DE1808677A1 - Triazolylaminopyrazine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerttraße Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemlndus München

13. November 1968

MBRCX & CO., IHC. 126 Itst Lincoln Avenue, Rah way, M. J. 07065, V. 8t. A.

und Verfahren *u deren Here-tellung

Die Irflndune betrifft neue 2-(5*A»ina-1H-1_f2,4-tri»»oX-3-yl)-3«aai3)opgrxp§||f und tin neu·· Verfahren au deren Herttellun«. Bit Htpetl erfittduneageelettn TerWndtmgen werden tooh dlt StruirturforeeX

(II)

|09l81/1fÖ1

261 a

(b) Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, das entweder gerad- oder verzweigtkettig ist, z_o B, Methyl, Äthyl, Propyly Isopropyl, Butyl, eeko-Butyl, Pentyl oder Isopentyl und

(c) Phenyl-niedrig-alkyl, beispielsweise Benzyl oder Phenäthyl,·

(a) Wasserstoff,

(b) Niedrigalkenyl mit 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen wie Allyl oder 1-Propenyl,

(o) Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, das gerad- oder verzweigtkettig sein kann, beispielsweise Methyl, Xthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, seko-Butyl, Pentyl, oder Isopentyl una das entweder !»substituiert oder substituiert ist, durch

(1) Hydroxy oder

(2) einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl,

(d) Amino,

(e) einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl,

(a) Wasserstoff,

(b) Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen,

. das entweder gerad- oder ver»weigtkettig ist, bei spielsweise Methyl, Xthyl, Propyl, leopropyl, Butyl, Isobutyl, terfc.-Butyl, Pentyl, oder Heppentyl und

(c) Hiedrigalkenyl alt 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen wie Allyl oder 1-Propenyl;

(a) Wasserstoff oder

(b) Halogen wie Chlor, Brom oder Jod;

• 2 -

909881/1701

(a) Wasserstoff,

(b) Trifluormethyl oder ^

(c) Amino der Struktur Ir _K, worin

bedeutet

(1) Wasserstoff,

(2) Hiedrigalkyl mit entweder gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, oder Isopentyl und

(1) Wasserstoff,

(2) »iedrigalkoxy,

(3) Hiedrigcycloalkyl mit 3 bis 6 Kernkohlen·* stoff atomen»

(4) Viedrigalkenyl mit 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Allyl oder . 1~Propenyl,

(5) liedrigalkyl mit entweder gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis etwa 5 Kohlenet of fat omen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, " sek.-Butyl, Pentyl, oder Isopentyl, das entweder unsubstituiert oder substituiert

ist, durch

(a) Bydroxy,

(b) Niedrigcyoloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopeniqrl oder Cyclohexyl,

909881/1701

261 If

(c) einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl, das entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist, durch beispielsweise Niedrig» alkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor,

(d) eine heterocyolisohe Gruppe, insbesondere Furyl oder Pyridil und

(e) Amino, das entweder unsubstituiert ist oder Mono* oder di(nied*- rigalkyl)amino;

und, falls R⁴ und R⁵ beide Niedrigalkyl bedeuten, diese miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Ringes mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, insbesondere eines 5- bis 8»gliedrigen Ringe», vorzugsweise unter Bildung eines 1-Pyrolidinyl-, Piperidino-,. Hexahydro-1-azepinyl- oder Octahydro-1-azocinyl-Reates.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind als diuretische und saluretische Mittel bei dor Behandlung von Zuständen, wie sie durch eine unnormale Zurückhaltung von Wasser sich bemerkbar mächen, geeignet.

Die erfindungsgemässen Produkte können in Formen von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, in;jizierbaren Zubereitungen und dergleichen verabreicht werden und sie können eine oder ,mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen als einzigen wirksamen aktiven Beetandteil einer pharmazeutischen Zubereitung enthalten oder die neue Verbindung oder die neues Verbindungen

- 4 . 909881/1701

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11 26t

können in pharmazeutischen Zubereitungen mit anderen therapeutischen Mitteln kombiniert werden. Sie erfindungegemäesen Verbindungen werden vorteilhaft in Dosierungen von etwa 5 mg pro Tag bis etwa 730 mg pro Tag oder in etwaa höheren oder niedrigeren Dosierungen verabreicht, vorzugsweise zwei- bis viermal täglich in untergeteilten Mengen.

In einigen Fällen kann es aus pharmazeutischen Gründen wünechenswert eein, ein SaIs der neues Verbindung unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen Säure herzustellen und diese false sind in die Erfindung eingeschlossen.

Bie neues erfindungsgeaäaBen Verbindungen werden durch Cyclisierung vqb Pyrazinamidoguanidinen entsprechend den Gleichungen Λ oder B, Je nach der Lokalisierung des R -Subatituenten hergestellt.

gleichung

II

* 5 -. 909881/1701

11 261

Die Cyclisierung tritt beim Erhitzen der Verbindungen_f wie sie in I oder III wiedergegeben sind, bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 300 ⁰C mit oder ohne ein Lösungsmittel ein. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, ist dessen -Art nioht kritisch, .aber dae gewählte lösungsmittel soll eine polare hydrophile Flüssigkeit sein, wie Dimethylaufoxid, SuIfolan, Pyridinhydrochlorid und dergleichen oder ein Alkohol wie Äthanol» Isopropy!alkohol oder n-Btitylalkohölo

In dem durch die Gleichung 1 dargestellten Beispiel besteht die Möglichkeit von isomeren Produkten, falls R (oder R^) Wasserstoff iet_s insofern* ale die Ausgangsverbindung tautomer ist:

C-IBBH-C-HHR"

It HI

0 HB¹

IXa

Hb

Ob Ha oder Hb oder eine Mischung hergestellt wird, hängt

von der ArIi der Subetituenten R

sächliche Struktur der Produkte kann aus den physikalischen,

¹ R² und R⁵ ab ο Die tat-

-6-

909881/1701

chemiechen und spektroskopisehen Eigenschaften festgestellt werden.

