DE1235326B

DE1235326B - Verfahren zur Herstellung von Salzen des 1-(3', 4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutans

Info

Publication number: DE1235326B
Application number: DEO8942A
Authority: DE
Inventors: Katsumi Yamamoto; Fumo Hirata; Etsuko Fujii
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1962-02-09
Filing date: 1962-08-27
Publication date: 1967-03-02

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag:"

C07d

Deutsche Kl.: 12 q -

1235 O8942IVb/12q 27. August 1962 2. März 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen des l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutans der Formel

H₂C

CH₂ — CH₂ — CH — CH₃ NH-NH₂

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen sehr wertvolle Monoaminooxydase-Inhibitoren sind.

In Vergleichsversuchen wurde diese Wirkung eines Verfahrensproduktes gegenüber bekannten Verbindungen geprüft. Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, daß die zu prüfenden Substanzen in Dauerversuchen über einen Zeitraum von 14 Tagen an Meerschweinchen intraperitoneal in kleinen Dosen verabreicht wurden und die Hemmung der Monoaminooxydaseaktivität im Gehirn und in der Leber nach folgenden Methoden bestimmt wurde:

a) Manometrische Methode (Sauerstoffabsorption) unter Verwendung von Tyramin als Substrat in Gegenwart von Kaliumcyanid nach H. N a k a -

j i m a ,: J. Biochem., 46, S. 559, (1959).

b) Messung des Verschwindens des Substrats nach der Methode von S. Uden friend, und J. R. C ο ο ρ e r ,: Journal of Biological Che-Anmelder:

Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka (Japan) Vertreter:

Dr. Müller-Bore und Dipl.-Ing. H. Gralfs, Patentanwälte, München 22, Robert-Koch-Str.

Verfahren zur Herstellung von Salzen des l-(3',4'-Methylendioxyphenyi)-3-hydrazinobutans

Als Erfinder benannt: Katsumi Yamamoto, Osaka; Fumo Hirata, Suita; Etsuko Fujii, Minoo (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 9. Februar 1962 (4937)

mistry, 196, S. 227 (1952). Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle

Substanz

l-Isonicotinyl-2-isopropyl-hydrazin-phosphat

1 -Isonicotinyl-2- [/ti-(benzyl-carbamyl)-äthyl]-hydrazin ·

/j-Phenyläthyl-hydrazin-sulfat

/i-Phenyl-isopropyl-hydrazin-hydrochlorid

1 -Benzyl^-iS-methyl-S-isoxazolyl-carbonylJ-hydrazin. l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinbutanhydrochlorid

DL₅₀
(Maus, oral)

in mg/kg

920'

1000

193

114

Dosis/Tag mg/kg

2,0 2,0 1,0 0,5 0,5

0,5

Hemmung der	Leber	Gehirn
Monoamino-	67,3	Leber
oxydaseaktivität	93,9	0,72
Gehirn	43,0	0,48
48,2	39,0	1,24
44,8	80,0	0,83
52,4	20,7	0,80
32,5		3,07
63,9
62,8

Für jede Verbindung wurden zehn Meerschwein- 50 Quotient Gehirn/Leber zeigt den Grad der Affinität chen verwendet. Eine Kontrollgruppe erhielt nur eines Monoaminooxydase-Inhibitors für das Gehirn Salzlösung in der gleichen Weise verabreicht. Der im Vergleich zum peripheren Gewebe. Bei allen bis-

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her verwendeten Monoaminooxydase-Inhibitoren ist der Wert Gehirn/Leber nahezu eins, was bedeutet, daß die Affinität der Inhibitoren für das Gehirn fast gleich derjenigen für die Leber ist. Aus den in Tabelle 1 gezeigten Werten kann geschlossen werden, daß größere Werte Gehirn/Leber weniger Toxizität und/oder geringere Nebenwirkungen und umgekehrt bedeuten. Dieser allgemein anerkannte Schluß stützt sich auf die Arbeiten von R. P. R ο w e, Dis. Nerv. Syst., 20. Supplement, 10. August 1959, und B. B. B r ο d i e , S. S ρ e c t ο r und P. A. S h ο r e , Pharmacol. Rev. 11, S. 548 (1959). Demgemäß weist die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung gute Wirksamkeit bei geringeren toxischen Nebenwirkungen auf.

