-
Verfahren zur Herstellung von N-Aralkyl-ß-phenyl-isopropylaminen Es
wurde gefunden, daß Verbindungen der 2u11-zemeinen Formel (I)
überraschende und wertvolle pharmakologische Eigenschaften. besitzen. In der Formel
(1) bedeutet R H oder einen einwertigen aliphatischen Rest, vorzugsweise
H oder CH.. Er kann aber auch höhere aliphatische Reste, z. B. C.,H., bedeuten.
Beide Benzolkerne können außerdim noch durch Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen,
substituiert sein.
-
Die Herstellung der beanspruchtenVerbindungen kann auf verschiedenen
Wegen erfolgen.
-
i. So kann man i-Phen.y1-2-halogen-propane der Formel C.H.-CH2-CH(Halogen)-CH.,
vorzugsweise das nach der Patentschrift 274 3 50 aus Allylben-zol oder nach
G. S ch röter, L. Lichtens t #q d t und D. I r i n e
u, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, P, 1587 (igi8),
aus i-Phenyl-prop#anol-(2) leicht zugängliche i-Phenyl-:2-ib#r,om-p#ropan mit Aralkylaminen
der Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzen. Die Umsetzung kann ohne Lösungs'Mittel
oder auch in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, erfolgen.
Sie führt in bekannter Weise unter Umsetzung der Halogenverbindung mit dem Amin
zum Salz,der gesuchten Verbindungen. Die Reaktion kann auch bei Gegenwart von Überschüssigem
Aralkylamin durchgeführt
werden, das den gebildeten Halogenwasserstoff
hindet. An Stelle der eilwähnten Halogeniide, -können auch die Sulfonsäureester
oder Schwefelsäureester des i-Phenyl-propanols7(2), z. B. der nach H. PhIllIps,
journal oif the Cheimical Society Loüdon, 123, 44 (1923), leicht darstellbare
Toluolsulf onsäureester, verwandt werden.
-
2. Man kann ferner vom Phenylaceton ausgehen und, dieses zusammen
mit einem Aralkylamin der Formel
in der R, die eben angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel,
z. B. in einem Alkohol, der katalytischen, Hydrierung oder auch der chemischen Reduktion,
z. B. mit Aluminiumamalgam, unterwerfen, wobei über die Zwischenstufe,der SclÜffchen,
Basen der Formel
die gewünschten Verbindungen in guter Ausbeute entstehen. Au. Stelle- -der freien
Aralkylamine können bei der katalytischen Hydrierung auch deren Salze angewandt
werden. Die Umsetzung des Phenylacetons: mit den Aralkylaminen der erwähnten Formel
läßt sich auch nach dem Verfahren von L e, u c k a r t - W a
11 a c h (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, :22, 1409 [1889],
bzw. Liebigs Annalen der Chemie, 343, 6o [igo5]), durchführen.
-
3. Man, kann, ferner auch von dem auf verschiedenenWegen leicht
zugänglichen i-Ph"-nyl-2-aminopropan, dessen Hydrochlorid bei 144 bis 145' schmilzt.
auseehen und in dieses den Rest
einführen. Dies gelingt durch Umsetzung des 1-Pheiiy;1-2-aznino-propan,s mit Halogeni:den
der Formel
in der R die eingangs erwähnte Bedeutunghat. Für die Umsetzung sind die Bedingungen
geeignet, die ,oben für die analoge Umsetzung der i-Phenyl-2-halogen#-prop-ane mit
Aralkylanlinen angegeben wurden. An Stelle, der Halogenide können auch die Sulfo,n#sä.ureester,
z. B. die Toluolsul-fon-säureester oder auch die Schwefel#säuree-ster,der Alkohole
der allgemeinen Formel
in der R die elingangs erwähnte Bedeutung hat, verwandt werden. 4. Weiter kann man
das i -Phenyl-2-amino,-propan auch zusammen, mit einem Aldehyd. oder Keton der Formel
der katalytischen, Hydrierung oder der chemischen Reduktion, z. B. init Aluminiumamalgam,
unterwerfen oder die Komponenten nach dem Verfahren von Leu ckart-W al
1 ach zu den beanspruchten Verbindungen umsetzen.