Die Leichtigkeit der Cyclisierung von I oder III hängt von der Art der Bubatituenten E¹, E², R⁵, X und Y ab. Tatsächlich sind die Energiebedingungen für die Ringschliessung so, dass» falls die Bedingungen nicht sorgfältig eingehalten worden*, Umsetzungen, welche die Produkte I, Ia, Ib oder III ergeben sollen, in der Hauptsache Produkte II, Ha, Hb oder IV ergeben. Diese Ergebnisse werden häufig beobachtet, wenn die Cyclisierung leicht verläuft und/oder wenn energische Reaktionsbedingungen für die Herstellung von I, Ia, Ib * oder III erforderlich sind. Darum ist es oftmals zweckmäs- ™ Big, bei der Synthese der neuen erfindungsgemässen cyclischen Produkte (II, Ila, Hb oder IY) mit den· Vorläufern von I, Ia, Ib oder III zu beginnen und die Kondensation nach einer der vier nachfolgend beschriebenen Methoden unter solchen Bedingungen durchzufuhren, dass die als Zwischenprodukte gebildeten Pyrazinamidoguanidine in situ cycliaiert werden, wodurch man der Notwendigkeit entgeht, sie zu isolieren und in einer getrennten Stufe au cyclisieren. In jedem Fall ist das als Zwischenprodukt gebildete Pyrazinamido~ guanidin aber eine isolierbare Zwischenverbindung und die Isolierung kann einfach vorgenommen werden, indem man die Reaktionsbedingungen entsprechend wählt j ζ. B₀ die J

Reaktionszeit verlängert und äie Reaktionβtemperatur erhöht. Das neue Verfahren gemäes der Erfindung besteht in der Cyclisierung des PyrazinamidoguanidinzwischenproduktSo .

Die vier Methoden für die Herstellung der Pyrazinamidoguanidinzwischenprodukte werden für die Herstellung von I beschrieben» aber selbstverständlich kann das gleiche Verfahren auch für die Bildung der Pyrazinamidoguanidine der Formeln Ia, Ib oder III verwendet werden.

-7- 909881/1701

261 O

A. Umsetzung, eines Esters mit einem Aminoguaniäin 1 <» Einfache Ester

COOCH₅

2o Reaktivere Ester

+ V

Dieser Eötertyp wird hergestellt torch .Umsetzung der entsprechenden Eyräsin'säure ait ei »em substituierten Isoxa,Koliumea!z ₀

B₀ tJmsetzung eines Hyärasids mit einem S-substituierten

Hiedrigaifcyl oder AraiAarl bedeutet · w8 - 909881/1701

ORIGINAL

180087t

11

C*

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. D. UmeatsttBg too tin·» 2~Alkyl-4H~pyraain[2_f3-<s3C ¹» 4-on ait ei »em jBinogMtmicUn ttndl anßohlieeeenÄer des ale Swi^chenpsrocliülrt gebiideieo Acylaminoverljlndung

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Wiederholungen in den Beispielen die Herstellung jedes einzelnen Produktes aus Zwischenprodukten beschrieben, die nach einer oder vielleicht zwei der verfügbaren Methoden erhalten worden sind« Sie Beispiele sind darum nicht als eine Beschränkung der jeweiligen Verfahrensbedingungen oder der danach speziell hergestellten Verbindungen aufzufassen»

Beispiel 1

ohloropyrazin

Natrium (2,25 g, 0,098 Mol) wird in Xthanol (50 ml) gelöst und diese Lösung wird zu ^S'S-Trimetbylisothiuroniumjodid (25,0 g, 0,1 Mol) in Dimethyleulfoxid (100 ml) gegeben. Biese Lösung wird mit einer Lösung aus 3-Amino-6~chlorpyrazineäurehydrazid (10 g, 0,055 Mol) in Dimethylsulfoxid (150 ml) gemischt und die Beaktioasmischung wird auf einem Dampfbad in Vakuum (ungefähr 100 mm) 48 Std. erhitzt. Bas Dimethyl» aulfoxid wird durch Destillation unter vermindertem Brück entfernt und der Rückstand wird in verdünnter Ohlorwasseretoffsäure (200 ml) gelöst» Der sich beim Abkühlen abtrennende feststoff wird auf einem Filter gesammelt und aus einer Mischung aus laopropylalkohol und fasser umkristallisiert, wobei man 6,5 g (43 $) 2-(4-Methyl-5-Bethylamino-1H~1,2,4-triaÄol~3-yl)~3-amino»6-chlorpyrazin erhält, da« bei 317 bis 318 ⁰O unter Zersetzung schmilzt.

Analyses Berechnet für

0 34»79i H 4,02} H 35,51. Sefundent 0 34,40? H 3,88j Η 35,52.

