DE1219478B - Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quartaeren AmmoniumverbindungenInfo
- Publication number
- DE1219478B DE1219478B DEM47503A DEM0047503A DE1219478B DE 1219478 B DE1219478 B DE 1219478B DE M47503 A DEM47503 A DE M47503A DE M0047503 A DEM0047503 A DE M0047503A DE 1219478 B DE1219478 B DE 1219478B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radicals
- alkyl
- quaternary ammonium
- addition salts
- acid addition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsche KL: 12 ο-25
M47503IVb/12o
23. Dezember 1960
23.Juni 1966
23. Dezember 1960
23.Juni 1966
Die belgischen Patentschriften 557 666 und 557 667 betreffen die Herstellung in 5-Stellung alkylsubstituierter
6-Aminobicyclo-(2,2,l)-heptane und -heptene mit ganglienblockierender Wirkung. Die gleiche
Wirkung besitzen die aus der deutschen Patentschrift 1 039 061 bekannten, am Stickstoffatom durch
niedere Alkylreste substituierten Derivate des 3-Aminoisocamphans, die zusätzlich in 2-Stellung zwei
Methylgruppen tragen, über die ganglienblockierende und blutdrucksenkende Wirkung von methylensubstituierten
3-Aminonorcamphanen berichten Rubin stein und Mitarbeiter in einer Arbeit in Experientia, Bd. 14, 1958, S. 222. Schließlich ist in
der deutschen Patentschrift 1 001 257 die Herstellung von 1,4-Endomethylencyclohexylaminen mit blutdrucksteigernder
Wirkung beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate
der allgemeinen Formel I
worin Rx Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl bedeutet und
diese Reste funktionell und/oder durch Kohlenwasserstoffreste ein- oder mehrfach substituiert sein
können, R2 H, Alkyl oder Aryl und R3 und R4 H,
Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeuten und diese Reste durch einen Kohlenwasserstoffrest und/oder
funktionell ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden
sein können, jedoch nur einer der Reste R3 und R4 H
bedeuten kann und wobei nicht gleichzeitig beide Reste R3 und R4 Methyl bedeuten sollen, sofern für
Ri Phenyl, für R2 H steht, sowie deren Säureadditionssalze
und quartären Ammoniumverbindungen. Es wurde gefunden, daß man die neuen Verbindungen
erhalten kann, wenn man eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel II
NO2
worin R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und die gegebenenfalls in 5,6-Stellung eine Doppel-
Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw.
von deren Säureadditionssalzen und quartären
Ammoniumverbindungen
Ammoniumverbindungen
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Jan Thesing,
Dipl.-Chem. Dr. Georg Seitz, Darmstadt
Dipl.-Chem. Dr. Jan Thesing,
Dipl.-Chem. Dr. Georg Seitz, Darmstadt
bindung besitzt, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Aldehyds oder Ketons mit höchstens
20 C-Atomen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff behandelt, gegebenenfalls das so erhaltene
sekundäre Amin in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Umsetzung mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden
oder Dialkylsulfaten oder durch Umsetzung mit einem Aldehyd in Gegenwart von Wasserstoff
bzw. Ameisensäure oder durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel und anschließender Reduktion,
besonders mit Lithiumalanat, in das entsprechende tertiäre Amin umwandelt und daß man
die auf diese Weise hergestellten sekundären oder tertiären Amine gewünschtenfalls in üblicher Weise
mit Säuren in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze bzw. nach an sich bekannten Quaternierungsverfahren,
insbesondere mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten in quartäre
Ammoniumverbindungen überführt.
Ri bedeutet im vorliegenden Fall einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest, wobei diese Reste funktionell und/oder durch einen Kohlenwasserstoffrest ein- oder mehrfach substituiert sein können und vorzugsweise 5 bis 20 C-Atome enthalten. Geeignet sind z. B. eine Phenyl-, Naphthyl-, Benzyl-, Phenylalkyl- oder Cyclohexylgruppe, die selbst wieder durch z. B. Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Halogen- und/oder Aminogruppen substituiert sein können.