-
5. Man kann ferner von Halogenderivaten der beanspruchten Verbindungen,
vorzugsweise von solchen ausgehen, die Halogen in Nachbarstellung zu dem Benzolkern
des i-Plienyl-:2-amino-p-ropan-Restes tragen, die also der Formel
entsprechen und die aus N-Aral"kylnorephedrin b.z,#v.I., -norpstudo--1:>hedrin,
leicht zugänglich sind, und in diesen das Halogen nach bekannten Methoden, z. B.
durch die katalytische Hydrierung oder -durch chemische R#cd-uktion, z. B. mit Zinkstaub.
und Säure, gegen Wasserstoff austauschen.
-
6. Man kann ferner in -dem Säjureamid der Formel
die Gruppe -NH-CO zu -NH-CH2-reduzieren, wozu die Umsetzung mit Lithium-Alu,nliniunihydri,d
oder die Hochdruckhydrierung mit Kupierchromit als Katalysator, bei der die Benzolkerne
nicht hydriert werden, oder auch, wenn auch weniger gut, die Reduktion mit jodwasserstoffsäure
und Phosphor geeignet -ist.
-
7. Man. kann -endlich auch von Verbindungen ausgehen, die der
Formel (I) dergewunschten Verhindungen entsprechen, in denen aber der Wasserstoff
am Stickstoff durch einen, Phenylmethylrest, insbesondere den Benzylrest oder einen.
Säurerest, z. B. -den Rest einer Carbonsäure oder der salpetrigen Säure, substituiert
ist, und die Verbindungen dadurch in die beanspruchten Verbindungen überführen,
daß man diese Reste, vom Stickstoff abspaltet, Für die Abspaltung des Benzylrestes,
allgemein eines Phenylmethylrestes, ist dabei die katalytische Hydrierung bei Gegenwart
von Palladiumkatalysatoren, fürdie Spaltung-, einer Nitroseiverbindung die energische
Reduktion zu Ammoniak und .dem gewünschten sekundären Amin oder die Verseifung mit
Säure, für die Abspaltung eines Acylrestes -die Verseidung mit Säuren order Alkalien
geeignet.
-
Die beanspruchten Verbindungen der Formel (I), in denen R Alkyl bedeutet,
enthalten zm-ei asymmetrische
Kohlenstoffatome. Sie können. dementsprechend
bei den, erwähnten Herstellungsmethoden als Gemische zweier diastereoisomerer Racemate
erhalten werden, die in üblicher Weise, z. B. durch Kristallisation ihrer Salze,
getrennt werden können. Da alle beanspruchten Verbindungen unabhängig davon, ob
sie ein iveiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom tragen, oder nicht-, in, dem Phenylisopropylrest
dn! asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können: sie in optisch-aktiven Formen
auftreten, die man. erhält, wenn man die bei der Synthese gehildeten Racemate in.
bekannter Weise in die optischen Antipoden spaltet. Diese erhält man unmittelbar,
wenn man. bei den erwähnten Verfahren! von Komponenten ausgeht, die bereits optisch-aktiv
sind, wenn man also z. B. das von j. Ke nyon, H. Phi 11 ip s und V. P. P
i t t -m an n , journal of the Chemical, Society London, 1935, io,72,
beschriebene optisch-aktive i-Phen#yl-2-brom-(bz#w. -chlor)-prop#an oder den von
H. Phillips, journal of the Chernical Society London, 123, 44 (1923), beschriebenen
Toluolsulfonsäureester des optisch-aktiven i-Phen#yl-propanols-(2) mit Aralkylaminen
der oben angegeben nen Konstitution umsetzt, oder vorzugsweise, wenn man in optisch-aktives
i-Phenyl-2-amino-prop#an die erwähnten Aralkylreste einführt.
-
Be i spi,ele I - 4 9 1 -Phenyl-2-brom-propan werden
mit 5,5 9
y-Phen,ylpropylamin 4Stunden auf ioo' erhitzt. Man versetzt dannklasReaktionsgemisch
mit Äther, saugt das ausgefallene Hydrobromid des Ausgangsamins ab und fällt aus
dem ätherischen Filtrat durch Zusatz von ätherischer Salzsäure zusammen. mit dein
überschüssigen Ausgangsamin das Hydrocli-lori,d desentstandenen (a-Miethyl-ß-phenyl-äthyl)-(y'-phenyl-propyl)
-amins aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol oder aus verdünnter
Salzsäure bei 2-11 '. Das über die freie Base in üb-
licher Weise gewonnene
Hydrobromid schmilzt bei 225 bis :2"26'.
