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vom monomeren Pyrrolinyl-Nebenprodukt, insbesondere durch Lösungsmittelextraktion oder Destillation, abtrennt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amidinverbindungen, die ausgewählt sind unter Bis-pyrrolinylderivaten von Phenothiazinen, Phenoxazinen und Acridanen durch Umsetzung eines Phenothiazins, eines Phenoxazins oder eines Acridans mit einem Pyrrolidinon in Gegen wart von Phosphoroxychlorid. Das Phenothiazin, Phenoxazin oder Acridan kann auch mit 2-Chlor-l-(l-pyrrolin-2yl)-2-pyrrolin alkyliert werden.
Typische Beispiele von Bis pyrrolinylderivaten sind 2-Methoxy- l 0-[5-methyl- 1 -(5- methyl-l-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 10-[1 ( I -Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin und 9,9-Dimethyl- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2 pyrrolin-2-yl]-acridan. Die Amidinverbindungen sind wertvoll als Diuretika, als Relaxantien für die glatte Muskulatur und Antithrombenmittel.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
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worin X für Schwefel, Sauerstoff oder einen divalenten Methylenrest der Formel -C(ZIZ2)steht, worin Zl und Z2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff und geradkettigem, niedrigem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Y die Bedeutungen Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzt und R für Wasserstoff oder geradkettiges, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich steht, oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der Formel I können als Bis-pyrrolinylderivate gekennzeichnet werden, die zur Gruppe von Amidinen gehören, welche aus Bis-pyrrolinylphenothiazinen, Bis-pyrrolinylacridanen und Bis-pyrrolinylphenoxazinen besteht. Wenn insbesondere in der Formel I X für Schwefel steht, handelt es sich bei den entsprechenden Verbindungen um l0-Bis-pyrrolinylphenothiazinderivate; wenn X Sauerstoff darstellt, handelt es sich bei den Verbindungen um Bispyrrolinylphenoxazinderivate; und wenn X den divalenten Rest -C(ZIZ2)- darstellt, handelt es sich bei den Verbindungen um Bis-pyrrolinylacridanderivate.
Die Verbindungen der Formel I sind bei Säugern als Relanxtien für die glatte Muskulatur, als Blutplättchen-Aggre gationsinhibitoren und als diuretische Mittel brauchbar.
Der hier verwendete Begriff Halogen soll alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor, umfassen. Wenn darüber hinaus im vorliegenden Zusammenhang die Begriffe niedriges Alkyl und niedriges Alkoxy verwendet werden, so soll die Kohlenstoffkette, die diese Gruppen bildet, geradkettige und verzweigtkettige Kohlenstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich umfassen. Beispiele für diese Kohlenstoffkettenreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, I-Butyl, l-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und tert.-Butyl.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel I als stereoisomere Modifikationen auftreten können, wenn ein asymmetrisches Zentrum vorliegt.
So liegen beispielsweise im Falle einer Verbindung der Formel I, worin die Bis-pyrrolinyleinheit einen R-Substituenten enthält, der von Wasserstoff verschieden ist, wie 2-Methoxy- 10-[5-methyl-1 -(5-methyl- l-pyrrolin-2-yl)-2-pyr- rolin-2-yl]-phenothiazin, zwei asymmetrische Zentren vor, die zu zwei racemischen Modifikationen führen. Es ist möglich, die racemischen Modifikationen in einzelne (+)-Paare auf der Basis der physikalisch-chemischen Unterschiede, wie Löslichkeit, aufzutrennen. Die (+)-Paare können nach üblichen Arbeitsweisen unter Verwendung der geeigneten optisch aktiven Säuren aufgetrennt werden. Es ist selbstverständlich, dass alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Amidinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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mit einem Pyrrolidinon der Formel III
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worin R, X und Y die vorstehenden Definitionen besitzen, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt, oder die Verbindung der Formel II mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolinhydrochlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt, und danach gewünschtenfalls das Amidinreaktionsprodukt in Form der freien Base nach an sich bekannten Methoden (beispielsweise durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure) in das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz überführt.
Zur Erläuterung geeigneter Phenothiazin-Reaktanten, die eingesetzt werden können, sind die folgenden Verbindungen zu nennen: Phenothiazin, 2-Chlorphenothiazin, 4-Chlorphenothiazin, 2-Bromphenothiazin, 2-Fluorphenothiazin, 2-Jodphenothiazin, 2-Trifluormethylphenothiazin, 4-Trifluormethylphenothiazin,
2-Methoxyphenothiazin, 4-Methoxyphenothiazin, 2-Äthoxyphenothiazin, 2-n-Propoxyphenothiazin, 2-Isopropoxyphenothiazin, 2-n-Butoxyphenothiazin, 2-Isobutoxyphenothiazin, 2-sek.-Butoxyphenothiazin, 4-n-Butoxyphenothiazin, 2-Methylphenothiazin, 4-Methylphenothiazin, 2-Isopropylphenothiazin, 2-Methylphenothiazin, 2-n-Butylphenothiazin, 4-Methylphenothiazin, 4-Isopropylphenothiazin.