Ri bedeutet im vorliegenden Fall einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest, wobei diese Reste funktionell und/oder durch einen Kohlenwasserstoffrest ein- oder mehrfach substituiert sein können und vorzugsweise 5 bis 20 C-Atome enthalten. Geeignet sind z. B. eine Phenyl-, Naphthyl-, Benzyl-, Phenylalkyl- oder Cyclohexylgruppe, die selbst wieder durch z. B. Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Halogen- und/oder Aminogruppen substituiert sein können.
Der Rest R2 steht vorzugsweise für H oder niederes
Alkyl, jedoch kann R2 auch Aryl, beispielsweise Phenyl, bedeuten.
Im einzelnen wird das Verfahren so durchgeführt, daß man die 3-Nitrobicyclo-(2,2,l)-heptane bzw. die
609 580/436
entsprechenden, in 5,6-Stellung ungesättigten Verbindungen
in einem geeigneten Lösungsmittel löst und die berechnete Menge oder einen geringen
Überschuß einer der eingangs genannten Carbonylverbindungen zufügt. Wenn sich die Schiffsche Base
schwer bildet, z. B. bei der Verwendung von Ketonen, wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig bis zur
Beendigung der Wasserabspaltung erhitzt. Sodann wird der Hydrierungskatalysator zugesetzt und vorzugsweise
bei einem mäßigen Überdruck von etwa 1 bis 10 atü hydriert. Die Temperatur kann je nach
dem angewandten Lösungsmittel verschieden sein, sie soll jedoch zweckmäßigerweise 100° C nicht übersteigen.
Wenn die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird das Lösungsmittel abdestilliert
und das sekundäre Amin aus dem Abdampfrückstand isoliert.
Geeignete Lösungsmittel für die Nitroverbindung sind beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester,
Benzol, Toluol, Alkohole, Cyclohexan, Dimethylformamid.
Für die Hydrierung lassen sich z. B. die Metalle der VIII. Gruppe des Periodischen Systems verwenden
oder auch kupferhaltige Hydrierungskatalysatoren, die vorzugsweise zur Hydrierung von aus Ketonen
erhaltenen Schiffschen Basen angewandt werden.
Das beschriebene Verfahren kann mit den verschiedensten Carbonylverbindungen, die 1 bis 20 C-Atome
enthalten sollen, durchgeführt werden. So können beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische,
araliphatische oder aromatische Aldehyde oder Ketone zur Anwendung gelangen, die in der aliphatischen
Kette oder im cycloaliphatischen oder aromatischen Ring funktionell und/oder durch Kohlenwasserstoffreste
ein- oder mehrfach substituiert sein können, wie durch Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio-,
Carbalkoxyalkyl- oder tertiäre Aminoalkylgruppen, wobei das Stickstoffatom der tertiären Aminogruppe
auch Bestandteil eines gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden Ringes sein kann.
Zur Herstellung der entsprechenden tertiären Amine wird in die nach dem oben angeführten Verfahren
erhaltenen sekundären Amine in üblicher Weise ein weiterer Rest eingeführt. So kann man die
sekundären Amine mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder mit Dialkylsulfaten umsetzen. Ebenso
gelangt man zu den neuen Verbindungen, wenn man ein sekundäres Amin mit einem Aldehyd in Gegenwart
von Wasserstoff oder Ameisensäure umsetzt. Auch die Umsetzung eines sekundären Amins mit
einem Acylierungsmittel und anschließende Reduktion kann mit gutem Erfolg durchgeführt werden.
Durch Behandlung der erfindungsgemäß erhaltenen sekundären oder tertiären Amine mit einer
Säure erhält man deren Säureadditionssalze. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage,
die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Beispielsweise kann man die folgenden Salze herstellen:
Chlorid, Orthophosphat, Nitrat, Sulfat, Maleat, Fumarat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Ascorbat, Methansulfat,
Natriumdisulfonat, Hemisuccinat, Propionat, Butyral und Acetat.
