DE2457127A1 - Substituierte imidazole - Google Patents
Substituierte imidazoleInfo
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Description
Patentanwalts
''"VaItGrA
Dr. Dieter F. Morf
8 München SG, PienzG-.iaueiSir. 28.
3. Dez. 1974 15 571
MERCK & CO., INC. Kahway, New Jersey 07065, T.St.A.
Substituierte Imidazole
Die Erfindung betrifft eine neue und wertvolle Klasse von Verbindungen sowie die Verwendung derselben als Xanthinoxydase-Hemmstoffe
oder zur Behandlung der Hypertonie. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf substituierte
Imidazolverbindungen.
Es ist bekannt, dass gewisse Imidazolverbindungen als
Xanthinoxydase-Hemmstoffe oder als antihypertonische Mittel wirken. Xanthinoxydase-Hemmstoffe eignen sich zur Behandlung
von Gicht; vgl. GB-PS 1 301 754. Die Erfindung bezieht sich auf andere substituierte Imidazolverbindungen, die ebenfalls
als Xanthinoxydase-Hemmstoffe oder bei der Behandlung der Hypertonie wirksam sind. Diese Verbindungen können daher als
Alternatiwerbindungen anstelle der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue und wertvolle Klasse von Verbindungen, die als Xanthinoxydase-Hemm-
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15 571 g
stoffe oder für die Behandlung der Hypertonie wirksam sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, ein Verfahren
zur Behandlung der Hypertonie mit diesen neuen Verbindungen, ein Verfahren zum Hemmen von Xanthinoxydase durch Verwendung
der neuen Verbindungen, ferner neue Mittel zur Behandlung der Hypertonie und ein neues und wertvolles Mittel zum
Hemmen von Xanthinoxydase zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch eine Verbindung der
allgemeinen Formel
T -
in der
E1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
E2 Halogen und
E^ Halogen oder.-CF,
E^ Halogen oder.-CF,
bedeuten, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben gelöst.
Gemäss einer bevorzugten .Ausführungsform der Erfindung ist
R1 Wasserstoff, Rp Chlor oder Brom und R-* Chlor, Brom oder
Ferner umfasst die Erfindung ein Verfahren zum Hemmen von Xanthinoxydase oder zum Vermindern des Blutdruckes von Tieren,
welches darin besteht, dass man dem Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
R,
H ■ ^N
in der
R1 Wasserstoff oder, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
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R2 Halogen und « ^ *
R, Halogen oder -CF-,
"bedeuten, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben
darreicht.
Zur Behandlung von Tieren werden die Verbindungen gemäss der
Erfindung allgemein in Mengen von etwa 0,005 bis 300 mg je
kg Körpergewicht und vorzugsweise in Mengen v.on etwa 0,05 bis 100 mg je kg Körpergewicht dargereicht. Gemäss einer stärker
bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen in Mengen von etwa 0,1 bis 25 mg je kg Körpergewicht des Tieres dargereicht.
Die Dosis muss natürlich auf die Aktivität der jeweiligen Verbindung, die bei dem Tier erwünschte Reaktion und
auch auf das Gewicht des Tieres abgestimmt werden. In den oben angegebenen Bereichen wird man die aktiveren Verbindungen
in geringeren Dosen und die weniger aktiven Verbindungen in höheren Dosen darreichen.
Ferner umfasst die Verbindung ein pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einem inerten, pharmazeutisch unbedenklichen
Verdünnungsmittel und einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2
R3-
in der
R.J Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff und
R, Wasserstoff oder -CF,
R, Wasserstoff oder -CF,
bedeuten, oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz derselben.
In einer einzigen Dosisform des Mittels gemäss der Erfindung ist der Wirkstoff im allgemeinen in Mengen von etwa 1 bis
2000 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis 1000 mg enthalten. Gemäss
- 5 509823/0996
einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff in dem
Mittel in Mengen von etwa 10 bis 500 mg enthalten. Die Einheitsdosisform der Verbindung kann in Form einer einzigen,
langsam wirkenden Dosis oder in Form mehrerer kleiner Dosen, im allgemeinen 2 bis 8 Einzeldosen, dargereicht werden, die
über den Tag verteilt werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Ro-T N
H in der
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 Halogen und ·
R, Halogen oder -CF,
bedeuten, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes derselben,
welches darin besteht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H in der
R1 die obige Bedeutung hat und
X Wasserstoff oder -(
X Wasserstoff oder -(
bedeutet, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel
umsetzt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird
die Umsetzung bei Temperaturen von etwa -100 bis +200° C, vorzugsweise
von etwa -15 bis +150° C, durchgeführt. In der Praxis
arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0
- 4 509 8 23/099 6
bis 125 C, da sich die Umsetzung sowohl im laboratoriumsmaßstab
als auch im grosstechnischen Maßstab leicht unter Verwendung von Eiswasser und einer einfachen Heizvorrichtung
durchführen lässt.
Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" bezieht sich auf nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche quartäre
Salze, wie die Methojodide und A'thojodide, sowie die Salze von
Mineralsäuren/ wie das Hydrochlorid. Ferner umfasst der Ausdruck
auch das Hydrobromid und Salze von anderen anorganischen Säuren. Solche Salze sind bekannt und dem Chemiker geläufig.
Unter "Haiοgenierungsmittel" ist im weitesten Sinne jede
chemische Verbindung zu verstehen, die bei der Reaktion ein Halogenatom zur Verfugung stellt. G-emäss einer bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung ist das Halogenierungsmittel eine "positive Halogen"-verbindung oder ein "positiver
Halogen"-spender, der Brom, Jod oder Chlor in einem positiven
Wertigkeitszustand zur Verfügung stellt. Die verschiedenen Verbindungen, die "positives Halogen" liefern, sind an sich
bekannt; vgl. Fresenius, "Angewandte Chemie" (1952), Seite
470-478, und Arotsky und Mitarbeiter, "Quaterly Reviews",
Band 16 (1962), Seite 282-297. Zu diesen Verbindungen gehören unterhalogenige Säuren, die Alkali- und Erdalkalihypοchlorite,
wie Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Calciumhypochlorit
und dergleichen. Freie Halogene, wie Cl2* Br2 und J2, sowie
Chloramin liefern ebenfalls positives Halogen. Eine andere Quelle für "positives Halogen" sind die N-Halogenamide, wie
N-Chloracetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlorcaprolactam,
N-Chlorharnstoff, N-Chlorhydantoin, sowie die N-Brom- und
N-Jodanalogen dieser Verbindungen. Alle diese Verbindungen
sind bekannt. Wenn man jedoch Quellen für "positives Halogen" verwendet, die in wässrigen Systemen unbeständig sind, wie
Pyridiniumperbromid und die Alky!hypochlorite, wie tert.Butylhypochlorit,
werden inerte organische lösungsmittel, wie Dioxan, Hexan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Alkanole,
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verwendet. Der Ausdruck "inertes Lösungsmittel" bedeutet lediglich
eine Flüssigkeit, in der die Reaktion durchgeführt werden kann, ohne dass die Flüssigkeit die Reaktion beeinträchtigt.
Die Ausdrucksweise umfasst daher die oben genannten Lösungsmittel sowie viele andere, die dem Chemiker geläufig
sind.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in Form von therapeutischen
Mitteln verwendet werden, die vorzugsweise in Einheitsdosisformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern,
Körnern, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, oralen Lösungen oder Suspensionen und dergleichen, dargereicht
werden. Zur Herstellung fester Mittel, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit herkömmlichen Tablettierungsrnitteln, wie
Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Harzen und ähnlichen als
pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger bekannten Stoffen, gemischt. Die Tabletten oder Pillen können kaschiert
oder anderweitig zusammengesetzt werden, um eine Dosisform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten oder verzögerten
Wirkung oder einer Wirkung der Heilstoffe in bestimmter Aufeinanderfolge bietet. So kann z.B. die Tablette oder Pille
aus einem inneren Dosisbestandteil und einem äusseren Dosisbestandteil bestehen, wobei der letztere in Form einer Hülle
über dem ersteren vorliegt. Die beiden Komponenten können
durch eine erst im Darm lösliche Schicht voneinander getrennt sein, die im Magen nicht zerfällt und den inneren Bestandteil
unverändert in den Zwölffingerdarm gelangen lässt oder dafür sorgt, dass er verzögert freigesetzt wird. Für derartige im
Darm lösliche Schichten oder Überzüge kann man Stoffe, wie polymere Säuren oder Gemische von polymeren Säuren mit anderen
Stoffen, wie Schellack, Schellack und Cetylalkohol, Celluloseacetat und dergleichen, verwenden. Ein besonders
vorteilhafter darmlöslicher Überzug besteht aus einem Copolymerisat
aus Styrol und Maleinsäure zusammen mit bekannten Stoffen, die dem Überzug Darmlöslichkeit verleihen. Die Ver-
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.ν.
bindungen gemäss der Erfindung können auch in Form von Zäpfchen
oder mit einem Durchdringungsmittel, wie Dimethylsulfoxid,
dargereicht werden.