10 -

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1808577

Beispiel 2

2-(4-Methyl-5-äimethylamino-1H~1,2_T4-*:

6-,ehloropyrazin :

Natrium (2,3 gj 0,1 Mol) wird in absolutem Methanol (50 ml) gelöst und das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt· S-Benzyl-NilTjN'-trimethylisothiuroniumohloriä (24,5 g, -fyW Mol), gelöst in Dimethylaulfoxid (100 el) wira eu dem Satriummethylat gegeben und die Mischung wird auf einem Dampfbad erwärmt ο 3-Amino-6-ehl0rpyrazinsäurehydriBid (9»4g, 0,05 Mol) wird zugegeben und die Reaktionsmischung wird auf einem Dampf- d bad 24 Std. unter einem !Peilvakuum (ungefähr 100 mm) erhitzt. Das Dimethylsuifoxid wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoff säure gelöst. Diese Lösung wird durch Zugabe von einer verdünnten Natriumsulfoxidlösung alkalisch gemacht. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren entfernt und getrocknet, wobei man 2,4 g (18 #) 2-(4-Methyl-5-dimethylamino-1H-1,2,4-triazol-3-yl)~3~amino-6-chloropyrazin mit dem Schmelzpunkt 178 bis 180 ⁰C erhält.

Analyse: Bereohnet für CqH₁

C 42»61$ H 4,77? H.53,65. Gefunden« C 42,'76Γ Η 5,02; H 38,61»

Beispiel 3

2 -(5-Amino~1H-1,2 j 4~-triaeÖl*-3-yl) -3~amino-5"tr if luormethjrl-

pyragjn .'.·■■■'

Natrium (2,8§_t«_} 0,f25Jfö|K|iirJ |^ ,<||ιο1,μ*ί» Jethanbl (150 ml) gelöst« Dazu wird Aminogüanidinhyärochloraä (15,22 g» Q,137 Mol) gegeben und die Hisohung wird VSM. »il

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1S0867?

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«•rührt* Dae auefefallene natriimchlerid wird abfiltriert und da· Filtrat wird einer dicken Paste unter verainderte* Druck einfedeapft. 9»itt gibt eaa

aäureeethyleeter ($,25 g, 0,025 Mol) tut* rührt die Mischung 5 Min· unter 3ticketoff und erhitzt ei· dann 2 Min. auf d·« Dampfbad. Di· erhaltene Mischung wird alt Wasser (50 Bl) *er dlinöt UBd filtriert, Das Filtrat wird mit EeeigeÄure neu- tralitiert tad der eich abecheidende yeetetoff wird auf eines filter geeameelt und getrocknet, wobei mm $70 ng erhält. Bei« Uekrietallieiereo aus Ieopropylalkohol erhält «an 2-(5-Amino-1H-1 ,2 _p4-triaBol-3-yl)-3-amino-5 pyraeln, da« bei 316 bis 318 ⁰C unter Zereeteung

Analyee: Berechnet für C₇H₆F₅N₇:

C 34»29; H 2,47; H 40,00. Gefunden: C 34,25; H 2,85; V 40,35.

Beispiel 4

2-(5-Methylamino-1H-1,2,4-triazol-3~yl)-3»5~cliaBiinq-6-chlQr~ yyrazin

natrium (0,92 g, O₇04 Mol) wird in trockenem absolutem Äthanol (30 ml) gelöst und diese Lösung wird tropfenweise zu einer gerührten unter Rückfluss befindlichen Mischung von 3,5-Diamino-6«chlorpyrazineäureiBethylester (4,04 g, 0,02 Mol) und 3-Methyl-i-aminoguaniäinhydrojodid (8,6 g, 0,04 Mol) in trockenem absolutem Äthanol (70 ml) unter Stickstoff gegeben. Die EUckflusBbehandlung wird 24 Std_e fortgeführt und der sich abscheidende niederschlag wird gesasmelt und in Wasser (100 ml) gelöst. Eine geringe Menge an un löslichem Material wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Der niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und getrocknet, wobei man 930 «g (18 96) »it -

- 12 - 909881/1701

SADORtGlNAL

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eine« ScbMlifWBkf roe Ml U* 36$ ⁰O unttr Svraetsuiig trbllt.

Bei» üakrirfc*Xliai«r» **β »iner liechuuf von 8Q und 20 + VMttr erhält ft«tf

274 bia 276 ⁰O

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fur

«Ι,ΤΤι 146,57. 0 55,t8i 8 3,8*1 f 47,30.

B a i t ^ IeI 5 ( ,2

(i_t4 i_f 0,061 KoX) wird lie trockenen abaoltrfcem Xtha-Hol (30 »X) ft|fi|% und öle»e I#*une wird tropf«bw·te· stt 9iMr g93HSH^i t «»t«r iÄefcflu«· b^JTiodlicUta HiecliUÄ« au» 3»5-Bl|«iio<?-6-ühlorpyraeiö*aiireaetbyleeter (6,3 g» 0,031 H)X) und >Fl««|-l-t^a«ino^ettldinliy4r<i4aaid (17,22 g, 0,06« »el) in tea«***»* Absolutes Xtljanol (70 *1) unter epb*rt g»flpt«»»_e Die attekiltt»eb«te*edXttBe wir« 24 3td. fortgesetzt und der eich abschÄi^eß^e 7«rt0*9ff WiH durch filtrier·« «a^fernt. V&n fiXtrat wird alt Waeeer (?0Q al) reraUout und der beim Abkühleö ausfalleode niederschlag wird duroh ?iltri*ren abgetrennt us* getroofccet. Ma» erhült 1,6 g

inee ftro4«ktf·, 4«« ¥«i 261 Mi 264 °d ust«r X«re«taühailat. Bf 1» 8*|yiei*Xiigierea aua 50 tigern wässrigem erhHiir wma

diwaiBO-6*-clil*rari»»io, da· bei 519 bis 320 ⁰O unter Χ artet ~

Septiobnet flit* ^gH₁

C 41,60; Ή?%6; ti Y/,υ,ί, C 47,59* Η 5,64ί » H,25.