Die Herstellung von quartären Ammoniumverbindungen kann beispielsweise erfolgen durch Umsetzung
eines sekundären oder tertiären Amins mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindungen,
wie Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Nitroverbindungen der allgemeinen Formel II können z. B.
nach dem Verfahren in Journal of the American Chemical Society, Bd. 61, 1939, S. 521; Bd. 73, 1951,
S. 5068, und Journal of Organic. Chemistry, Bd. 8, 1943, S. 373, durch Dienaddition von ω-Nitrostyrolen
bzw. kernsubstituierten und/oder /9-methylierten Nitrostyrolderivaten an Cyclopentadien erhalten
werden. Bei der Verwendung gesättigter Nitroverbindungen als Ausgangsmaterial werden die
auf die oben angegebene Weise erhaltenen Nitrobicycloalkene partiell reduziert.
Zur näheren Erläuterung des Gegenstandes der Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle einige
der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zusammengestellt.
Ri | R2 | R3 | H | R4 | C2H5 | Schmp. Hydrochloric! (a) Sdp. Base (b) |
C6H5 | H | CaH5 | C2H5 | ä = 192°C | ||
C6H5 | H | H ' | i-C3H7 | a = 222°C | ||
C6H5 | H | H | Cyclohexyl | a = 206°C | ||
■ C6H5 | H | CH3 | Cyclohexyl | b= 145°C(0,05 mmHg) | ||
C6H5 | H | H | n-C4H9 | b = 1650C (0,1 mmHg) | ||
C6H5 | H | C2H5 | n-C3H7 | a = 185°C | ||
C6H5 | H | C6H5CH2 | H | a = 175°C | ||
C6H5 | H | C6H5C2H4 | C2H5 | b = 184°C | ||
C6H5 | H | (C6Hs)2C3H6 | H | b= 61°C | ||
C6H5 | H | a-Methylnaphthyl-(l) | H | a = 274° C | ||
C6H5 | H | a-Methylnaphthyl-(l) | CH3 | a = 177°C | ||
C6H5 | H | HOC2H4 | C2H5 | a = 243°C | ||
C6H5 | H | HOC2H4 | HOC2H4 | a = 202°C | ||
C6H5 | H | HOC3H6 | C2H5 | a = 174°C | ||
C6H5 | H | a = 152°C |
Fortsetzung
R1 | C6H5 | R2 | R3 | R4 | H | Schmp. Hydrochlorid (a) Sdp. Base (b) |
C6H5 | H | CH3OC2H4 | CH3 | Schmp. des Nitrats = 162°C |
||
C6H5 | H | CH3OC2H4 | H | a = 182°C | ||
C6H5 | H | H5C2OOCC2H4 | H | a = 160°C | ||
C6H5 | H | H5C2OOCC4H8 | C2H5 | a = 132°C | ||
C6H5 | H | H5C2OOCC2H4 | H5C2OOCC2H4 | a = 148°C | ||
C6H5 | H | H5C2OOCC2H4 | H | a = 158°C | ||
C6H5 | H | (CHs)2NC3H6 | CH3 | a = 224°C | ||
C6H5 | H | (CH3)SNCsH6 | H | Schmp. des Reineckats = 184°C |
||
C6H5 | H | <^ ^N-C3H6 | CH3 | a = 214°C | ||
C6H5 | H | <^^N(C2H5)C3H6 | CH3 | Schmp. des Pikrats = 1990C |
||
a-Naphthyl | CH3 | CH3 | CH3 | b= 113°C (0,4 mm Hg) | ||
Cyclohexyl | H | CH3 | CH3 | a = 307°C | ||
P-CH3C6H4 | H | CH3 | CH3 | a = 242°C | ||