Geeignete Acridan-Reaktanden sind: Acridan, 2-Methoxyacridan, 4-Methoxyacridan, 2-Chloracridan, 4-Chloracridan, 2-Trifluormethylacridan, 4-Trifluormethylacridan, 9,9-Dimethylacridan, 2-Chlor-9,9-dimethylacridan, 2-Trifluormethyl-9,9-dimethylacridan, 4-Methoxy-9,9-dimethylacridan, 2-Methylacridan, 4-Methylacridan, 4-n-Butylacridan, 2-Trifluormethyl-9-methylacridan, 9-Äthyl-9-methylacridan, 9,9-Di-n-butylacridan.
Geeignete Phenoxazine sind: Phenoxazin, 2-Methoxyphenoxazin, 4-Methoxyphenoxazin, 4-Isopropoxyphenoxazin, 2-Methylphenoxazin, 4-Methylphenoxazin, 4-n-Butylphenoxazin, 2-Chlorphenoxazin, 3-Chlorphenoxazin, 4-Chlorphenoxazin, 2-Trifluormethylphenoxazin .
Geeignete Pyrrolidinone sind: 2-Pyrrolidinon, 5-Methyl-2-pyrrolidinon, 5-Äthyl-2-pyrrolidinon, 5-n-Propyl-2-pyrrolidinon, 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon.
Die Verbindungen der Formel I sind basische, im allgemeinen kristalline Verbindungen, die in Wasser praktisch unlöslich, jedoch in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässrigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren leicht löslich sind.
Die durch die Formel I gekennzeichneten Verbindungen können gewünschtenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, indem man die freie Base mit einer ausgewählten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Benzol, Äthylacetat, Äther, halogenierten Kohlenwasserstoffen und dergleichen, vermischt. Eine bevorzugte Methode zur Salzbildung besteht darin, dass man die Base mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in Äthanollösung, behandelt. Beim Abkühlen oder bei Zugabe von Äther fällt das Salz aus der äthanolischen Lösung aus. Es ist selbstverständlich, dass sowohl die freie Base und die Salzformen der Produkte der Formel I für den Zweck der Erfindung brauchbar sind, obgleich Salze in manchen Fällen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit besonders bevorzugt sind.
Der hier verwendete Begriff pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz bedeutet die Salzform aus einer erfindungsgemässen Amidinbase und einer anorganischen oder organischen Säure, die bei Verabreichung in der wirksamen Dosis für den gewünschten Zweck im wesentlichen keine signifikante Toxizität aufweist. Einige Beispiele für anorganische oder organische Säuren, die zur Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind:
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Glutarsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Isäthionsäure und verwandte Säuren.
Die freien Baseverbindungen der Formel I können durch Neutralisation des Säureadditionssalzes in wässriger Base hergestellt werden. Bei einer günstigen Arbeitsweise wird das Salz mit überschüssigem Natriumhydroxyd in wässriger Lösung vermischt, worauf die freie Base durch Extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Ätherlösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann man durch übliche Methoden, wie Eindampfen oder Destillation entfernen, und die freie Basenverbindung kann durch Methoden, wie Umkristallisation oder Kurzweg Destillation bei verminderten Drücken, gereinigt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der durch die Formel I gekennzeichneten Bispyrrolinylverbindungen, wird die Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III und Phosphoroxychlorid in einem reaktionsinerten, aprotischen Lösungsmittel umgesetzt. Im allgemeinen verwendet man Verhältnisse von 1 bis 2 Mol des Pyrrolidinon-Reaktanden zu 1 Mol Phosphoroxychlorid und 1 Mol der Verbindung der Formel II. Ein bevorzugtes Lösungsmittel zur Durchführung des Verfahrens ist 1,2-Dichloräthan, obgleich andere Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1 -Dichlorä- than, Hexan, Xylol und dergleichen, geeignet sind. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von ungefähr 0 C bis 1500C durchgeführt werden.
Jedoch ist Raumtemperatur im Bereich von ungefähr 25 bis 35"C im allgemeinen bevorzugt.
In einigen Fällen kann man die Raktionsmischung mehrere Tage stehen lassen, jedoch ist im allgemeinen die Reaktion nach ungefähr 15 Std. im wesentlichen vollständig.