- 11 -

1 j J

¹¹²⁶¹ ft';

B e i a ρ IeI $ -

ohlorpyragin

Eine Mischung au« ^,S (2,0|! , 0,01 Äol), DlalXyloyftnaaia (2,44 *, 0,02 Hol) und Pyridinbydrochlorid (1,16 g, 0,01 Mol) wird ungefähr eine halbe St*. mit 175 ⁰O erhttst. fässer (50 ml) wird zu den gekühlten Blicket and gegeben und der ?eetetoff wird durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 700 ng (23 *)» das Produkt schmilzt bei 271 bis 279 ⁰C unter Zersetzung. Beim Umkristallisieren aus einer Mischung von 90 f Acetonitril und 10 $ Vasser erhält man 2-(5-Diallyl» aoino-1H~1 ,2,4-triaeol-3~yl)~3,5~<3iamino-6--chlGrp;7rasin, das bei 286 bis 289 ⁰O unter Zersetzung schmilzt.

Analyses Berechnet for O₁₂H₁₅OlH₈*

O'-4*·**!. U 4»93l I 3MJ· Oefufldtn 0 47,30? H 4,86; 136,84.

B e i g» i el 7

-1H-1,2,4-

gjO. ;

... --- , —_r- - _ln| -_Ί ,ι, -Vi-- - —τι.» 1 r 1 1

Eine Mincbung aus ^,^-JUaairio-'C-chlürpyrasinQäurefflethyiθίΠ-er (10,0 g, 0,05 MoX) und Aminoguanitlinhydrocblorid (6,8 g₇ 0»06a Hol) in n-ButylalKohol {300 al) wird rfickfXussbehaHdelt* Dassu wiri3 tropfenweise eine Xß'eaag τοη Hatriuo (1,4 g, O₁06t Mol) in MethRöol CiOO 3Ui> gegeben und die BttukXlusebehfoialung wird 60 SStil. fortgeatetjst. Me Mieohung isird gekühlt und eier ^ Feststoff wird durch Filtrlsreß abgetrennt und Hie Ausbeute bigfcrHgt ?,62 β (23 4), das Prcu'iwkt KU ?92-bia 2^j % im^i* «ars^tsaR^, Beim

BAD ORiQfNAL

¹¹²⁶¹ is

irleren an« «ioer ltieehtmg το» $0 ft Ae*toftltril in Wmeeer hält aan 2*(5-Aelno-1H*1_f2_f4-tria*ol-5-^rl)-5f chlorpyra*in, Ι· 295 H* 297.⁰C unter i«r»«t»ußg.

Analyset Berechnet für

0 31_tt5s H 3,11| I 49,45. Gefundtnt 0 32,17} fc 3,20; I 49,35.

B e i 8 ρ 1 el β

ohlorpyragjp -

Stufe M Herstellung γοη 3 ₉5±

3,5~Diamino-6-ohlorpyraBinsäureirthylee-ter (30 g, 0,15 Mol) wird in 2*4Cetlioxjäthanol (150 al) eu»p#ndiert und auf einem Dampfbad erwärmt. Daau wird Methylhydraiin (60 al) gegeben und die erhaltene Mischung wird 24 St4. unter Rühren erhitzt. Sae ReaktionsgemiBch wird mit Wasser verdünnt und stehen gelassen. Der sich abscheidende gelbe ITiederechlag wird auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Man erhält 19,3 g eit einem Schmelzpunkt von 173 his 177 ⁰C (60 )6). Beim Umkristallisieren aus Chloroform erhält man 3,5-JDiamino-6-chlorpyrazinsäure-i-methylhyärazid, "F„ 176-177,5 ⁰C.

Analyse: Berechnet für ggg

0 33,26s H 4,19? H 38,80. Gefunden j C 33,35? H<*04| Ii 38,75.

Stufe B/ 2-(2-4fethyl~5-amino~1H-1,2,4-triazol-3 -yl)^*3 _f

Eine Mischung aus 3 _f5-SiaÄino~6~ohlorpyraJ5lnsäure-1 -methyl-

- 15 - 909881/1701

11 261 η

hydrazid (5,4 g, 0,025 Hol), Cyanamiä (5,0 g» 0_t12 MoI) und Ifrridinhydroehloric! τ/ird eise halbe Std· auf 125 Ms 130 ⁰C erhitzt. Zu dem gekühlten Rückstand werden 50 ml Üthanol geget)ön und der feststoff wird durcft Filtriere β abgetrennt und in Waeeer (75 ntf) gelöst * BIq licSeisig wird durch Zugabe von 20 #iger Hatriueliydroxiiilösiir-g (15 «1) alkalioeli gemachte Der sich beim Stehen lum&tmtiüs tfieäedrechlag wird durch Fil« trieren abgetrennt und getrocknet· Man erhält 4*9 g (82 ic) mit einem Schmelzpunkt von 210 "bis 274 ⁰C unter Zersetzung * Beim Umkriatallisiereia aue einer Hiscteng vob 70 $> Acetößi" tril und 30 ^ Wasser erMili? vtzxi S-(2«Hethyl-5-anino-1H*1,2,4-triazol«-3"yl)«3»?-'-'2^iE'iiift--6»f'^.oTpyraatn, das-bei 281 bis 283 ⁰C unter 8erüi»'fc ■>»»>£ cn^tJi-.i^

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Beiaoiel.