2,4-(CHs)2C6H3 | H | CH3 | CH3 | a = 2460C | ||
2,4-(CHs)2C6H3 | H | CH3 | H | a = 262°C | ||
2,4-(CHa)2C6H3 | H | Cyclohexyl | H | a = 229°C | ||
P-KCHs)2CH]C6H4 | H | HOC2H4 | H | a = 1480C | ||
P-KCHs)2CH]C6H4 | H | C2H5 | H | a = 207°C | ||
0-FC6H4 | H | C6H5CH2 | CH3 | a = 2110C | ||
p-FC6H4 | H | CH3 | CH3 | a = 268°C | ||
3,4-(OH)2C6H3 | H | CH3 | CH3 | a = 222°C | ||
P-(H5C2O)C6H4 | H | CH3 | CH3 | a = 256°C | ||
P-(C2H5O)C6H4 | H | CH3 | H | a = 244°C | ||
P-KCHa)2N]C6H4 | H | C4H9 | CH3 | a = 1750C | ||
^-Pyridyl | H | CH3 | CH3 | Schmp. des Jodmethylats = 230°C |
||
H | CH3 | a = 243°C |
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären
Ammoniumverbindungen besitzen eine spezifische analeptische Wirksamkeit. Sie entfalten eine milde
zentrale Erregung mit bemerkenswert geringem Einfluß auf den Blutkreislauf. Damit besitzen sie einen
erheblichen Vorteil gegenüber den üblichen Substanzen mit anregender Wirkung, wie z. B. Coffein
oder Amphetamin, da sie auch bei Patienten mit hohem Blutdruck verwendet werden können. In
klinischen Versuchen zeigen die Verbindungen nach der Erfindung eine Steigerung der Spontanaktivität
und des Leistungsniveaus. Als Indikationen kommen vor allem Hypotonie, Kreislaufschwäche,· Erschöpfungszustände,
Parkinsonismus und Narkolepsie in Frage. Die neuen Verbindungen sind von ausgezeichneter
Verträglichkeit und weisen keinerlei Nebenwirkung auf. Gegenüber der aus der Literatur bekannten
ähnlichsten, jedoch, nicht auf ihre pharmakologischen Eigenschaften hin getesteten Verbindung,
dem 2 - Phenyl - 3 - dimethylaminobicyclo - (2,2,1) - heptan, zeigen die nach dem Verfahren der Erfindung
hergestellten Verbindungen eine deutliche Wirkungssteigerung. So sind z. B. das 2-Phenyl-3-äthylaminobicyclo-(2,2,l)-heptan,
das 2-Phenyl-3-diäthylaminobicyclo-(2,2,l)-heptan und das 2-Phenyl-3-hydroxyäthylbicyclo-(2,2,l)-heptan
dreimal und das 2-p-Fluorphenyl - 3 - dimethylaminobicyclo - (2,2,1) - heptan
zweimal wirksamer als die bekannte Verbindung.
In der folgenden Tabelle sind die Versuchsergebnisse zusammengefaßt, die mit verschiedenen erfindungsgemäßen
Aminonorcamphanderivaten nach drei bewährten Testmethoden erhalten wurden. Als Testmethoden wurden angewandt:
1. CNS-Screening-Test nach I r ν i η .
2. Zitterkäfigmethode.
3. Laufradkäfigmethode.
Die in der Tabelle erhaltenen Versuchswerte sind Mittelwerte aus den verschiedenen Einzelversuchen.