Wenn man Verbindungen der Formel I, worin R auf Wasserstoff beschränkt ist, herstellen will, so umfasst ein alternativer Gesichtspunkt des erfindungsgemässen Verfahrens die Reaktion der Verbindung der Formel II mit dem Imidoylchlorid 2-Chlor- l-(l-pyrrolin-2-y1)-2-pyrrolin-hydro- chlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichloräthan. Die Alkylierung der Verbindung der Formel II mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydroch- lorid wird vorzugsweise in 1,2-Dichloräthan bei Rück flus stemperatur durchgeführt.
Nach dem vorstehenden Verfahren, bei dem man eine Verbindung der Formel II mit einem Pyrrolidinon und Phosphor oxychlorid umsetzt, erhält man zusätzlich zu den Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I auch monomere Pyrrolinylverbindungen, die in der US-PS 3 719 671 beschrieben sind.
So führt beispielsweise die Reaktion von Phenothiazin, 2-Pyrrolidinon und Phosphoroxychlorid in 1,2-Dichloräthan zu den erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylphenothiazinverbindungen, 1 0-[l -(1 -Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- thiazin und dem monomeren Pyrrolinylderivat 10-[2-(1 Pyrrolinyl)-]-phenothiazin , das in der US-PS 3 719671 beschrieben ist. Die Abtrennung der erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylderivate von den monomeren Pyrrolinyl Nebenprodukten wird im allgemeinen durch Waschen mit einem Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, worin die erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylderivate relativ weniger löslich sind als die monomeren Pyrrolinyl-Nebenprodukte, oder durch Destillation, erreicht.
Die erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylverbindungen sind neue chemische Substanzen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie üben insbesondere eine intestinale Relaxans-Wirkung aus, die der mit Papaverin erhaltenen Wirkung ähnlich ist. Neben der intestinalen Relaxansaktivität besitzen die Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I antithrombogene Eigenschaften, wie dies durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, die durch Zugabe von Adenosindiphosphat zu Blutplättchen-reichem Plasma bewirkt wird, gezeigt wird.
Die intestinale Relaxansaktivität der erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylverbindungen kann nach üblichen und anerkannten in vitro und in vivo pharmakologischen Tests gemessen werden. Ein derartiger Test wird im wesentlichen wie folgt ausgeführt: Ein Kaninchen-Ileumsegment wird in mit Sauerstoff beschickter Tyrode'-Lösung suspendiert und mit einem Tensionsübermittler zur elektronischen Aufnahme isometrischer Kontraktionen verbunden. Nachdem das Kontrollansprechen auf eine Standarddosis eines Spasmogens, wie Bariumchlorid (0,25 mg/ml) oder Acetylcholinchlorid (1,0 y/ml) festgelegt ist, wird die Bis-pyrrolinylverbindung zugegeben und das Ansprechen auf das Spasmogen in Gegenwart der Testverbindung wiederum bestimmt. Der Effekt der Testverbindung wird als prozentuale Verminderung des mittleren Kontrollansprechens beim Ansprechen auf das Spasmogen in Gegenwart der Testverbindung gemessen.
Die Daten sind als logarithmische Dosisansprechkurven ausgedrückt, die bei mindestens drei Versuchen zu je 2 bis 5 verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung erhalten werden. Hieraus werden Bestimmungen der ECso oder EC7s (Konzentration, die zu einer 50%igen bzw. 75%igen Verminderung des Ansprechens des Gewebes auf das Spasmogen führt) durchgeführt.
Bei diesem Test besitzt Papaverin, bei dem es sich um ein bekanntes Relaxans für die glatte Muskulatur handelt, eine EC5o von 12,2 y/ml gegen Bariumchlorid-Spasmen. Im allgemeinen sind die Bis-pyrrolinylsubstanzen der Formel I wirksamer als Papaverin. Wie zu erwarten, sind bestimmte Verbindungen wirksamer als andere.
In dieser Hinsicht kann man beispielsweise 9,9-Dimethyl-10-[5-methyl-l-(5-methyl- I-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan-hydrochlorid, 10-[1 (1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yll-phenoxazin und 2-Me hoxy- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2yl]-phenothiazin-hydrochlorid erwähnen, bei denen es sich um besonders bevorzugte erfindungsgemässe Bis-pyrrolinylverbindungen handelt und die 7,6mal, 3,1 mal bzw. 1,7mal so wirksam wie Papaverin sind.