TTTiir "imrri-ii—τη τι—^-imr^-rn^T—η—ι—it**—t - "M ' \ «

ohloryyragin_

Stufe, As Heratelliia^ ,yen

Zu einer Lueung aus Shenylaceialdeltyd (96,12 g» 0_f4 -Mol)

- 16 - 909881/1701

BAD ORIGINAL

11 »1 ■ ft .

(50 1> in Alkohol) in lthanol (200 al) wird eine Lösung gegeben, die durch Suspendierung von Aminoguanidinbicarbonat (81,67 g> 0,06 Mol) in lejmer (200 ml) und Zugabe von konzentrierter O&lorwasseretoffsäure (50 ml, 0,6 Mol) hergestellt worden ist. Di« erhaltene wolkige Hieohung wird 10 Min. auf einem Dampfbad erfeitBt, um ein« klare Lösung au ergeben.

Bis abgekühlte Heaktions»iechung wird mit Wasser (600 ml) Tvrtüan-t and dann wird eine 40 jCige VatriumhydroxidlSsung im Überschuss sugegeben, wodurch das Produkt aus der Lösung in Torrn eines Öles abscheidet. laoh einer BiskUhlung kristallisiert das 01 als orange-brauner Feststoff ab. Die | Ausbeute beträgt 68,9 g (98 %) des Sohmelspunkts (126 bis 128 ⁰O). Durch Umkristallisieren aus IthyIacβtat erhält man 42,3 g (60 t) an cremefarbenen, glänzenden Plättchen aus (Phsnätbylidenamino)guanidin, f. 13? bis 139 ⁰O. Eine Probe der freien Baee wird in das Biydrochloridsal» ttberfOhrt, ein«» weieeen, kristallinen Feststoff, der bei 130 bis 131 °0 eöhmilst, ergebend*

Analyset Berechnet ffir

0 50,82} H 6,16; V 26,34. Befindest 0 50,92* H 6,06t X 26,54.

Stuft It Borstellung von (Phenäthylaeino)guanidin-hydro- I

Zu einer Löaung aus (fheatthylidenaeino)guanidin (21,15 g» 0,12 MAl) in absolute« Ithanol (200 ml) wird konsentrierte öhlorwa#ferstötfsäure (12 »1,0,144 SdI) sugegeben. Bann wird ein 5 Higer ilatin-auf-Cteü-e-JCataloreator (3 g) sttgegebe· «si die MisobtUMt .fjpiH *·! Umfebunteteeperatur und einem Anfamfp». wasserst»ffdruok τοη 3,t kt^ea (45 p.e.i.) unter Verwendung einer ItkXioheiv Paar-Appejpatur hydriert. laoh 8 8td. ist die theor«H>e&t M*age ab fateerstoff aufgenoemien.

,17 « 909881/1701

11261 Λ ■ ' _:

Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt wad das farblose Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die theoretische* Menge eines -weiasen Fe ot at of fs erhält ο Beim Umkristallisieren aus Xsopropjlalkohol erhält man 18,01 g (70 $) Bienatfeylemiaoguanidiii-iiiyiSroeblorid in Form weieser Prismen, die bei 156 bis 157 ⁰O schmelzen.

Analyses Berechnet für OqH₁ ^(+HCl):

C 50_f35i H 7»04ϊ CJl 16,51. Gefunden* 0 50,48? H 6,711 öl 16,36»

fftufe C; .2«-(2-Phenäthyl™5-aisino-1H-1 ,2,4-triazol-

Zu einer Lösung aus Natrium (1,38 g, 0,06 Mol) in Methanol (40 ml) wird (Phenäthylaaino)guanidiö!iyäroöhlorid (14,17 g, 0,066 Mol) hinaugefügt · ITach 30~iiinlitigem !Uhren bei Baum» temperatur wird die Mischung filtriert imd dan Filtrat wird unter vermindtrttBi Druöic to 'einer ?aat@ konsentriert_o Der HUofcatand wird In Xeopfopy!alkohol (10 ml) gelöst und Biit ^,J-Diaaiflo-e-ohlorpyrftalnnänreffietbylfl.eter (4,06 g_; 0,02 MoI) behandelt* Die Miechwng wird 2 Std. auf einem Dampfbad unter Rühren erbitet. Me abgekühlte !«aktionsmisehung wird »it laeaer (50 ml) verdünnt unä der dabei erhaltene gtlfe-e feetetoff wird durch Filtrieren geeatamelt, mit Wasser gewasohen und getrocknet· Man erhält 3_r23 ß (BO >) mit einem SohitölspuDkt von 200 bis 205 ⁰O. Beim ümfcrietallieieren aus Xtfenaol erbSlt'm«! 1,92 g (60 $) 2«(2-Fbenatbyl-5-emlno-1H-1_>2,4^abtna8ol*>3»yl)»3»S^<^liaisino-<6->chlorpyra8in in Form von hellgelben 9aieln, U& bei 211,5 bia 212,5 ⁰C actaelzen.

Analyset Berechnet für Q^W^q

0 fO_t«5f H 4,57? öl 10,72$ I ' i C 50_f88| H 4»46; O111,O1| 134,17.

