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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbamaten der allgemeinen Formel
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substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten Halogene, wie Chlor, Brom, Jod, Alkylgruppen, bevorzugt Methyl und Äthyl, odertert. Aminogruppen, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, in Betracht zu ziehen sind.
Als substituierte Phenylreste sind beispielsweise o-, m-, p-Chlorphenyl, 3, 4-Dichlorphenyl, o-, m-, p-Toluyl, 4-Äthylphenyl oder 4-Dimethylaminophenyl zu nennen.
Bevorzugt bedeutet R4 neben Wasserstoff einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch Chlor, Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiert sein kann. Davon sind zu nennen : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Vinyl, Allyl, ss-Chloräthyl, Methoxymethyl, Methoxyäthyl, ss-Äth-
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oxyäthyl, Propoxymethyl, ss -Methylthioäthyl, ss -Dimethylamino, ss -Diäthylamino oder ss-Piperidinoäthyl, Benzyl oder ss-Phenyläthyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Carbamate der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dien der allgemeinen Formel
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in der Ri, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Dienophil der allgemeinen Formel
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in der R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in an sich üblicher Weise, zweckmässig in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel und bei Temperaturen von 15 bis 220 C, umsetzt und gegebenenfalls die Doppelbindung des erhaltenen Diels-Alder-Addukts hydriert.
Die Diels-Alder-Reaktionen von Dienen der Formel (H) mit Dienophilen der Formel (ni) werden in üb- licher Weise zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel bei Temperaturen von 15 bis 2200C durchgeführt. Es kann aber auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Als Lö- sungs-oder Verdünnungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Äther, Essigsäureäthylester oder Aceton. Gegebenenfalls ist eine Verfahrensweise unter Anwendung von Druck bis zu 50 at vorteilhaft.
Die Hydrierung der Doppelbindung in dem Ringsystem der Formel (I) lässt sich ohne Schwierigkeiten nach an sich üblichen Methoden durchführen. Eine zweckmässige Verfahrensweise ist es, das entsprechende ungesättigte Carbamat in einem unter Hydrierbedingungen inerten Solvens aufzulösen oder zu suspendieren und in Gegenwart eines Katalysators zu hydrieren.
Als Lösungsmittel können niedere Alkohole beispielsweise Methanol oder Äthanol, Dialkyläther oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, verwendet werden. Als Katalysatoren kommen Platinmetallkatalysatoren, gegebenenfalls auf Trägern, wie Pd/CaCO, Pd/Kohle, PT/Kohle, Platindioxyd, oder Kobalt oder Nickel, gegebenenfalls auf Trägern, wie SiO, in Betracht.
Je nach der Aktivität der Katalysatoren kann die Hydrierung bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen, bei Normaldruck oder im Autoklaven unter höherem Druck durchgeführt werden. Nach Aufnahme der erforderlichen Menge an Wasserstoff wird der Katalysator entfernt und das Hydrierungsprodukt in üblicher Weise durch Kristallisation gereinigt. Die Hydrierung wird bei Temperaturen von 10 bis 1000C durchgeführt. Es kann bei Wasserstoffdrucken bis zu 200 at gearbeitet werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) und (III) sind zum grossen Teil bekannte Verbindungen und können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (ill), 2- (N-substituierte Carbamoyloxy)-2, 5-dihydrofuran-5-one, können in an sich bekannter Weise aus 2-Hydroxy-2, 5-dihydrofuran-5-onen und den entsprechenden Isocyanaten hergestellt werden, wie es beispielsweise in Liebigs Ann. Chem. 697 [1966], S. 42 bis 61 beschrieben wird.
Dabei ist es nicht erforderlich und bei schlecht kristallisierendenReaktionsprodukten auch nicht zweckmässig, das so synthetisierte N-substituierte Carbamoyloxy-2, 5-dihydrofuran-5-on zu isolieren und anschliessend mit dem gewünschten Dien umzusetzen, sondern man kann das erhaltene Reaktionsgemisch direkt in die folgende Diels-Alder-Reaktion einsetzen. Grundsätzlich lässt sich die Reaktion auch so durchführen, dass das entsprechende 2-Hydroxy-2, 5-dihydrofuran-5-on mit der Dienkomponente und dem Isoeyanat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, direkt in einer Eintopfreaktion zum Endprodukt der For-
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mel (I) umgesetzt wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Carbamate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken dämpfend oder erregend auf bestimmte Funktionen des Zentralnervensystems. Es kann bei der phar- makologischen Untersuchung am Versuchstier eine ausgeprägte antinociceptive Wirkung, beispielsweise im
Hot-Plate-Test, Brennstrahl-Test, Writhing-Test oder Randall-Selitto-Test, gezeigt werden, wobei die wirksamen Dosen meist weit unter dem Bereich toxischer Dosen liegen.