Ausser der intestinalen Relaxansaktivität besitzt eine erfindungsgemässe Bis-pyrrolinylverbindung, die in einer wirksamen Menge im Blutkreislauf eines Säugers vorliegt, den zusätzlichen Vorteil, dass sie einen Antithromben-Schutzeffekt schafft. Die Messung der antithrombogenen Aktivität der Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I kann nach einem üblichen pharmakologischen Test durchgeführt werden, der im wesentlichen von Born, Nature, 194, 927 (1962) und O'Brien, J. Clin. Path., 15,446(1962) beschrieben wurde. Bei diesem Test handelt es sich um eine nephelometrische Methode, bei der die Trübungsänderung einer Probe von blutplättchenreichem Blutplasma (im allgemeinen menschlichen Blutplasma) bei der Hervorrufung der Blutplättchenaggregation durch Zugabe eines Thrombeneinleitungsmittels, wie Adenosindiphosphat oder Collagen, gemessen wird.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nach diesem Test bei Konzentrationen in der Grössenordnung von ungefähr 3 bis 150 y/0,5 ml menschlichem, blutplättchenreichem Plasma, wirksame Antithrombenmittel.
Der Antithrombeneffekt wird beim unversehrten Tier gemessen, indem man den vorhergehenden Test bei Blutproben anwendet, die vor und nach der Verabreichung einer erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylverbindung an das Testtier entnommen wurden.
Während die Verbindungen der Formel I im allgemeinen eine signifikante Antithrombenaktivität aufweisen, sind Verbindungen, die die thrombenbildende Fähigkeit von Collagen- oder Adenosindiphosphat-eingeleiteter Blutplättchenaggregation um 50% oder mehr bei Konzentrationen von weniger als 15 y/0,5 ml blutplättchenreichem Plasma vermindern, bevorzugt; hier kann man beispielsweise nennen: 9,9-Dimethyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- acridan; 9,9-Dimethyl- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2pyrrolin-2-yl]-acridan; 1 0-[5-Methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phenothiazin; 2-Methoxy- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin; 10-[1 -(1 -Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin.
Abgesehen davon, dass die Verbindungen der Formel I Intestinalrelaxans- und antithrombogene Eigenschaften aufweisen, sind sie auch wirksame diuretische Mittel, wie dies durch die Methode von W. L. Lipschitz et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 79, 97 (1943) gezeigt wird. Bei dieser Methode werden Gruppen von 8 Ratten 18 Std. vor dem Experiment fastengelassen. Eine Kontrollgruppe wird oral mit 25 ml/kg Körpergewicht isotonischer Kochsalzlösung, bei der es sich auch um das für die Dosierung der Testverbindung verwendete Vehikulum handelt, hydratisiert. Eine Kontrollgruppe erhält eine Dosis von 960 mg/kg Körpergewicht Harnstoff.
Tiere der anderen Gruppe werden mit verschiedenen Dosen der Testverbindung behandelt. Unmittelbar nach der Behandlung gibt man die Tiere in Metabolismus-Käfige (zwei Ratten derselben Gruppe pro Käfig) und hält sie 5 Std.
ohne Nahrung oder Wasser. Das von jedem Paar ausgeschiedene Urinvolumen wird nach dieser Zeit bestimmt und das angesammelte Urin wird auf Natrium-, Kalium- und Chloridionen analysiert. Die Ergebnisse bei den Testverbindungen werden als Verhältnisse des Urinvolumens oder der Gesamtmengen an Elektrolyten (d.h. Natrium, Kalium und Chlorid), die während der Versuchszeit ausgeschieden wurden, im Vergleich zur Kochsalzlösung- und/oder Harnstoff-Kontrollgruppe, ausgedrückt. Man verabreicht die Testverbindungen oral in Dosen, die von 2,7 bis 25 mg/kg Körpergewicht variieren.
Bei diesem Test betragen die EDloo-Werte (Dosis, die zu einer 100%igen Volumenzunahme führt) für das 9,9-Dimethyl- 1 0-[5-methyl- 1 -(5 -methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2pyrrolin-2-yl]-acridan bzw. das 10-[5-Methyl-1-(5-methyl-1- pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-2-(trifluormethyl)-pheno- thiazin 3,58 bzw. 6,63 mg/kg Körpergewicht.
Eine Methode zur Hervorrufung eines diuretischen, Antithromboseeffekts oder eines Intestinal-Relaxanseffekts für die glatte Muskulatur bei einem Säuger besteht darin, dass man parenteral oder oral an den Säuger eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Hervorrufung dieses Effekts verabreicht.
Die pharmakologische Aktivität, einschliesslich der diuretischen, Antithrombose- und Intestinalrelaxanseffekte wird bei Dosen an Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon erzielt, die von ungefähr 0,01 bis 30 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf die freie Base, variieren. Bezüglich der täglichen Gesamtdosis erhält man optimale Intestinalrelaxans- und Antithromboseeffekte durch orale Verabreichung der Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon in einer Dosis, die bezogen auf die freie Base von ungefähr 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht variiert.
Der hier verwendete Begriff eine wirksame Menge bezieht sich auf die Menge an aktivem Bestandteil, die erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt hervorzurufen, ohne dass irgendwelche wesentliche signifikante, schädliche oder nachteilige Nebeneffekte bewirkt werden.