- 18 - 908881/1701

Beispiel 10

2-(5~Amino-iH-i >2 _>4^y)y

3--mino--6"'Chlorpyrazinamiöoguaniäirj (4»0 g, 0,0175 Mol) werden unter Stickstoff eine halbe Std. auf 280 bis 290 ⁰C erhitzt. Der abgekühlte Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoff aäure gelöst, mit Holekohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe einer Hatriunhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Eine geringe Menge an unlöslichem Material wird abfiltriert und das Piltrat wird durch Zugab« von verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der sich ä beim Abkühlen abscheidende Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und getrocknet* Man erhält 1,7 g 2«-(5-Amino~ IH, 1 i2,4--tria2ol-3-il)-^-aiiiriO-G-ohlürpyrazin (46 ^) ort einen? i3chciel2puakt von 533 Ms 33< ⁰^-' unter Zersetzung.

Analyse	j Berechnet	f(ir	34	»Oi?	;	H 2	,BG;	N	46	,34.
		C	33	.22	1	H t	,62;	N	46	,06.
	Gefunden:	C
B e i a	JLJL e l	11	;ri.	Q30			?-3w	imir	1O-*	6-chlorpyrasin
	inü-iR-1,2,-

lime Lösung aui 3~AairiC-6-chlorpjraninainidogimr»idin (4,0 g, ' 0,175 Mol) in 600 ml n-Butylelkohol wird mit einer katalytischem Menge Hatriummethylat behandelt und 25 Stdο unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und der ausgefallene Feststoff auf einem Filter gesammelt, getrocknet und aus einer Acetonitril-Wasaenoischung umkristallisiert, wobei man 2-( 5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl )-3-eiaino-€-chlorpyra2in, ·■ Po 333 bis 334 ⁰O (Zero.) erhält.

- 19 - 909881/1701

'Beispiel 12
2-(5-t-Butylamino-1H«1

Stufe A: 1-(3,5-Diamino-6~ehlorpyrassinamicio)~3"-t·· butylfiuanidin

Eine Mischung aus 3»5-»Diamino~6-chlorpyra5siQsittrebydrasiä (5,0 g, 0,025 Mol), tert.«-Butylcfanamii (7»5 ml) und hydrochlorid (10 g) wird 2 Std. auf 125 Me 130 ⁰C erhitzt» Dazu wird Wasser (100 ml) und anBOhlieesenct eiae 20 folge IatriumhydroxidlSsung (25 ml) gegebene Der sieb langsam albscheidende Feststoff wird auf einem filter gesammelt und "getrocknet· Man erhält 6_S32 g (84 f°) mit einem SctaaelapuBltl -von 160 ⁰C, das sich wieder verfestigt unü dann unter Zersetzung bei 275 ⁰O schmilzt. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man gelbe Kristalle von 1~(3»$-&iamino-6-ehlor&yrazin*? amido)-3-t-butylguaniöin mit unverändertem Schmelzpunkt«,

Analyse: Berechnet für C^q^

C 39»93ϊ H 5,70j N 37,26.0 Gefunden« C 40., 10; H 5,65; Έ

Stufe B; 2-(5-t-Butylamino-=>1H-1,,2₉4'-triazol«-3--yl)-3 _f5~ diamino-o-chlorpyrazin

Eine Lösung aus 1«(3»5«Diamino-6-chlorpyraainamidb)«»3~t-feutylguanidin (4,0 g) in Dimethylsulfoxid (75 ml) wirf 24 Std· auf einem Dampfbad erhitzt. Das Dimethylsulfoziä wird unter vermindertem Druck abgedampft und der lückst&nd wird in verdünnter Ohlorwasserstoffsäure gelöst ο Durch Zugabe einer verddnnten Natriumhydrozidlösung wird die Lösung alkalisch gemacht, Der sich abscheidende Niederschlag wird durch filtrieren entfernt und getrocknet, wobei man 2-(5-t«Butylaiiiäo-1H-1_f2,4r triazol^-yD^jS-diamino-e-chlorpyrazin erhält _c ^x

- 20 - 909881/1701

Beispiel 13

2»( 5-Di-n-butyl*»ino-1H-1,2 ,4-triazol-3-yl)-3 »S-dlamino-eohlorpyrazin

Stufe A: 1~(3,5-3>iamino-6-ehlorpyraBinamido)--3»3-*di--E·· butylguapidin

Eine Mischung aus 3,5~3>iaBino-6-ehlorpyrasiBsäurehydrasid (1,0 g, O₉O(H Mol), Di-n~hutyleyanamid (1,0 al) und Pyridinhydrochlorid (2,0 g) wird 1 Std· auf 125 ⁰C erhitzt. Zu der abgekühltes Reaktionemisohung wird Yaaeer (10 al) gegeben und die Lösung wird durch Zugabe von wässrigen Hatriuabydrox- " id basisch gemacht» Der abgeschiedene feststoff wird gesaamelt, getrocknet und aus Acetonitril-Wasser umkristaiiieiert, wobei man reines 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-3,3-<lin-buty!guanidin erhält.