Die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wer- den nachfolgend am Beispiel des4-Qxa-5-(N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,l,0']-dec-8-en-3-onan
Hand der Fig. 1 bis 5 gezeigt.
Wie aus den Fig. 1 bis 5 hervorgeht, zeigt diese Verbindung am Versuchstier eine ausgeprägte anti- nociceptive Wirkung, an der Maus im Hot-Plate-Test, Brennstrahl-Test und Writhing-Test und an der Ratte im Randall-Selitto-Test.
1. Fig. 1 : Hot-Plate-Test
Die heisse Platte wird auf 57 C gehalten und als Reaktion wird das Abheben und gleichzeitige Schütteln der hinteren Extremität gewertet. Die Zeit vom Aufsetzen auf die Platte bis zu dieser Reaktion wird als
Latenz gemessen. Die Beobachtungsdauer wird auf 30 sec begrenzt.
Die Darstellung in Fig. 1 zeigt die Latenzverlängerung in Prozent nach verschiedenen Dosen (21, 5 ;
31, 6 ; 46, 4 ; 68, 1 ; 82,5 und 100,0 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit (min) nach der Applikation. Auf der Ordinate ist die prozentuale Latenzverlängerung, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation (min) aufgetragen.
2. Fig. 2 : Brennstrahl-Test
Im Brennstrahl-Test dient als Hitzequelle eine Glühbirne (6 V, 5 W) in einem Hohlreflektor. Die Tiere werden einzeln in einen Messkäfig gebracht, der einen festen Abstand zur Hitzequelle hat, wobei der durch einen Schlitz herausgeführte Schwanz bestrahlt wird. Gemessen wird der Zeitpunkt des eindeutigen Wegzuckens des Schwanzes.
Fig. 2 zeigt die Latenzverlängerung in Prozent nach verschiedenenDosen (21, 5 ; 31, 6 ; 46, 4 ; 56, 2 ; 68, 1 ; 82,5 und 100 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit (min) nach der Applikation. In der Fig. 2 ist auf der Ordinate die prozentuale Latenzverlängerung, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation (min) aufgetragen.
3. Fig. 3 : Writhing-Test
Zur Schmerzauslösung dient p-Benzochinon in einer 0, 02% eigen wässerigen Lösung in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht i. p. Als messbarer Parameter dient die Latenz (Zeit bis zur ersten Reaktion) und die Summe der Streckreaktionen innerhalb von 15 min nach der Benzochinongabe.
Dargestellt in Fig. 3 ist die Summe der Reaktionen innerhalb von 15 min nach verschiedenen Dosen (100, 0 ; 82, 5 ; 68, 1 ; 46, 4 ; 31, 6 ; 26, 1 und 21,5 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit (min) nach der Applikation. In Fig. 3 ist auf der Ordinate die Summe der Reaktionen, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation (min) aufgetragen.
4. Fig. 4 : Randall-Selitto-Test
Als Testgerät dient das Analgesiemeter von Ugo Basile (Mailand). Zur Erhöhung der Schmerzempfind-
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05terpfote. 150 min nach dieser Injektion wird die Leermessung durchgeführt. Nach der Leerkontrolle wird die Prüfsubstanz appliziert und 30,60 und 120 min danach gemessen.
Die Darstellung in Fig. 4 zeigt die prozentuale Zunahme der ertragenen Pfotenbelastung nach verschiedenen Dosen (31, 6 ; 46, 4 ; 58, 2 ; 68, 1 und 100,0 mg/kg Körpergewicht) in Abhängigkeit von der Zeit (min) nach der Applikation. In Fig. 4 ist auf der Ordinate die prozentuale Zunahme der Pfotenbelastung, auf der Abszisse die Zeit nach der Applikation (min) aufgetragen.
In der Analgesieprüfung wirkt die untersuchte Substanz bei gleicher Dosis etwa zehnmal schwächer als Morphin, ohne jedoch Atmung und Kreislauf zu beeinträchtigen, so dass sich trotz einer schwächeren Wirkung eine grössere therapeutische Breite ergibt. Auch gegenüber (+)-1-Benzyl-3-dimethylamino-2-methyl- - 1-phenyl-propylpropionat ist bei vergleichbarer Wirkungsstärke die therapeutische Breite grösser.