Die oralen Toxizitätswerte (ALDso) der Substanzen der Formel I variieren bei Mäusen von ungefähr 125 bis mehr als 1000 mg/kg Körpergewicht. Die ALDso von l0-[l-(l-Pyr- rolin-1-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin-hydrochlorid beträgt beispielsweise 250 bis 500 mg/kg Körpergewicht.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen können nach üblicher pharmazeutischer Praxis formuliert werden, um pharmazeutische Mittel in Einheitsdosisform zu schaffen, zu denen beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulat, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen gehören. Die festen Präparationen enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten, wie inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Kalziumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Zerfallmitteln, beispielsweise Maisstärke, Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Gummiarabikum und Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk.
Die Tabletten können ohne Überzug vorliegen oder sie können nach bekannten Techniken überzogen werden, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierdurch eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum hinweg zu schaffen.
Zu flüssigen Präparationen, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, gehören Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel I. Die wässrigen Suspensionen der pharmazeutischen Dosisformen der Verbindungen der Formel I enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Excipienten, von denen bekannt ist, dass sie zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Zu geeigneten Excipienten gehören beispielsweise Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummiarabikum. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel sind natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Lecithin und Polyoxy äthylenstearat.
Nicht-wässrige Suspensionen können formuliert werden, indem man den aktiven Bestandteil in einem Pflanzenöl, beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, beispielsweise flüssigem Paraffin, suspendiert. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Es können auch Süss- und Geschmacksmittel, die bei pharmazeutischen Mitteln allgemein verwendet werden, eingebracht werden, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker und Karamel, um eine einnehmbare orale Präparation herzustellen. Die Mittel können auch andere zusätzliche Absorptionsmittel, Stabilisierungsmittel, Beschwerungsmittel und Puffer enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch zu beschränken.
Bezüglich der NMR -Daten werden die nachfolgenden Bezeichnungen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, dd = Dublett von Dubletts, t = Triplett, q = Quintett, m = Multiplett, nm = enges Multiplett, bs = breites Singulett.
Beispiel 1
Phosphoroxychlorid (38,3 g, 0,25 Mol) in 50 ml 1,2-Di- chloräthan wird in einer Portion zu einer gerührten Mischung von Phenothiazin (49,8 g, 0,25 Mol) und 2-Pyrrolidinon (42,6 g, 0,5 Mol) in 250 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Man rührt die Mischung 4 Std. bei Raumtemperatur, lässt 15 Std.
stehen und giesst dann in eine Mischung von 200 ml 5n Natri umhydroxyd und 100 g zerstossenes Eis. Die 1,2-Dichlor- äthanschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 100 ml zusätzlichem 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten 1,2-Dichloräthanfraktionen werden nacheinander mit 300 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten Säure-Wasserextrakte wäscht man mit Äther, macht mit 5n Natriumhydroxyd basisch und extrahiert wiederholt mit Chloroform. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Chloroformlösung konzentriert und das so erhaltene zurückgebliebene Material wird mit 200 ml Aceton gerührt, um das acetonlösliche 10-[2-(1 Pyrrolinyl)-]phenothiazin-Nebenprodukt zu entfernen und filtriert.
Den Filterkuchen wäscht man mit zusätzlichem Aceton und trocknet, wobei 14,1 g (Ausbeute 17%) 10-[1-(1- Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin in Form der freien Base mit Schmelzpunkt 199 bis 201"C erhalten werden.
Wenn man das Bis-pyrrolinylphenothiazin in Form der freien Base in 60 ml absolutem Äthanol suspendiert, mit einem Äquivalent äthanolischem Chlorwasserstoff ansäuert, mit entfärbender Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 200 bis 250 ml wasserfreiem Äther verdünnt, so erhält man das Hydrochloridsalz. Kristallisation des Hydrochloridsalzes aus absolutem Äthanol/wasserfreiem Äther liefert analytisch reines 10-[1-(1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazinhydrochlorid, das mit 1A Mol Äthanol solvatisiert ist, in Form eines weisslichen Feststoffs mit Schmelzpunkt 237 bis 239"C (korrigiert).
Analyse C2o1119N1S- HCl 1/5 C2HsOH: Ber.: C 64,63 H 5,64 Cd 9,35 N 11,08% Gef.: C 64,68 H 5,61 Cd 9,41 N 11,18% NMR-Spektrum: 6 (ppm) (D2O, HDO Standard): 1,75m, 2,96m, 3,41m, 4,23m, 5,88nm, 7,0m.