Stufe B: Herstellung von 2-(5-Di~n-butylamino-1H-1,2,4-tri-

Eine lösung aus i-(3,⁾5-Diamino~6-chlorpyraelnamido>-3,3'-di·- n-bufcylguanidin (4,0 g) in Dimethylsulfoxid (75 ail) wird ?Λ ötd. *uf einem Daaipfbaü --rhitafc. L'ao Dimethylaulfoxid wird uisliar «?·■■: liniert r.·. l>ruok /ib .·■ fla !pifc und im ν Kiici* stand vrird in vt vn'j'ia- >v i.'hlori'aG'j'jeet )fi -'5H^t ^alöst· hiy iöoung wird durch "■υ,-»»ho β ·fier wezdlkäKhjn !iatiiatiiiiy-iioxj.iiJ i/jung alkalisch gemacht* Iv.? abgeachieii^nf.' t'eetiBtofr wii * .μώκ;.\ filtrieren abgetrennt χώΛ ^etrookttät, νιην>ο\ rrnn 2-(i>-0a-ii"butyleEiino-IH— . j2,4-triaeoi-3-yl)-> t'J-·<ί iai.':ino-b-"«ⁱhlo5ⁱt.yra:^?.ia- erhält »

aau each de*: in de· Bei^iu*·!..>λ ;ί-, Π öler J2B be-

hsiin Verfahreoi^urj- , ahf:r veii?rir:ifii; an3tells von

J-Am t« ■>· ■■> -ohlorpjrö. ^n^siiicrnartidiu, ΰ* tr? in

l '* d !t iat γμ.γΊ ₅ uv* 3 ^<;·-( 5 /;>■■·-IjIi

9 U 9 8 b ; / ) 7 0 1 ORIGINAL

_f wie ββ im Beispiel 12B ver* wendet Wirt» gleiche Meng®a 1~(3--AiiiBo«5-T^e»6»X-W^asi!3amido)-3^ «^-jr-enatildiB» wie ββ in fabell© I Tbeectirirteii wirä₉ so extiält man die entepreohenden 2-(5«BR R^J-1H-1,2_t4-Triazol-3-l"l)-3Hamino-5«-Y*»6«X«-pyraeiiae_f die auch ±n Ta%®ll® ϊ
ton' werden« '

22 -

9 0 9 8 8 1 / 1 7 Π

11 261

O-HHHH-O-H^

η HH

R^e

Tabelle

Beispiel	Y	X	R2	R5
14	H	Br	H	H
15	B	J	H *	H
16	H	Cl	CH3-	H
17	H	Cl	HO(CH2J2-	H
18	H	Cl	CH3-	CH3-
19	H	Cl		H
20	H	Cl	HH2-	H
21	CF,-	H	H	H
22	H	Cl	^CH2CH2-	H
23	H	Cl	<2>-CH2-	H
24	H	H	H	H
25	HH2- :	Cl	H	H
26	(CH3J2H-	Ol	H	H
27	CH2-CH-CH2HH-	01	H	H
28	X-C3H7HH-	oi	H	1H
29		Br	H	H
30	HH2- '	J	H	H
31	tyvt i ότι \ ^fDT-	Cl	H	H
32	^CH2HH- .	01	H	H

••23 -

9098.81/170 1

11 261

Ta "belle I (fort sei zum«)

- 24 -

909681 /1701

Beispiel 49

Trocken gefällte Kapseln enthaltend 50 mg an aktivem Wirket OjCjT pro Kapsel _____^____________

2-(5-Amino-1H-1,2 _#4-triaaol-3-yD-

3,5^iamino-6-ehlorpyrazin 50 mg

LaotOBe 275 mg

Misehpulver . 325 mg

Man mische das 2-(5-Amino~1HM,2,4-triazol-3-yl)-3»5-diamino·- 6-chlorpyrazin aus Beispiel 25 und Lactose und zerkleinere die Mischung zu einem 60-Maschen-Pulver. Man fülle diese Miaohung in Kapseln» sodaas in jeder Kapsel Hr. 2 325 mg enthalten sind·

Die vorstehend genannte Formulierung kann unter Verwendung von mehr oder wenigen aktiven Bestandteilen oder in einer Kombination von aktiven Bestandteilen verwendet werden, um Kapseln mit den anderen vorher beschriebenen neuen erfindungsgemässen verbindungen herzustellen. Andere pharmaseutische Formulierungen wie Tabletten, Pillen, Pulver oder Injieierbare Stoffe können nach üblichen Methoden hergestellt j werden» wobei eine oder mehrere der neuen erfindungsgemässen Produkte in einer vollen oder in einer Teildosierung einverleibt werden» vm einen Veterinär oder einen Arzt in die Lage au versetzen, die Dosierung den Erfordernissen und des Zustand des zu behandelnden Subjekte anzupassen.

-25 - 909881/1701

Claims (1)

1. Merck & Co., Inc· Il 261

   Patentansprüche

   1» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   _Hl

   X-L £_ff \

   und deren pharzBasseuuAsohen eiiiKonöfreien SaAseii? t:c& '.n b@~ deuten

   R . (a) Wasserstoff,

   (b) niedrig-Allsyi oder

   Co) P

   R² ' {*) Wasserstoff,

   (d) ■>%:·*¥«?■ aledrig-aikyi

   (?) lliSi'iiO ι;
   (g) f'i«y",«

   j fining Iw? "HD ¹HIf'[ΒΙ^Αι^ίΙγ flti ijw ΜίμΠ·^ ! ^{|lL 11}IiTiITi "Γ'¹'¹ " ι. T "[M¹^" P^ 1Π KJb^fS HITT¹ 4Π" I (""" "^P i^i W "¹^h iTf|t^\ N ii*! OTT; IT^ Ii '"'""T[CJf '

   CtJ .El IUIU -Ji j,; ,;, IJLiJ . ■■..; . _.',ii *j ^, f ί» ΒϋϋΑο Jßt,ll ''HVI i JJ¹

   _α:ί verbund.tm s^.si^:*_r -^S "* *^Ί ~^λ dor Γ-ττ 5c

   261

   (1)

   (2) -(CH₂J₅- oder
   (5) -(CHgJ-O-iCHg),
   bilden,

   (a) Wasserstoff,

   (b) niedrig-Alkyl oder

   (c) nledrig-Alkenyl;