-
2. 2g p#Toluolsulfonsäureester des i-Phenylpropanols-(2) werden
mit 2,59 1-Phenyl-propylamin :2 Stunden auf ioo' erhitzt. Man versetzt dann
mit Äther, saugt von dem abgeschiedenen p-toluolsulfonsauren y-Phenyl-propylamin
ab und arbeitet das Filtrat, wie in Beispiel i beschrieben, auf das bei 211' schmelzende
Hydrochlorid; des (a-Methyl-fl-phenyl-äthyl)-(y'-phenylpropyl)-amins, auf.
-
3. 6 9 Phenylaceton werden, mit 6,7 - y-Phenylpropylamin
in 50 ccm reinem Methanol bei Gegen--,vart von. ej g Plalinoxyd unter
Wasserstoff geschüttelt, wobei: rasch i Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Nach dem
Abfiltrieren vom Katalysator wird das Filtrat mit Salzsäure angesäuert, die Lösung
im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther verrieben und aus verdünnter Salzsäure
umkristallisiert. Man er-hält 8o% der Thebrie an reinem Hydrochlorid des (a-,Methyl-ß-phenyläthyl)-
(-"'-phenyl-propyl)-amins vom Schmp. 211'. 4. Werden bei dem Versuch des Beispiels
3 an Stelle des 7-Phenyl-p#ropylamin,s 1 g a-Methyly-phenyl-propylamin
angewandt, so wird nach analoger Aufarbeitung als Endprodukt das Hydrc#-chlorid
des (a-Methyl-fl-phen-yl-äthyl)-(a-me-thyly'-ph,-nyl-propyl)-amins vom Schmp. j59
bis i6o' erhalten.
-
5. 5,4 9 i-Pheny,1-2-aminc>-propan werden mit 4
9
y-Phenyl-propylbromi-d 2.Stunden, auf ioo' erhitzt. Man. arbeitet wie im
Beispiel i auf und erhält nach dem U.rnkristallisieren aus Alkohol das Hydrochlorid
des (a-Methyl-fl-phenyl-iithyl)-(y"-phenylpropyl)-amins vom Schmp. züi'.
-
6#. 13,5 g i-Phenyl-2-amino-propan werden in 2ooccm reinem
Methanol zusammen mit 15.a Benzylacetongelöst, und die Lösung wird mit
0,5 9
Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt, wobei rasch die i Mol entsprechende
Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man arbeitet wie im Beispiel 3
auf und
erhält nach dem Uinkristallisieren aus Al-
kohol das Hydrochlorid des (a-Methyl-fl-phenyläthyl)-(a'-methyl-y'-phenyl-prop,yl)-a#mins
vom Schm. 16o"-. Die aus dem Hydrochlorid in Freiheit gesetzte Base siedet bei 187'/I:2#
mm. In der alkoholischen Mutterlauge ist dias, Hydrochlorid eines stereo,i#some-ren,
Racemats enthalten.
-
Wird bei diesem Versuch an Stelle von Benzylaceton die gleiche Menge
Benzalaceton verwandt, so wirddie 2 Mol Wasserstoff entsprechende Menge auigenommen.
Das Ergebnis des Versuchs ist dasselbe wie bei der Verwendung von Benzyla"ceton.
-
7. io,6g N-(a-Methy17p-phe-nyl-äthyl)-hydrozimtsäureamid werden
in 2oo ccm Äthanol unter Zusatz von 3.9 KuPferchrOmit als Katalysator in einem Hochdruckautoklav
bei 2oo atü Wasserstoff und ioo'#' hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme
wird vom Katalysator filtriert, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert
und weiter wie im Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält das dort beschriebene
Hydrochlorid vom Schnip. 211 0.
-
Das Ausgangsmaterial fürdi#eses. Verfahren wird in Üblicher Weise
aus Phenylisopropylami-n und dem Chorid der Hydrozimtsäxtre oder auch durch Erhitzen
äquivaJenterMengen vonPhenylisopropylamin und Hydrozimtsäure in Tetralin bis zur
Beendigung der Wasserabspaltung dargestellt. Es schmilzt nach dem Urakristallisieren
aus 50%igem Äthanol bei 93c>.