，该方法条件温和，产率高，但异氰酸酯毒性较大；以4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮为中间体合成4-(3H)喹唑啉酮，该方法分离，纯化简单，但是反应步骤多；以邻氨基苯甲酸和甲酰胺一锅法合成4(3H)-喹唑啉酮，该方法步骤少，但温度过高，反应物容易炭化变黑，产物难以分离纯化导致产率降低；也有以有机金属作为催化剂合成4(3H)-喹唑啉酮的文献报道，该类方法原料简单，但却存在催化剂有害环保，价格昂贵等缺点；新近报道的采用固相法合成喹唑啉酮母核，该方法可用于大组合库的合成，产品纯度高，但是反应步骤多，总产率低，因此，发展一种新的简单的对环境友好低毒的合成方法来构建喹唑啉酮母核具有重要的意义。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种4-(3H)喹唑啉酮及其衍生物的合成方法。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种4-(3H)喹唑啉酮及其衍生物(式III)的合成方法，由式I化合物和式II化合物反应制得。
反应路线如下：
其中
R1为一个或多个取代的氢，C1-4烷基，OC1-4烷氧基及卤素；
R2为氢，C1-4烷基，苯基烷基，苯基及取代苯基。
本文式I化合物和式II化合物中，R1可以为独立的邻位，间位或对位取代。
本发明所述“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
本发明所用的术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的饱和直接或支链烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基等等。
本发明所用的术语“苯基烷基”是指苯乙基，对甲基苯甲基及1-萘甲基。
本发明所用的术语“取代苯基”是指对甲苯基，对甲氧基苯基，对卤苯基，对硝基苯基。
进一步，上述R1为甲基、甲氧基或溴。
本发明所使用的催化剂选自硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、咪唑盐酸盐、吡啶盐酸盐中的一种或几种。
本发明所使用的溶剂选自DMF、乙二醇、DMSO、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或几种。
研究发现，由式I化合物和式II化合物反应过程中，除了得到4-(3H)喹唑啉酮目标产物外，还极易发生转酰胺化副反应，从而降低目标产物的收率与纯度。经过大量实验后发现，以咪唑盐酸盐为催化剂，DMF为溶剂，反应温度为140-160℃(优选150℃)，可以有效降低转酰胺化副反应的发生，提高目标产物的收率与纯度。
进一步，反应所使用的催化剂咪唑盐酸盐的用量为0.5当量(相对于邻氨基苯甲酸衍生物而言)。
具体的说，一种4-(3H)喹唑啉酮及其衍生物(式III)的合成方法，由式I化合物和式II化合物在150℃下在溶剂DMF中用0.5个当量的咪唑盐酸盐催化反应10h制得。
反应路线如下：
其中R1为各自独立的氢，甲基，甲氧基，卤素，R2为各自独立的氢，C1-4烷基，苯基烷基，苯基及取代苯基。
本发明所述式III选自3a-3r：
3-苯基-4-(3H)喹唑啉酮(3a)；
8-甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3b)；
7-甲基-3-(间苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3c)；
6-甲基-3-(对苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3d)；
6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-4-(3H)喹唑啉酮(3e)；
7-溴-3-(4-溴苯基)-4-(3H)喹唑啉酮(3f)；
2，8-二甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3g)；
2-乙基-8-甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3h)；
2-异丙基-8-甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3i)；
8-甲基-2-苯乙基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3j)；
8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3k)；
8-甲基-2-(萘-1-基甲基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3l)；
8-甲基-2-苯基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3m)；
8-甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3n)；
8-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3o)；
8-甲基-2-(4-氯苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3p)；
8-甲基-2-(4-溴苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3q)；
8-甲基-2-(4-硝基苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3r)。
上述3a-3q化合物可以作为合成Idelalisib、美托拉宗、阿巴康唑等药物原料或中间体的用途，或者作为Idelalisib、美托拉宗、阿巴康唑等药物杂质对照品中的用途。
有益效果