   (a) Wasserstoff oder

   (b) Halogen;

   (a) Wasserstoff, worin bedeui;(.r_; (b) Tri fluornethy1, Wasserstoff oder te) ~^NC 5' niedrig-Alkyl; B⁴ CD Wasserstoff, R⁵ (1)

   (2)

   (5) niedrig-vyoloalkyl,

   (5)

   (6) Hydroxy -ns ear i g- a aIq"1 .,

   (7) niedrig-{Cycloalkyialkyl), I

   (8) Phenyl-niedrig-alkyl,

   (9) Halogtjnphenyl-niedrig-alkyl,

   (10) niedrig-Alkylphenyl-niedrig-alkyl*

   ill) Furyl-niedrig-alkyl,

   (12) Pyridyl-nledrig-alkyl,

   (15) Amino-niedrig-alkyl oder

   Q (14) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl;

   «° und

   - neue Seite 27

   fc*⁰ ORIQ/NAL

   1P06Ö7?

   1* HiEl h\ Mil Λ »li juj ι _t»j WIl ι ^H Γ"¹ ι ' 'Mi *«. 'jtifeJfiimiBa «·ΐ⁽ϊ»ΐ»Κ Hf₁ J iL"'' UmI η¹ ι ßnapipt .

   bllden«
   dadureh gekennselohnet« iase nan eine gemeinen Fomel

   t-C-NHfIH-C-H

   _R2

   worin R₉ H , Έ?₉ X und Y die vorbei* genannte Bedeutung haben, auf 50 bis 300 °C erhitzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet? dass die umsetzung in Gegenwart eines L&eungaraiittela vorgenommen wird.

   3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   X-I^ IL—_ .

   B¹

   -—·*»«· "· 90988 1/1701

   dadurch gekennzeichnet, da·« im ein· Verbindung der allgemeinen Formel

   ι ο -κ worin R , R , R^, X und Y die In Anspruch 1 genannte Be-

   deutung haben, auf 30 bis 300 ⁰C erhitzt·

   4. Verfahren nach Anspruch J₃ dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einen Lösungsmittel vorgenoonen wird.

   5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor und Y Wasserstoff oder Amino bedeutet.

   6. Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor und Y Wasserstoff oder Amino bedeutet·

   7· Eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Il

   R^J

   I ο k
   worin R an H oder N gebunden 1st* und ihre pharaaseutlfeh

   vertraglichen Salze, worin bedeuten

   S₉- 909881/1701

   ^BAD

   ·*■ ■', ί~- ''"i ■·""- ^j ni

   E" I üi iifiinp»«ⁱfiüi! * < ν < j «Air-ν.^1! ?: ϊ (β) Plieuyi-iitcn^ j,¹ - jji'rfli

   1'""' (a) laaeeret'D ¹It

   (b) »ic Trig«f ?!€«3v.l Co) aieäplg-Ä21cyl_f

   (d) H^roxy-ntodrlg-alkyl» (β) Pheayl-niecIiPl (f) Amino oder Cg) Pheayls

   H- (a) Wasserstoff»

   (b) nie<3rig»Alkyl

   (c) niedrig*AjLkenyl;

   R und H^_# falls ai© nieiPig-Allcyl bedeute» nod miteinander

   sind, ein dlied aus der Srapp© (2) »(CB₂)₅« oder

   O) -«yft

   X (a) Wasserstoff (to). Halogen;

   Y (a) Wasserstoff,

   (b) Xrlfluormetbyl, (o) Anlno oder

   ⁱ*H'^gf3 j worin bedeuten

   R* (l) Wasserstoff oder

   (2)

   * neue Saite

   eossei/iioi

   Π 261

   R⁵ (1) Wasserstoff,

   (2) niedrig-Alkoxy,

   O) niedrig-Cyoloalkyl,

   (4) niedrig-Alkyl,

   (5) Hydroxy-niedrig-alkyl,

   (6) niedrig-Oyoloalkylalkyl),

   (7) Phenyl-niedrig-alkyl,

   (8) Halogeathenyl-nledrig-alkyl,

   (9) niedrig-Alkylphenyl-niedrig-alkyl,

   (10) Furyl-nledrig-alkyl,

   (11) Pyridyl-niedrig-alkyl,

   (12) Amlno-niedrlg-aikyl,

   (13) niedrig«*Alkenyl oder

   (14) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl,

   R und R-⁵, falle sie nledrlg-Alkyl bedeuten und miteinander verbunden sind, ein Glied aus der Gruppe

   (D -I

   (2) -I

   O) -(C¹Vo" ^oder

   (4) -(CHg)₇-bilden·

   8. 2-^-niedrlg-Alkyl°5-di- (nledrig-alkyl) -anino-lH-1,2,4-triazol-3-yl7°5-amino-6-ohlorpyrazin.

   diaeino-6-chlorpyrazin.

   10. 2-(2-niedrig-Alky 1-5-aaino-lH-l, 2, 4-tria*Ql->yl)-3_# 5-diaiaino—o—clilorpyraain.

   _90fl881/1701

   aaino-ö-ohlorpyrazin

   12. 2-{4-Met

   aalno-ö-chlorpyrasia

   amino-6-chlorpyrazin.

   14. 2-te-Methyl-S-amino-lH-l,2, £-triazol->ylJ-;5#5-diamino-6-ehlorpyrazin.

   / 15· 2-(5-Methylamino-IH chlorpyrazin.

   16. 2-(5-Amino-lH-l,2_t ^ pyrazln.

   > L' J J j ·) COPY