Die flüssigen Eormen, in denen die neuen Mittel gemäss der Erfindung
dargereicht werden können, sind mit Geschmacksstoffen versehene Emulsionen mit geniessbaren Ölen, wie Baumwollsaaιοί,
Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl und dergleichen, sowie Elixiere und ähnliche, pharmazeutische Träger. Geeignete Dispergier-
oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen sind synthetische und natürliche Harze, wie Tragant, Akazienharz,
Alginat, Dextran, Katriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen;. Für die parenterale Anwendung sind sterile Suspensionen oder Lösungen
erforderlich. Auch isotonische Präparate, die geeignete Konservierungsmittel
enthalten, eignen sich gut für die Injektion. .
Der Ausdruck "Einheitsdosisform" bezieht sich auf physikalisch
gesonderte Einheiten, die sich als Einheitsdosis für Warmblüter eignen, wobei jede Einheit eine bestimmte Menge Wirkstoff
enthält, die so berechnet ist, dass die Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger
die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt. Die Vorschriften für die Einheitsdosisformen der Mittel gemäss der Erfindung
richten sich nach (a) den charakteristischen Eigenschaften des Wirkstoffs und der therapeutischen Wirkung, die erzielt
werden soll, und (b) den auf das Mischverfahren zurückzuführenden Begrenzungen beim Vermischen eines Wirkstoffs für
die therapeutische Anwendung bei Warmblütern, wie es hier beschrieben ist. Beispielsweise können die Mittel oral in Einheit
sdosisform en gemäss der Erfindung in .Form von Tabletten,
Kapseln, Pillen, Pulverpaketen, Körnern oder Waffeln, ferner teelöffelweise, aus dem Tropfröhrchen, in Ampullen oder
Phiolen oder in gesonderten Vielfachen irgendeiner dieser Formen sowie in anderen Formen dargereicht werden.
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In den nachstehenden Beispielen beziehen sich die Teile, falls
nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.
2-(3-Pyridyl)-4,5-dichloriroidazol
Zu einer Suspension von 1,5 g (0,01 Mol) 2-(3-Pyridyl)-imidazol
in 150 ml Chloroform werden unter Rühren im Verlaufe einer Stunde bei Rückflusstemperatur 2,6 g (0,02 Mol) N-Chlorsuccinimid
zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Kühlen wird das
Lösungsmittel bei 20 mm Hg abgetrieben und der Rückstand unter Erhitzen auf dem Dampfbad mit Wasser verrührt. Der feste
Stoff wird abfiltriert, und nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 400 mg 2-(3-Pyridyl)-4,5-dlchlorimidazol;
F. 237-238° C.
Analyse
Berechnet: N = 19,63 1°', C = 44,86 <fc, H = 2,35 1°\
gefunden: N = 19,68 %; C = 45,11 #; H = 2,38 #.
Beispiel 2
2-(4-Pyridyl)-4(5)-brom-5(4)-trifluormethylimidazol
Zu einer Suspension von 2,1 g (0,01 Mol) 2-(4-Pyridyl)-4-trifluormethylimidazol
in 100 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur unter Rühren 1,6 g (0,01 Mol) Brom in 5 ml Chloroform
zugetropft. Die Lösung wird noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf dem Dampfbad bei 20 mm Hg zu einem festen
Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert, mit 0,5 g Natriumbisulfit
versetzt und der feste Niederschlag abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 1,25 g 2-(4-Pyridyl)-4(5)-brom-5(4)-trifluormethylimidazol;
1. 216-217° C
Analyse
Berechnet: N = 14,39 #; C = 37,01 #; H = 1,73 #j
gefunden: N = 14,47 #; C = 36,93 #; H = 1,68 $>.
- 8 509823/0996
Beispiel J *. β%
2-(3-Pyridyl)-4(5)-brom-5(4)-trifluormethylimidazol
Zu einer Suspension von 2,1 g (0,01 Mol) 2-(3-Pyridyl)-4-trifluormethylimidazol
in 100 ml Chloroform werden unter Rühren bei Raumtemperatur 1,6 g (0,01 Mol) Brom in 5 ml Chloroform
zugetropft. Die lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf dem Dampfbad bei 20 mm Hg zu«einem festen Rückstand
eingeengt. Each Zusatz von 25 ml Wasser wird die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert,
wobei ein fester Niederschlag ausfällt. Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man
1,15 g 2-(3-Pyridyl)-4(5)-Brom-5(4)-trifluormethylimidazol;
F. 227-228° C.
Analyse
Berechnet: N = 14,39 #;" C = 37,01 #; H = 1,73 $>\
gefunden: N = 14,35 f>\ C = 37,13 #; H = 1,61 fi.