7 8
Testergebnisse mit Aminonorcamphanderivaten
Präparat
Kleinste erregende
Dosis
(mg/kg per os)
im CNS-Screening-
Test an Mäusen
Erregende Wirkung im Vergleich zu schein behandelten Kontrolltieren |
Zitter- käfig |
1 | Laufrad- käfig |
— |
Dosis mg/kg |
2,1 (24) | 1 | 4 ■ (33) | |
— | 4,0 (41) | 5,2 (5) | ||
10 | 4,2 (5) | 4,3 (1) | ||
10 | 6 (1) | — | ||
10 | 5 (1) | — | ||
10 | 3,8 ( 3) | |||
10 | ||||
10 |
Akute Toxizität
(LD50)
an der Maus
in mg/kg per os
Wirksamkeit im Vergleich zu Verbindung A
Therapeutischer Index
Kontrollen ·
A. 2-Phenyl-3-dimethylaminobicyclo-(2,2,1)-heptan
B. 2-Phenyl-3-äthylaminobicyclo-(2,2,1)-heptan
C. 2-Phenyl-3-methyläthylamino- bicyclo-(2,2, l)-heptan
D. 2-Phenyl-3-n-propylaminobicyclo-(2,2,l)- heptan
E. 2-Phenyl-3-diäthylaminobicyclo-(2,2,I)-heptan
F. 2-Phenyl-3-isopropylaminobicyclo-(2,2,I)-heptan
G. 2-p-Fluorphenyl-3-dimethylamino- bicyclo-(2,2,l)-heptan
H. 2-Phenyl-3-di-(jS-hydroxyäthyl)-aminobicyclo-(2,2,1)
heptan
10 184
135
140
2 bis 3
18,4
45
28
-5
1 bis
5 bis 400
3 bis 4
Ibis 2
33 bis 100
10 bis 30 — — 215
330
1 bis 1/3
43
11 bis 33
Die in Klammern angegeben Zahlen stellen die Zahl der Einzelversuche dar, an denen also jeweils mehrere Versuchstiere beteiligt waren.
Die vorstehend beschriebenen neuen Verbindungen sollen als Analeptika in der Humanmedizin dienen.
Sie lassen sich zu allen bei der Arzneimittelherstellung üblichen Zubereitungsformen verarbeiten,
beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pillen, Suppositorien, Säften, Lösungen und
Injektionslösungen.
Prüfung von 2 - Phenyl - 3 - bis - (ß - hydroxyäthyl)-aminobicyclo
- (2,2,1) - heptan (H 810) im psychomotorischen Leistungstest (Kugeltest nach Professor
B r ü η e r)
■L-
Literatur
B r ü η e r und D i e t m a η η , Internationale Zeitschrift für angewandte Physiologie, Bd. 17,
S. 144 (1958).
Methodik
Die Untersuchungen wurden an fünfzehn bzw. vierzehn männlichen Versuchspersonen im Alter von
20 bis 25 Jahren durchgeführt. Die Versuchspersonen hatten die Aufgabe, alle 40 Minuten für
7 Minuten Kugeln verschiedenen Durchmessers in die passenden Löcher einer rotierenden Walze zu
legen, deren Umdrehungsgeschwindigkeit jede Minute von 30 Kugeln je Minute über 40, 50 auf 60 Kugeln
je Minute gesteigert und dann wieder über 50, 40 auf 30 Kugeln je Minute vermindert wurde
(Programmsteuerung). Nach anfänglichen Trainingsdurchläufen wurde den Versuchspersonen H 810
(30 mg) per os verabreicht. Auf Grund der errechneten Leistungsindizes wurde die prozentuale Zu-
oder Abnahme des Leistungsindexes bestimmt.
Einzelergebnisse
1 | 2 | 3 | Durchgang | 4 I 5 | 6 | 4,1 | 5,1 | 4,9 | 7 | 8 | 9 | 10 | 5,2 | 5,1 | 4,8 | 11 | Durchschnitt | 4,4 | maximal | |
Präparat | Steigerung des | Leistungsindexes gegenüber | ||||||||||||||||||
0 | 1,2 | 3,6 | 5,4 | Durchgang 1 in % | ||||||||||||||||
H 810 30 mg | 4,6 | 5,4 | ||||||||||||||||||
Zusammenfassung
30 mg H 810 steigerten bei vierzehn Versuchspersonen über 6V2 Stunden den psychomotorischen
Leistungsindex um maximal 5,4%.