Außerdem wurde die Hemmung der Monoaminooxydaseaktivität im Gehirn geprüft durch die Bestimmung des Brenzkatechinaminspiegels im Gehirn bei den betreffenden Tieren am Ende des obigen Versuches. Dieser stellt ein Maß für die Veränderung der Monoaminooxydaseaktivität dar, wobei eine Erhöhung des Brenzkatechinaminspiegels bei einer Hemmung der Monoaminooxydaseaktivität auftritt. Der Versuch erfolgte nach der Methode von M. Takesada, Seikagaku, 32, S. 478 (1960). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Tabelle

Substanz	l-l-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-2-aminoäthan (μβ/g)	l-2-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-äthylamin (ug/g)
Kontrolle	0,13 + 0,01 0,15 + 0,03 0,20 + 0,02	0,37 - 0,104 0,44 ;t 0,04 0,42 ± 0,09
/i-Phenyl-isopropyl-hydrazin-hydrochlorid l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutan- hydrochlorid

Hierbei wurde das l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutan-hydrochlorid im Vergleich zu dem bekannten /i-Phenylisopropyl-hydrazin-hydrochlorid jeweils in einer täglichen Dosis von 0,5 mg/kg 14 Tage an jeweils Gruppen von sechs Meerschweinchen intraperitoneal verabreicht. Es zeigt sich eine Erhöhung der Brenzkatechinaminspiegel im Gehirn unter gleichen Bedingungen, was insbesondere durch die Werte der ersten Spalte von Tabelle 2 zum Ausdruck kommt. Dies bestätigt die Ergebnisse von Tabelle 1.

Weiterhin wurde eine histologische Untersuchung an Leberpräparaten, die mit Hämatoxylin-Eosin gefärbt waren und von den Tieren stammten, welche 14 Tage lang täglich 0,5 mg/kg des Verfahrensproduktes erhalten hatten, durchgeführt. Die Untersuchung ergab, daß keinerlei pathologische Veränderungen in der Leber vorlagen, was ebenfalls die geringe toxische Wirkung der Substanz zeigt.

Die Untersuchungen in vivo ergaben zusammenfassend, daß eine Dosis von 10 mg/kg an 1-(3',4'-Methylendioxyphenyl) - 3 - hydrazinobutan - hydrochlorid die Enzymaktivität im Gehirn um 100% und in der Leber um 80 bis 90°/o 1 bis 4 Stunden nach der intraperitonealen Verabreichung verminderten. Die Erholung der Monoaminooxydaseaktivität von der Inhibierung durch diese Substanz schwankt von Organ zu Organ und ist sehr langsam im Gehirn, während sie in der Leber relativ rasch erfolgt. Nach 24 Stunden ist die Hemmung im Gehirn kaum abgefallen, während diejenige in der Leber schon bei etwa 40% liegt. Diese Eigenschaft der erfindungsgemäß erhältlichen Substanz unterscheidet sie vom Verhalten der anderen Hydrazinderivate, bei denen die Monoaminooxydaseoxydation lange Zeit sowohl in der Leber als auch im Gehirn anhält.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Salze des l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutans ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 3,4-Methylendioxybenzol-acetonhydrazon der Formel

H₂C

— CH₂ — CH₂ — C — CH₃

N-NH₂

katalytisch reduziert oder

b)ein l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-halogenbutan der allgemeinen Formel

H₂C

CH₂-CH₂-CH-CH₃
X

in der X ein Halogenatom bedeutet, mit Hydrazin umsetzt und das nach a) oder b) erhaltene l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutan durch Behandlung mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.

Das als Ausgangsmaterial für die Methode a) zu verwendende 3,4-Methylendioxybenzylaceton-hydrazon kann in üblicher Weise durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylaceton (Chemische Berichte, Bd. 49, 1916, S. 679) mit Hydrazin hergestellt werden, während das für die Methode b) zu verwendende l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-halogen-butan nach üblichen Methoden durch Umsetzung von 1-[3',4'-Methylendioxyphenylbutanol-(3)] (Annales de Chimie [10], Bd. 4, S. 450) mit Thionylchlorid erhalten werden kann. Die Herstellung der Ausgangsstoffe gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.

Für die katalytische Reduktion eignet sich als Katalysator beispielsweise Palladium - Kohlenstoff, Palladium-Schwarz, Rhodium, Ruthenium, Platin-Schwarz, Platinoxyd, und man arbeitet in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Wasser,

Essigsäureestern, Tetrahydrofuran, Dioxan. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise unter 40⁰C.