Beispiel 4
2-(3-Pyridyl)-4,5-dibromimidazol
Zu einer Suspension von 1,5· g (0,01 Mol) 2-(3-Pyridyl)-imidazol
in 150 ml Chloroform werden unter Rühren bei Raumtemperatur 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 5 ml Chloroform zugetropft. Man
rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, dekantiert das Chloroform und verrührt den Rückstand mit 25 ml Wasser, die
1 g Natriumbisulfit enthalten. Der feste Niederschlag wird abfiltriert
und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,7 g 2-(3-Pyridyl)-4,5-dibromimidazol; Ϊ1. 226-227° C.
Analyse
Berechnet: N = 13,87 $>\ C = 31,72 #} H = 1,66 #;
gefunden: N =13,77 #; C = 31,73 #; H= 1,63 $.
Beispiel 5
2- (2-Methyl-3-pyridyl)-4(5)-brom-5(4)-trifluormethylimidazol
Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 1 2,27 g (0,01 Mol)
- 9 50 9 8 23/0996.
< 40 ·
2-(2-Methyl-3-pyridyl)-4-trifluormethylimidazol anstelle des
2-(4-Pyridyl)-4-trifluormethylimidazols verwendet, erhält man
2-(2-Methyl-3-pyridyl)-4(5)-brom-5(4)-trifluormethyliniidazol.
2-(3-Pyridyl)-4,5-dichlorimidazol 200
Maisstärke 150
Magnesiumstearatpulver 50
Talkum. 50
Die feingepulverten Bestandteile werden gründlich vermischt
und dann in 1000 zweistückige Hartgelatinekapseln eingekapselt. Die fertigen Kapseln.enthalten je 200 mg 2-(3-Pyridyl)·
4,5-dichlorimidazol.
Beispiel 7
Tabletten
1000 Tabletten zu je 100 ml 2-(4-Pyridyl)-4(5)-brom-5(4)-trifluormethylimidazol
werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
2-(4-Pyridyl)-4(5)-brom-5(4)-trifluor-
methylimidazol 100
Lactose 50
Stärke ' 50
Calciumstearat 10
Talkum 10
Die feingepulverten Bestandteile werden gründlich gemischt
und dann tablettiert.
- 10 509823/0996
15 571
« 44.
Beispiel 8 Hartgelatinekapseln
5000 zweistückige Hartgelatinekapseln zu je 400 mg 2-(3-Pyridyl)-4(5)-brom-5(4)-trifluormethylimidazol
werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
• JL
2_(3-Pyridyl)-4(5)-'brom-5(4)-trifluor- '
methylimidazol 2000
lactose 3000
Magnesiumstearat 1000
Talkum - 1000
Die feingepulverten Bestandteile werden gründlich, vermischt
und dann nach herkömmlichen Methoden eingekapselt.
Beispiel 9
Antihypertonische Aktivität
Das Verfahren zur Prüfung der antihypertonischen Aktivität der Wirkstoffe besteht darin, dass man die "betreffende Verbindung
oral oder intraperitoneal an spontan hypertonische Ratten des Wistar-Okamoto-Stammes verabfolgt. Der Arteriendruck wird
bei den Versuchstieren ständig mit Hilfe eines an Ort und Stelle im Körper verbleibenden Aorten-Katheters registriert,
welches durch die kaudale Arterie eingeführt wird. Während der Messungen können sieh die Tiere in dem Stoffwechselkäfig frei
bewegen. ' ·
Wenn die Verbindungen gemäss der Erfindung intraperitoneal untersucht
werden, macht sieh eine deutliche antihypertonische Wirkung bemerkbar. Die Verbindungen weisen auch^ bei oraler
Darreichung eine antihypertonische Aktivität auf.