Beispiele 1. 2-Phenyl-3-äthylaminobicyclo-(2,2,l)-heptan
21,5 g 2-Phenyl-3-nitrobicyclo-(2,2,l)-hepten-(5) werden mit 14,4 g Acetaldehyd in 150 ecm absolutem
Alkohol versetzt und nach Zugabe von 6 g alkoholfeuchtem Raney-Nickel 14 Stunden bei einem Wasserstoffüberdruck
von 3 atü und einer langsam auf 50° C gesteigerten Temperatur geschüttelt. Nach dieser Zeit ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen.
Man destilliert den Alkohol ab und erhält aus dem Abdampfrückstand durch Vakuumdestillation
die gesuchte Base, die bei 128°C (0,1 mm) siedet und sich mit Salzsäure in das Hydrochloric!
vom Schmelzpunkt 192°C überführen läßt.
2. 2-Phenyl-3-isopropylaminobicyclo-(2,2, l)-heptan
21,5 g 2-Phenyl-3-nitrobicyclo-(2,2,l)-hepten-(5) werden mit 5,8 g Aceton in 200 ecm Methanol
unter Zusatz von 5 g 5%iger Palladiumkohle bei 6 atü 15 Stunden unter Wasserstoff geschüttelt,
wobei langsam bis auf etwa 50° C erwärmt wird. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge
destilliert man das Methanol ab, löst den Rückstand in Isopropylalkohol und neutralisiert mit ätherischer
Salzsäure. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äther bei 208°C.
3. 2-Phenyl-3-cyclohexylaminobicyclo-(2,2,l)-heptan
30
21,5 g 2-Phenyl-3-nitrobicyclo-(2,2,l)-heptan und 9,8 g Cyclohexan werden analog Beispiel 2 katalytisch
reduziert. Die Wasserstoffaufnahme ist in etwa 5 Stunden beendet. Das 2-Phenyl-3-cyclohexylaminobicyclo-(2,2,l)-heptan
siedet bei 1450C (0,05 mm Hg). Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 227°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung neuer analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate der allgemeinen Formelreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, R2 H, Alkyl oder Aryl und R3 und R4 H, Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeuten und diese Reste durch einen Kohlenwasserstoffrest und/oder funktionell ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sein können, jedoch nur einer der Reste R3 und R4 H bedeuten kann und wobei nicht gleichzeitig beide Reste R3 und R4 Methyl bedeuten sollen, sofern für Ri Phenyl, für R2 H steht, bzw. deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel/NO2worin Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben und die gegebenenfalls in 5,6-Stellung eine Doppelbindung besitzt, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Aldehyds oder Ketons mit höchstens 20 C-Atomen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff behandelt, gegebenenfalls das so erhaltene sekundäre Amin in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Umsetzung mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten oder durch Umsetzung mit einem Aldehyd in Gegenwart von Wasserstoff bzw. Ameisensäure oder durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel und anschließender Reduktion, besonders mit Lithiumalanat, in das entsprechende tertiäre Amin umwandelt und daß man die auf diese Weise hergestellten sekundären oder tertiären Amine gewünschtenfalls in üblicher Weise mit Säuren in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze bzw. nach an sich bekannten Quaternierungsverfahren, insbesondere mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, in quartäre Ammoniumverbindungen überführt.worin Ri Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder einen heterocyclischen Rest bedeutet und diese Reste funktionell und/oder durch Kohlenwasserstoff-In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 039 061;
französische Patentschrift Nr. 1 187 718;
Elseviers Encyclopedia of Organic Chemistry, Bd. 12 B (1949), S. 513/514, 610;Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. XI, Teil 1 (1957), S. 602 ff.In Betracht gezogene ältere Patente:
Deutsche Patente Nr. 1 110 159, 1 110 160.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEM47503A DE1219478B (de) | 1960-12-23 | 1960-12-23 | Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Ammoniumverbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEM47503A DE1219478B (de) | 1960-12-23 | 1960-12-23 | Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Ammoniumverbindungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1219478B true DE1219478B (de) | 1966-06-23 |