本发明提供了一种4-(3H)喹唑啉酮及其衍生物(式III)的合成方法，该方法以咪唑盐酸盐为催化剂，在没有其他催化剂或添加剂的情况下，由邻氨基苯甲酸及其衍生物和DMF衍生物一锅法合成2，3-二取代喹唑啉酮及其衍生物。本发明合成方法具有良好的官能团耐受性，能够合成4-(3H)喹唑啉酮及其衍生物用以药物或其他领域的研究。本发明合成方法未使用二氯甲烷，亦没有使用腐蚀性浓盐酸及金属催化剂，同时不需要苛刻的反应条件，无需气体保护，不用高压釜，反应时间较短，在工业生产中具有一定的价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方法更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料与试剂均为市售产品。本文所用的术语“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1
本发明得的一般制备步骤为：
向10ml三颈烧瓶中加入式I化合物，式II化合物及咪唑盐酸盐作为反应催化剂，置于150℃油浴锅中加热反应，通过TLC监测反应进程，反应结束后加入30ml蒸馏水，并将所得混合物用30ml乙酸乙酯萃取三次，将合并的有几层依次用H2O(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱(溶剂为石油醚和乙酸乙酯＝25：1)纯化，用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到目标产物。
在初始实验中，发明人进行了2-氨基-3-甲基苯甲酸(1b)与DMF(2a)环化合成4-(3H)喹唑啉酮(3b)的反应，结果列于表1中。反应的初始温度设置为100℃，起初无反应，在逐渐升高温度的过程中，目标产物逐渐生成，直到150℃后，产率为42％且不在增加，可见该反应高度依赖高温的活化(表1，条目8-12)；此外，将变量调整为催化助剂，由表1可知(表1，条目2-7)，当使用无机酸如硫酸时，产率仅为20％，替换为甲磺酸和对甲苯磺酸后，产率稍稍提高，达到30％左右。对照实验显示吡啶盐酸盐亦可促进该反应的发生，但是在咪唑和吡啶作为添加剂的对照实验中发现收率是痕量的。然后发明人又测试了催化助剂量对反应的影响(表1，条目17-18)，发现当咪唑盐酸盐增加至0.5个当量时可获得最佳收率。此外，溶剂的筛选表明DMF为最佳溶剂，加入其他溶剂如乙二醇，DMSO，1，4-二氧六环，甲苯等产量较低(表1，条目13-16)。最后发现该反应在150℃下用0.5个当量的咪唑盐酸盐在DMF 2ml中是有效的，在10h内产率为42％。反应路线为：
表1：条件优化
a用2-氨基-3-甲基苯甲酸(0.45g，3.0毫摩尔，1.0当量)，DMF(2ml)进行反应b分离得到的收率
c没有发生反应
dDMF(0.12ml,1.5mmol,0.5当量)，溶剂(2ml)
e痕量收率
接下来发明人开始研究该反应的普适性，结果总结在表2中，结果显示，该方法对于广泛取代的邻氨基苯甲酸合成2，3-二取代喹唑啉酮衍生物适应较好。具体而言，苯环上带有给电子和吸电子基团的邻氨基苯甲酸在该反应中都得以验证，并提供相应的4-(3H)喹唑啉酮衍生物，具有较适中的产率(32％-48％)。苯环上的邻对位取代对反应没有明显影响，以44％-48％的产率产生所需产物(表2，3b-3d)，值得注意的是，在这种条件下，带有吸电子基团的邻氨基苯甲酸容忍性不佳，发明人尝试过F,NO2,Br等吸电子取代邻氨基苯甲酸，其中仅有5-溴邻氨基苯甲酸发生反应并以32％的收率得到目标化合物3f，其余两种吸电子衍生物均已失败告终，相反，带有给电子基团如甲基，甲氧基的邻氨基苯甲酸衍生物适应性良好，以较为满意的收率(43％-48)获得了目标产物。同时，发明人还以3-甲基邻氨基苯甲酸为底物，研究不同酰胺对反应的影响，结果表明，在相似的反应条件下，对于一系列不同取代的酰胺反应较为普遍，用烷基代替H以40％左右的收率得到相应产物(表2，3g-3i)，各种芳香烷酰胺如苯丙酰胺，对甲基苯乙酰胺及2-萘乙酰胺也能很好的适应该反应(38％-40％，表2，3j-3l)。此外，各种取代苯甲酰胺也被用于反应中，以40％-44％的产率得到目标产物(表2，3m-3r)，且苯环上连有吸电子基团或者给电子基团的底物之间产率没有明显差别。反应路线如下：
表2
a用取代邻氨基苯甲酸(1a-1f，3.0mmol)和DMF(2ml)在150℃下反应10h，分离收率。
b用3-甲基邻氨基苯甲酸(1b)(3.0mmol)和DMF衍生物(2g-2r，1.5mmol)在150℃下反应10h，分离收率。
具体实施例
实施例1合成2，3-二取代喹唑啉酮衍生物的一般方法(3a-3f)
向10ml三颈烧瓶种加入1a(0.41g,3.0mmol，1当量)，咪唑盐酸盐(0.16g,1.5mmol，0.5当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)。将所得的溶液温热至150℃并在此温度下搅拌反应10h，TLC点板监测，当反应完全时，加入30ml水，将所得混合物用30ml乙酸乙酯萃取三次，将合并得有几层依次用H2O(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到目标产物。
合成2，3-二取代喹唑啉酮衍生物的一般方法(3g-3r)
将1b(0.45g,3.0mmol,1当量)，咪唑盐酸盐(0.16g,1.5mmol，0.5当量)和DMF衍生物(1.5mmol，0.5当量)的混合物加热至150℃熔融状态，并在此温度下搅拌10h，TLC点板监测，当反应完全时，加入30ml水，将所得混合物用30ml乙酸乙酯萃取三次，将合并得有几层依次用H2O(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到目标产物。
目标产物的核磁数据
3-苯基-4-(3H)喹唑啉酮(3a)，淡黄色固体(39％)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝7.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.83–7.74(m,2H),7.55(t,J＝7.0Hz,3H),7.49(t,J＝6.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.76,147.86,146.13,137.50,134.60,129.66,129.13,127.67,127.57,127.20,127.02,122.39.