- 11 -
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Beispiel 10 * 4%*
Zu Versuchszwecken kann man aus Milch, gewonnene Xanthinoxydase
verwenden, um die Fähigkeit der Imidazolderivate zur Hemmung des Enzyms aufzuzeigen. Das allgemeine Verfahren "besteht darin,
dass man eine Suspension von 5 bis 10 Einheiten des Enzyms je Milliliter einer 60-prozentigen gesättigten Ammoniumsulfatlösung
verwendet. Eine Einheit einer solchen Suspension wandelt 1 μΜοΙ Xanthin je Minute in Harnsäure um. Im allgemeinen
werden für eine im laufe eines Tages.durchgeführte
Analyse 0,05 ml Enzym mit 3 ml Puffer verdünnt. Als Puffer kann man 0,05 Mol "Tris-Puffer" (Bromäthamin) bei einem pH-Wert
von 7,4 verwenden. Der zu untersuchende Hemmstoff wird in dem Puffer oder einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dirnethylsulfoxid,
gelöst; zum Verdünnen der lösung wird das gleiche Lösungsmittel verwendet. Der Puffer, das Hypoxanthin und das
Lösungsmittel werden in eine Zelle eingebracht, und die erhaltene Lösung wird geschüttelt, um Luft zu absorbieren. Dann
wird die verdünnte Enzymlösung zugesetzt und die Geschwindigkeit der Zunahme der Extinktion bei 290 πιμ mit einem Registrierspektrophotometer
bestimmt. Im allgemeinen verwendet man so viel Enzym, dass man eine Änderung von etwa 0,1 Extinktionseinheiten
je Minute erhält, und man verwendet so viel Hemmstoff, dass sich eine 30- bis 70-prozentige Hemmung ergibt.
Die für eine 50-prozentige Hemmung erforderliche Hemmstoffkonzentration in μΜοΙ (V0ZV1 = 2) wird bestimmt, indem
man V0ZV1 in Abhängigkeit von I in ein Diagramm einträgt, wobei
V0 die Geschwindigkeit ohne Hemmstoff, V^ die Geschwindigkeit
mit Hemmstoff und I die Hemmstoffkonzentration bedeuten.
Die Aktivität der untersuchten Verbindung wird als prozentuale Hemmung ausgedrückt. Wenn die Verbindungen gemäss der
Erfindung in dieser Weise auf Xanthinoxydasehemmung untersucht werden, wird eine deutliche Aktivität festgestellt.
- 12 -
509823/0 996
Claims (22)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
R^
in der
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Rp Halogen und
R, Halogen oder -Ci1*
Rp Halogen und
R, Halogen oder -Ci1*
bedeuten, oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der
allgemeinen IOrmel
X-
in der
R.J die obige Bedeutung hat und
T Wasserstoff oder -CI^
T Wasserstoff oder -CI^
bedeutet, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben in einem inerten lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel
umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa -100 bis +200 G
durchführt.
- 13 509 8237.0 996
15 571
. /Hf,
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
die Umsetzung bei Temperaturen von etwa -15 "bis +150° C durchführt.
4« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
die Umi
führt.
führt.
die Umsetzung "bei Temperaturen von etwa O bis 125° C durch-
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel ein freies Halogen verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel N-Chlorsuccinimid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 Chlor bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Brom und R, -CF, bedeuten.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, dass
R2 und R, Brom bedeuten.
10. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
R*
L3
H in der .
R- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 Halogen und
R, Halogen oder -CF,
R2 Halogen und
R, Halogen oder -CF,
-H-509 8 23/0996 original inspected
"bedeuten, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben.
11. Verbindung gemäss Anspruch 10 in Form der freien Base.
12. Verbindung gemäss Anspruch 10 in Form eines pharmazeutisch
unbedenklichen Salzes.
13. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Wasserstoff und R2 und R3 Chlor bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, R2 Brom und R, -CF, bedeuten.
15» Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Wasserstoff und R2 und R, Brom bedeuten.
16. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ausser einem inerten, pharmazeutisch Unbedenklichen Verdünnungsmittel
eine Verbindung der allgemeinen Formel
IL
in der
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest· mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 Halogen und'
R, Halogen oder -CF,
R2 Halogen und'
R, Halogen oder -CF,
bedeuten, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben enthält.
17. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
dass es die Verbindung in Mengen von etwa 1 bis 2000 mg enthält. . ' *
- 15 -
50982 3/0996
15 571 .
* /ffr.
18. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
dass es die Verbindung in Mengen von etwa 5 bis 1OOO mg enthält.
19. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
dass es die Verbindung in Mengen von etwa 10 bis 500 mg enthält.
20. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
dass R2 und R, Chlor bedeuten.
21. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
dass Rp Brom und R^ -Ci1^ bedeuten.
22. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
dass Rp und R., Brom bedeuten.
- 16 509823/0996
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