Beispiel 2
Eine Lösung von 4-Chlorphenothiazin (32,3 g, 0,134 Mol) und 2-Pyrrolidinon (23 g, 0,27 Mol) in 125 ml 1,2-Dichlor äthan wird tropfenweise zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (20,5 g, 0,134 Mol) in 50 ml 1,2-Dichloräthan im Verlauf von ungefähr 35 Min. zugesetzt. Isolieren des Produkts aus der Reaktionsmischung nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert 7,5 g (Ausbeute 17,1%)4-Chlor-10-[ 17,1%) 4-Chlor-10-[1-(1- pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin in Form der freien Base mit Schmelzpunkt 195 bis 197"C. Analytisch reines 4-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- nothiazinhydrochlorid, das durch Kristallisieren aus Äthanol/Äther erhalten wird, besitzt einen Schmelzpunkt von 232 bis 234 C (korrigiert).
Analyse C2oHlsClN3S. HCl:
Ber.: C 59,41 H 4,74 N 10,39 Cl 17,53% Gef.: C 59,20 H 4,74 N 10,59 Cl 17,46%
NMR-Spektrum: 8 (ppm) (D20, HDO Standard): 1,77m,
2,97m, 3,43m, 4,14m, 5,91nm, 6,9m.
Beispiel3
Reaktion von 2-Methoxyphenothiazin, 2-Pyrrolidinon und Phosphoroxychlorid in 1,2-Dichloräthan gemäss der
Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert 2-Methoxy-l0-[l-(l-pyr- rolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin in Form der freien
Base mit Schmelzpunkt 151 bis 1 53 C (korrigiert), aus Iso propylalkohol.
Analyse C21H21N30S:
Ber.: C 69,39 H 5,83 N 11,56%
Gef.: C 69,35 H 5,87 N 11,76%
NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDC13, TMS Standard): 1,78q (7,0), 2,77m, 3,56t (7,1), 3,71s, 19dd (8,0, 9,8), 5,20t (2,8),
6,5m, 6,9m.
Beispiel 4
Eine Mischung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (6,0 g,
0,06 Mol), Phosphoroxychlorid (9,2 g, 0,06 Mol) in 60 ml
1,2-Dichloräthan wird 10 Min. am Rückfluss gehalten. Man gibt eine Lösung von Phenothiazin (6,0 g, 0,03 Mol) in 20 ml
1 ,2-Dichloräthan am Ende der Rückflussperiode zu und rührt die Reaktionsmischung und hält sie 20 Std. am Rück fluss, und giesst dann auf 20 ml 5n Kaliumhydroxyd und 20 g zerstossenes Eis. Die 1 ,2-Dichloräthanschicht wird abge trennt und mit 30 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 30 ml
Wasser extrahiert, wodurch das wasserlösliche Nebenpro dukt 1 0-[2-(5-Methyl- 1 -pyrrolinyl)-]-phenothiazin-hydro chlorid entfernt wird. Nach dem Trocknen der 1 ,2-Dichlor äthanlösung über Magnesiumsulfat wird die 1,2-Dichlor äthanlösung konzentriert, und der so erhaltene Feststoff mit
40 ml Aceton gerührt und filtriert.
Kristallisation des Filter kuchens aus Äthanol/Äther liefert analytisch reines 10-[5
Methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenot hiazin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 17% mit Schmelz punkt 257 bis 264 C (korrigiert).
Analyse C22H23N3S. HCI:
Ber.: C 66,40 H 6,08 N 10,56 C1 8,91%
Gef.: C 66,51 H 6,14 N 10,52 C1 8,99%
NMR-Spektrum: ô (ppm) (CDC13, TMS Standard): 1,41d (6,4), 1 ,57d (6,2), 1 ,7-3,5m, 4,05m, 5,62m, 5,86t (2,9), 7,0m, 11,75bs.
Beispiel5
Reaktion von 5-Methyl-2-pyrrolidinon, 2-Methoxyphenothiazin und Phosphoroxychlorid in 1,2-Dichloräthan gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert 2-Methoxy- 10- [5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin-hydrochlorid (Ausbeute 8,6%) mit Schmelzpunkt 236,5 bis 238,5"C (korrigiert), aus Äthanol/Äther.
Analyse C23H25N3OS. HCl: Ber.: C 64,54 H 6,12 N 9,82 C1 8,29% Gef.: C 64,50 H 6,15 N 9,88 C1 8,33% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDC13, TMS Standard): 1,38d (6,3), 1,54d (6,4), 1,56d (6,4), 1,6-3,3m, 3,70s, 4,10m, 5,57m, 5,81t(3,0),6,8m, 11,93bs.