8-甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3b)，白色固体(44％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.46–7.35(m,4H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),2.68(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.85,146.68,145.17,136.78,136.08,135.88,135.32,131.38,129.73,127.87,127.37,127.22,124.91,122.44,17.75,17.54.
7-甲基-3-(间苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3c)，白色固体(48％)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.56(s,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.24–7.19(m,2H),2.54(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.74,147.86,146.32,145.70,139.79,137.47,129.88,129.44,129.20,127.68,127.23,127.03,124.00,119.93,21.94,21.34.
6-甲基-3-(对苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3d)，白色固体(45％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.64–7.60(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),2.52(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.81,145.62,145.49,139.26,138.04,136.03,134.97,130.26,127.14,126.75,126.66,122.05,21.39,21.21.
6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-4-(3H)喹唑啉酮(3e)，白色固体(43％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.73–7.66(m,2H),7.36(dd,J＝27.1,8.9Hz,3H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.92,159.89,159.00,144.37,142.44,130.37,129.11,128.16,124.60,123.25,114.82,106.62,55.89,55.61.
7-溴-3-(4-溴苯基)-4-(3H)喹唑啉酮(3f)，白色固体(32％)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.89(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ159.42,146.64,145.82,138.00,136.11,133.00,129.77,129.51,128.54,123.47,121.59.
2，8-二甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3g)，淡黄色固体(40％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(ddd,J＝15.5,13.7,5.9Hz,4H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),2.65(s,3H),2.20(s,3H),2.13(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.11,152.85,146.30,137.08,135.41,135.39,135.13,131.49,129.46,127.94,127.60,126.06,124.77,120.74,24.12,17.41,17.33.
2-乙基-8-甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3h)，淡黄色固体(39％)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),7.42–7.32(m,4H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.41(dq,J＝17.0,7.3Hz,1H),2.26(dq,J＝17.0,7.3Hz,1H),2.11(s,3H),1.26(d,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.26,156.02,146.17,136.57,135.75,135.64,134.95,131.42,129.37,128.21,127.46,125.98,124.68,120.71,28.86,17.50,17.19,10.59.
2-异丙基-8-甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3i)，淡黄色固体(41％)；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(t,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.44–7.30(m,4H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),2.66(s,3H),2.55(d,J＝6.7Hz,1H),2.11(s,3H),1.26(dd,J＝8.9,5.4Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.51,160.24,146.38,136.63,135.82,134.88,131.34,129.33,128.38,127.32,125.91,124.64,120.64,32.55,22.11,21.31,17.67,17.18.
8-甲基-2-苯乙基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3j)，白色固体(38％)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝0.7Hz,1H),7.76–7.72(m,1H),7.46–7.40(m,3H),7.38(td,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.22(dd,J＝10.4,4.6Hz,2H),7.15–7.07(m,3H),3.10–3.01(m,2H),2.70–2.61(m,4H),2.49–2.41(m,1H),1.94(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.48,155.01,145.97,141.47,136.74,135.71,135.61,135.53,131.52,129.80,129.08,128.81,128.75,127.81,126.68,126.44,124.51,120.73,37.14,31.92,17.46,17.30.
8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3k)，白色固体(40％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.37–7.24(m,3H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),6.75(d,J＝7.9Hz,2H),3.77–3.68(m,2H),2.59(s,3H),2.23(s,3H),1.61(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.59,154.90,146.09,136.54,136.52,136.31,135.76,135.57,132.38,131.26,129.76,129.25,129.22,129.12,127.46,126.85,124.52,120.67,41.90,21.11,17.45,17.05.
8-甲基-2-(萘-1-基甲基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3l)，淡黄色固体(39％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.48–7.25(m,8H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),4.24(dd,J＝52.3,16.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.70(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.64,154.51,145.91,136.66,136.32,135.65,135.49,133.66,132.46,132.00,131.37,129.79,129.16,128.78,127.95,127.90,127.67,126.90,126.30,125.97,125.66,124.72,124.49,120.64,40.53,17.20,17.08.