Bei der Methode b) wird vorzugsweise ein Hydrazinüberschuß verwendet, und man führt die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Methanol oder Äthanol, durch.

Beispiel 1

Eine Lösung von 8 g 3,4-Methylendioxybenzylaceton-hydrazon in 100 ecm absolutem Alkohol wurde mit 0,3 g Platinoxyd und 3 g Eisessig versetzt, die Mischung in einem Autoklav mittels Wasserstoff auf einen Druck von 50 bis 60 Atmosphären gebracht und bei 2O⁰C 30 Minuten hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und der Alkohol sowie die Essigsäure im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ecm Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde hierauf mit wäßriger Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt wiederum mit Natriumhydroxyd alkalisiert und dann mit Äther extrahiert. Aus dem Ätherextrakt wurde nun das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die rohe l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutanbase zurückblieb. Die Rohbase wurde mit Salzsäure behandelt, das hierbei gebildete Salz abgetrennt und dieses durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Es wurden 2 g salzsaures 1 - (3 ',4' - Methylendioxyphenyl) - 3 - hydrazinobutan vom F. 119 bis 120⁰C erhalten.

Ferner wurde aus der Rohbase das entsprechende saure Sulfat vom F. 135 bis 136°C, das maleinsäure Salz vom F. 116°C, das Salz der Orotinsäure vom F. 198 bis 200⁰C durch Behandlung mit der betreffenden Säure an Stelle von Salzsäure erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 490 g 3,4-Methylendioxybenzylaceton-hydrazon in 2000 ecm Methanol wurde mit 3,5 g Platinoxyd und 150 ecm Eisessig versetzt, die Mischung in einem Autoklav durch Einpressen von Wasserstoff auf einen Druck von 75 Atmosphären bei 30° C gebracht und 3 Stunden bei dieser Temperatur hydriert. Das erhaltene Gemisch wurde dann nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet. Es wurden 65 g salzsaures 1-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydroazinobutan vom F. 119 bis 12O⁰C erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 16 g Hydrazinhydrat (88%ig) in 50 ecm Methanol wurde tropfenweise mit einer Lösung von 14,5 g l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-chlorbutan (Kp._lbi_S5 120³C) in 30ecm Methanol versetzt. Dann wurde die Mischung zur Vervollständigung der Reaktion 7 Stunden bei der Siedetemperatur des Methanols unter Rückfluß gehalten. Hierauf wurde das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 60 ecm Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen Lösung wurde nun durch Abdestillation

50 des Äthers die rohe l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutanbase als Rückstand erhalten.

Die Rohbase wurde mit Salzsäure behandelt, das hierbei gebildete Salz abgetrennt und dieses durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Es wurden 4,2 g salzsaures l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutan vom F. 114 bis 115 C erhalten. Eine Mischung dieser Verbindung mit der des Beispiels 1 ergab keine Schmelzpunktserniedrigung.

Beispiel 4

260 g Hydrazinhydrat (88%ig) wurden in 500 ecm Äthanol gelöst und mit 15 g Kaliumiodid versetzt. Der Lösung wurden dann tropfenweise 236 g l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-chlorbutan hinzugegeben, und die Mischung wurde 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das erhaltene Gemisch wurde dann nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode aufgearbeitet. Es wurden 76 g salzsaures 1-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutan vom F. 119 bis 120⁰C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Salzen des l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutans der Formel

12 3 4

CHo — CHo — CH — CH₃

NH — NHo

H₂C

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 3,4-Methylendioxybenzyl-acetonhydrazon der Formel

H₂C

CHo — CH₂ — C — CH₃

N-NH₂

katalytisch reduziert oder

b) ein l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-3-halogenbutan der allgemeinen Formel

H>C

CH₂—CHo — CH — CH₃

I χ

in der X ein Halogenatom bedeutet, mit Hydrazin umsetzt und das nach a) oder b) erhaltene 1 - (3',4' - Methylendioxyphenyl)-3-hydrazinobutan durch Behandlung mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Wagner — Zook, Synthetix Organic Chemistry (1953), S. 733, Ziff. 471;

H e 1 w i g , Moderne Arzneimittel, 2. Auflage (1961), S. 1077.

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