Beispiel 6
Eine Mischung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (2,0 g, 0,02 Mol) und Phosphoroxychlorid (3,0 g, 0,02 Mol) in 15 ml 1 ,2-Dichloräthan wird nach 1 Sstündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 9,9-Dimethylacridan (2,1 g, 0,01 Mol) vereinigt. Nach 48 Std. wird die erhaltene Mischung zu 30 ml 5n Kaliumhydroxyd und 30 g zerstossenem Eis gegeben. Die 1 ,2-Dichloräthanfraktion wird abgetrennt, mit 50 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren der 1 ,2-Dichlor- äthanlösung liefert einen Rückstand, der mit 100 ml Äther gerührt und filtriert wird. Der das rohe Hydrochloridsalz des Produkts enthaltende Filterkuchen wird mit Natriumhydroxydlösung gerührt, wodurch die freie Base geliefert wird.
Kristallisation aus n-Heptan liefert 1,3 g (Ausbeute 35%) 9,9-Dimethyl- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2pyrrolin-2-yl]-acridan mit Schmelzpunkt 135 bis 139"C, aus dem das Hydrochloridsalz nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt wird, Analytisch reines 9,9-Dimethyl-10- [5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan-hydrochlorid aus Aceton/Äther besitzt einen Schmelzpunkt von 247,5 bis 248,0"C (korrigiert).
Analyse C25H29N3. HCl: Ber.: C 73,60 H 7,41 N 10,30 C1 8,69% Gef.: C 73,98 H 7,40 N 10,22 C1 8,67% NMR-Spektrum: Ï (ppm) (CDCI3, TMS Standard): 1,40d (6,2), 1,45d(6,2), 1,61s, 1,70d(6,2), 1,72s, 1,8-3,2m,4,16m, 5,69m, 5,82t (2,9), 6,7m, 7,3m, 11,82bs.
Beispiel 7
Eine Mischung von Acridan (3,6 g, 0,02 Mol) und 2-Chlor1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-hydrochlorid (5,1 g, 0,025 Mol), das nach der Methode von H. Brederick et al., Chem. Ber., 94, 2292 (1961) erhalten wurde, in 50 ml 1,2-Dichloräthan wird 15 Std. am Rückfluss gehalten. Die Mischung wird nacheinander mit 50 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und drei 50 ml-Portionen Wasser extrahiert. Die vereinigten Säure-Wasserextrakte werden mit 5n Natriumhydroxyd basisch gemacht, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird konzentriert.
Kristallisation des so erhaltenen Rückstands aus Äthanol liefert die freie Base l0-[1-(2-Pyr- rolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan mit Schmelzpunkt 179 bis 181 C, das nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 in 10-[1-(2 Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 212,5 bis 216,5"C (Zersetzung) (korrigiert), aus Äthanol/Äther, überführt wird.
Analyse C2lH21N2- HCl: Ber.: C 71,68 H 6,30 N 11,94 C1 10,08% Gef.: C 71,43 H 6,24 N 11,90 C1 9,85% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (D20, HDO Standard): 1 ,60m, 2,33m, 2,80m, 3,36m, 3,69s, 4,1 lm, 5,49nm, 6,9m.
Beispiel 8
Reaktion von 9,9-Dimethylacridan und 2-Chlor-1-(1-pyr- rolin-2-yl)-2-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert eine 2l%ige Ausbeute der freien Base, 9,9-Dimethyl-10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan mit Schmelzpunkt 166 bis 1 68 C. Ansäuern der freien Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 9,9-Dimethyl-l0-[l-(l-pyrrolin-2- yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan-hydrochlorid, mit Schmelzpunkt 256,5 bis 258 C (Zersetzung) (korrigiert), aus Benzol/Äther.
Analyse C23H25N3. HCl: Ber.: C 72,71 H 6,90 N 11,06 C1 9,33% Gef.: C 72,46 H 6,82 N 10,88 C1 9,04% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,61s, 1,73s, 1,90m, 2,29m, 3,07m, 3,72t (7,0), 4,80dd (8,0, 8,5), 5,88t (3,0), 6,7m, 7,3m.
Beispiel 9
Reaktion von Phenoxazin mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)- pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert das 10-[1-(1 -Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- xazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 257,5 bis 263 C (korrigiert), aus Äthanol/Äther.
Analyse C20H1gN3O- HCl: Ber.: C 67,88 H 5,70 N 11,88 C1 10,02% Gef.: C 67,52 H 5,82 N 11,83 C1 9,85% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,08m, 2,95m, 3,72t (7,1), 4,65dd (8,0, 8,5), 5,86t (2,9), 6,4m, 6,8m.
Beispiel 10
Reaktion von 2-Chlorphenoxazin mit 2-Chlor-(l-pyrrolin2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert das 2-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin- 2-yl]-phenoxazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 262,5 bis 264,5 C (Zersetzung) (korrigiert), aus Äthanol/Äther.
Analyse C20HIsClN30- HCI: Ber.: C 61,86 H 4,93 N 10,82 C1 18,27% Gef.: C 61,65 H 4,97 N 10,79 C1 18,16% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDC13, TMS Standard): 2,17m, 2,98m, 3,74t (7,0), 4,68dd (8,0, 9,0), 5,88t (3,0), 6,4m, 6,8m, 12,0bs.