Family
ID=7305929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEM47503A Pending DE1219478B (de) | 1960-12-23 | 1960-12-23 | Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Ammoniumverbindungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1219478B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2398770B1 (de) * | 2009-02-17 | 2016-12-28 | Bayer Intellectual Property GmbH | Fungizide n-(phenylcycloalkyl)-carboxamid-, n-(benzylcycloalkyl)-carboxamid- und -thiocarboxamid-derivate |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1039061B (de) * | 1955-06-06 | 1958-09-18 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung N-substituierter 3-Aminoisocamphanverbindungen, deren Salzen, quaternaeren Ammoniumverbindungen und optisch aktiven Isomeren |
FR1187718A (fr) * | 1956-05-22 | 1959-09-15 | May & Baker Ltd | Nouveaux amino-6 bicyclo-[2, 2, 1] heptanes et heptènes substitués et leur préparation |
-
1960
- 1960-12-23 DE DEM47503A patent/DE1219478B/de active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1039061B (de) * | 1955-06-06 | 1958-09-18 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung N-substituierter 3-Aminoisocamphanverbindungen, deren Salzen, quaternaeren Ammoniumverbindungen und optisch aktiven Isomeren |
FR1187718A (fr) * | 1956-05-22 | 1959-09-15 | May & Baker Ltd | Nouveaux amino-6 bicyclo-[2, 2, 1] heptanes et heptènes substitués et leur préparation |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2398770B1 (de) * | 2009-02-17 | 2016-12-28 | Bayer Intellectual Property GmbH | Fungizide n-(phenylcycloalkyl)-carboxamid-, n-(benzylcycloalkyl)-carboxamid- und -thiocarboxamid-derivate |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1443599A1 (de) | Ungesaettigte Amine | |
DE1275069B (de) | 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2438399C3 (de) | a-substituierte Benzhydrolderivate und ihre Salze, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
EP0105210A2 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
CH385196A (de) | Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate | |
DE1470074C3 (de) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine sowie deren Acetate und/oder phsiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1219478B (de) | Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Ammoniumverbindungen | |
DE2028880C3 (de) | N-Phenylcarbamoyl-3-(ßphenylisopropyl)sydnonunin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel | |
DE1228254B (de) | Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer Dihydrofusidinsaeure bzw. -salze | |
DE970480C (de) | Verfahren zur Herstellung von ª-Cyclohexylisopropylmethylamin | |
DE2835043A1 (de) | Bromhexin-derivate mit gegenueber bromhexin geringerer schleimloesender und hustenlindernder wirkung und geringerer toxizitaet | |
DE2335437C3 (de) | N-d-Indanyl-methyl)-2,6-dimethylpiperidin, seine Säureadditionssalze und ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
DE2224539C3 (de) | ||
CH615170A5 (de) | ||
DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3123942C2 (de) | 4-Methoxy-N-[2-[2-(1-methyl-2-piperidyl-1-oxid)ethyl]-phenyl]benzamid, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
AT336038B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen carbamaten | |
DE2062055B2 (de) | Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE1493960B2 (de) | 2-(3'-tert.-Butyl-4'-hydroxy-5'methyl-phenyl)-2-hydroxy-äthylamin, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2003353B2 (de) | Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis | |
AT237597B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Propylaminderivaten und deren Salzen | |
DE2448602C3 (de) | N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio) phenyl] -2-methoxy-äthylamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
DE2754148A1 (de) | Substituierte aminoaethanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe | |
DE1235326B (de) | Verfahren zur Herstellung von Salzen des 1-(3', 4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutans | |
DE1171930B (de) | Verfahren zur Herstellung von koronardilatent wirksamen substituierten Propylaminderivaten |