8-甲基-2-苯基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3m)，白色固体(42％)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),7.31–7.18(m,6H),7.18–7.11(m,1H),2.59(s,3H),2.05(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.63,154.47,146.27,137.49,136.22,135.96,135.73,135.72,130.93,130.45,129.64,129.20,129.10,128.02,127.32,126.85,124.67,120.96,17.88,17.58.
8-甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3n)，白色固体(41％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(dd,J＝13.0,7.9Hz,3H),7.22(d,J＝4.1Hz,2H),7.19–7.13(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),2.58(s,3H),2.22(s,3H),2.02(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.70,154.47,146.31,139.31,137.60,136.15,135.67,133.21,130.97,130.45,129.20,129.17,128.58,127.20,126.88,124.65,120.85,21.25,17.87,17.55.
8-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3o)，白色固体(44％)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(dd,J＝16.8,8.1Hz,3H),7.24(d,J＝4.3Hz,2H),7.19(dd,J＝8.0,4.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),3.70(s,3H),2.59(s,3H),2.02(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.79,160.24,154.16,146.36,137.75,136.07,135.68,135.63,131.02,130.98,130.41,129.17,128.25,127.05,126.94,124.64,120.73,113.40,55.62,17.86,17.57.
8-甲基-2-(4-氯苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3p)，白色固体(40％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.54–7.48(m,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.35–7.29(m,3H),7.24(d,J＝4.2Hz,2H),7.20–7.13(m,1H),2.58(s,3H),2.04(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.52,153.47,146.16,137.30,136.24,135.78,134.81,134.49,131.05,131.01,130.41,129.38,128.17,127.50,126.98,124.69,121.03,17.85,17.54.
8-甲基-2-(4-溴苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3q)，白色固体(43％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.54–7.43(m,3H),7.38–7.30(m,3H),7.24(d,J＝4.2Hz,2H),7.18(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),2.58(s,3H),2.04(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.51,153.54,146.16,137.29,136.24,135.79,135.19,131.22,131.09,131.06,130.42,129.39,127.50,126.98,124.69,123.28,121.03,17.86,17.54.
8-甲基-2-(4-硝基苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3r)，淡黄色固体(42％)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.14–8.06(m,3H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(q,J＝7.5Hz,2H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),2.59(s,3H),2.10(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.32,152.79,147.91,146.04,141.94,136.93,136.40,135.97,135.90,131.15,130.60,130.40,129.59,127.85,127.07,124.75,123.30,121.26,17.86,17.5。
Claims (10)
1.一种4-(3H)喹唑啉酮及其衍生物(式III)的合成方法，由式I化合物和式II化合物反应制得；反应路线如下：
其中
R1为一个或多个取代的氢，C1-4烷基，OC1-4烷氧基及卤素；
R2为氢，C1-4烷基，苯基烷基，苯基及取代苯基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述“卤素”是指氟，氯，溴或碘；所述的“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的饱和直接或支链烃基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的“C1-4烷基”选自甲基，乙基，正丙基或异丙基；所述的“苯基烷基”是指苯乙基，对甲基苯甲基或1-萘甲基；所述的“取代苯基”是指对甲苯基、对甲氧基苯基、对卤苯基、对硝基苯基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R1为甲基、甲氧基或溴。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所使用的催化剂选自硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、咪唑盐酸盐、吡啶盐酸盐中的一种或几种。
6.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所使用的溶剂选自DMF、乙二醇、DMSO、1，4-二氧六环、甲苯中的一种或几种。
7.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：以咪唑盐酸盐为催化剂，DMF为溶剂，所述的反应温度为140-160℃，优选150℃。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：反应所使用的催化剂咪唑盐酸盐的用量为0.5当量(相对于邻氨基苯甲酸衍生物而言)。
9.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：由式I化合物和式II化合物在150℃下在溶剂DMF中用0.5个当量的咪唑盐酸盐催化反应10h制得式III化合物。
10.式III选自3a-3r：
3-苯基-4-(3H)喹唑啉酮(3a)；
8-甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3b)；
7-甲基-3-(间苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3c)；
6-甲基-3-(对苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3d)；
6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-4-(3H)喹唑啉酮(3e)；
7-溴-3-(4-溴苯基)-4-(3H)喹唑啉酮(3f)；
2，8-二甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3g)；
2-乙基-8-甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3h)；
2-异丙基-8-甲基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3i)；
8-甲基-2-苯乙基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3j)；
8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3k)；
8-甲基-2-(萘-1-基甲基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3l)；
8-甲基-2-苯基-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3m)；
8-甲基-2-(4-甲基苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3n)；
8-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3o)；
8-甲基-2-(4-氯苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3p)；
8-甲基-2-(4-溴苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3q)；
8-甲基-2-(4-硝基苯基)-3-(邻苯甲基)-4-(3H)喹唑啉酮(3r)。
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