In einer experimentell durchgeführten pharmakologischen Analyse der Wirkung auf gebahnte und ungebahnte Reflexentladungen von a-Motoneuronen gleicht der Wirkungsmechanismus des 4-Oxa-5- (N-methyl- carbamoyloxy) -tricyclo[5, 2, 1, 0 2, 6 ]dec-8-en-3-ons etwa dem des Morphins und unterscheidet sich eindeutig von 1-Methyl-4-phenylpiperidin-4-earbonsäureäthylester, Pethidin und von schwächeren Analgetika, wie Phenacetin, Aminophenazon u. a.
Bei Prüfungen der Kreislauf- und Atemwirkung am Kaninchen ergibt sich für die genannte Substanz keine wesentliche Wirkung auf den Blutdruck und die Pulsfrequenz und keine Änderung des Atemminutenvolumens bis zu einer Dosis von 215 mg/kg Körpergewicht, wogegen nach Morphingaben in Dosen von 3, 16 bis 21,5 mg/kg Körpergewicht der Blutdruck und die Pulsfrequenz dosisabhängig stark absinkt und das
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(Autoklav von 500 ml Rauminhalt). Der Reaktionsaustrag wird mit Aktivkohle behandelt, die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Essigester kristallisiert : 8, 7g4-Oxa-5- (N-methylcarbamoyloxy)-tricyclo- [5, 2,2, 02,6[undec-8-en-3-on vom Fp. 146 bis 148 C.
Bei spiel 4 : Eine Lösung von 1, 43 g 2-Carbamoyloxy-2, 5-dihydrofuran-5-on (hergestellt durch Umsetzung von Maleinaldehydpseudosäure mit Chlorsulfonylisocyanat und anschliessende Hydrolyse) in 40 ml Essigester wird bei 400C mit 2, 64 g Cyclopentadien versetzt und 3 h auf 600C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 00C werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt : 1,3 g 4-Oxa-5-(carhamoyloxy)-tricyclo[5,2,1,02,5]dec-8-en-3-on vom Fp. 179 bis 182 C.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 1, 43 g 2-Carbamoyloxy-2, 5-dihydrofuran-5-on in 80 m1 Tetrahydro- furan wird mit 24 g Cyclohexadien sowie 100 mg Hydrochinon versetzt und 6 h auf 130 C erhitzt (Autoklav von 500 ml Rauminhalt). Nach Filtration des Austrags wird die Lösung eingeengt, wobei 6,3 g 4-0xa-5- - (carbamoyloxy)-tricyclo [5, 2, 2, 0 ]undec-8-en-3-on vom Fp. 1860C auskristallisieren.
Entsprechend werden die in den folgenden Beispielen 6 bis 40 angeführten Verbindungen durch eine Diels-Alder-Reaktion mit vergleichbaren Ausbeuten erhalten.
Beispiel6 :4-Oxa-5-(N-methylcarbamoyloxy[5,2,1,02,6]dec-8-en-3-on,
Fp. 160 bis 1630C
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(carbamoyloxy)-tricyclo <SEP> [5, <SEP> 2, <SEP> 1, <SEP> 02,] <SEP> dec-8-en-3-one <SEP> an-berechnet <SEP> C <SEP> 58,7 <SEP> H <SEP> 6,7 <SEP> N <SEP> 6,2 <SEP> 0 <SEP> 28,4
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 59,2 <SEP> H <SEP> 6,9 <SEP> N <SEP> 6,3 <SEP> 0 <SEP> 28, <SEP> 1 <SEP>
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:decan-3-on vom Fp. 123 bis 1260C erhalten werden.
Beispiel 43 : Gemäss Beispiel 41 werden 14, 5 g 4-Qxa-5- (N-phenylcarbamoyloxy)-tricyclo-
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[5, 2, l, 0-phenylcarbamoyloxy)-tricyclo[5,2,1,02,6]decan-3-on vom Fp. 167 bis 1680C erhalten werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbamaten der allgemeinen Formel
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in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung, die gegebenenfalls hydriert ist, X eine Kohlenstoffbrücke mit insgesamt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls Bestandteil eines cycloaliphatischen Ringes mit 3 bis 6 Gliedern ist, Ri bis R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R4 darüber hinaus einen durch Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Dialkylaminogruppen, cyclische Aminogruppen oder Phenyl substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen,
bicycloaliphatischen oder polycycloaliphatischen Rest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder tert. Aminogruppen substituiert ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dien der allgemeinen Formel
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in der Ri, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Dienophil der allgemeinen Formel
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in der R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zweckmässig in einem inerten organischen Lösungs-oder Verdiinnungsmittel und bei Temperaturen von 15 bis 220 C, umsetzt und gegebenenfalls die Doppelbindung des erhaltenen Diels-Alder-Addukts hydriert.