Beispiel 11
Reaktion von 2-Trifluormethylphenoxazin mit 2-Chlor- 1 - (1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die freie Base, 2-Trifluormethyl10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin mit Schmelzpunkt 140 bis 142C aus n-Hexan. Umwandlung der freien Base liefert das 2-Trifluormethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2- yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin-hydrochlorid-hydrat mit Schmelzpunkt 222,5 bis 229 C (Zersetzung) (korrigiert).
Analyse C12H18F3N3. HCl. H20: Ber.: C 57,35 H 4,81 N 9,55 Cl 8,06% Gef.: C 57,42 H 4,78 N 9,43 C1 8,32%
Beispiel 14
Reaktion der nachfolgenden Phenoxazine: 2-Methoxyphenoxazin, 4-Methoxyphenoxazin, 4-Isopropoxyphenoxazin, 2-Methylphenoxazin, 4-Methylphenoxazin, 4n-Butylphenoxazin mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrnlin-hydrnchlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die entsprechenden Bis-pyrrolinylphenoxazine: 2-Methoxy-10-[l -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- xazin-hydrochlorid, Schmelzpunkt = 201,5 bis 206,5 C (Zersetzung) (korrigiert).
Analyse C21H21N302 HCI: Ber.: C 65,70 H 5,78 N 10,95 Cl 9,24% Gef.: C 64,98 H 5,71 N 11,04 Cl 9,23% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,10m, 3,01m, 3,72t (7,1), 3,71s, 4,63t (7,5), 5,9-6,9m.
4-Methoxy- 1 0-[1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- noxazin, 4-Isopropoxy-10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- noxazin, 2-Methyl-l 0-[l -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 4-Methyl-1 0-[l -(l-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- noxazin, 4-n-Butyl-10-[1 -(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- noxazin.
Beispiel 15
Reaktion von Phenoxazin mit 5-Methyl-2-pyrrolidinon oder 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert die nachfolgenden Bis-pyrrolinylphenoxazine: 10-[5-Äthyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- phenoxazin, 10-[5-n-Butyl-l-(5-n-butyl- -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- phenoxazin.
Reaktion von 4-Chlorphenoxazin mit 5-Methyl-2-pyrrolidinon gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert das 4-Chlor- 10-[5-methyl-l -(5-methyl-l -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin.
Beispiel 16
Reaktion der nachfolgenden Phenothiazine: 2-Trifluorphenothiazin, 2-Chlorphenothiazin, 3-Chlorphenothiazin, 4-Isopropoxyphenothiazin, 2-Methylphenothiazin, 2-n-Butylphenothiazin, 4-Methylphenothiazin, 4-Isopropylphenothiazin mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die entsprechenden Bis-pyrrolinylphenothiazine:
: 2-Trifluormethyl-l 0-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phenothiazin, 2-Chlor- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 3-Chlor- 1 0-[l -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 4-Isopropoxy- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 2-Methyl- 1 0-[ 1 I -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- thiazin, 2-n-Butyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- thiazin, 4-Methyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- thiazin, 4-Isopropyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin,
Beispiel 7
Reaktion von Phenothiazin mit 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4
liefert das 10-[5-n Butyl- 1 -(5-n-butyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin.
Beispiel 18
Reaktion der nachfolgenden Acridane: 2-Chloracridan, 4-Methoxyacridan, 4-lsopropoxyacridan, 4-Trifluormethylacridan, 2-Methylacridan, 4-Methylacridan, 4-n-Butylacridan, 2-Trifluormethyl-9,9-dimethylacridan, 2-Trifluormethyl-9-methylacridan, 2-Chlor-9,9-dimethylacridan, 9-Äthyl-9-methylacridan, 9,9-Di-n-butylacridan, mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die entsprechenden Bis-pyrrolinylacridane:
: 2-Chlor- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4-Methoxy- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4- lsopropoxy- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- acridan, 4-Trifluormethyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan, 2-Methyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4-Methyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4-n-Butyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 2-Trifluormethyl-9,9-dimethyl- 10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan,
2-Trifluormethyl-9-methyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyr rolin-2-yl]-acridan, 2-Chlor-9,9-dimethyl- 10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan, 9-Äthyl-9-methyl- 10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan, 9,9-Di-n-butyl-l 0-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan.
Beispiel 19
Reaktion von Acridan und 2-Chloracridan mit 5-Methyl2-pyrrolidinon bzw. 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert das 2-Chlor- 1 0-[5-methyl-
1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan bzw.
1 0-[5-n-Butyl- 1 -(5-n-butyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- acridan.
Beispiel 20
Eine Lösung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (19,8 g, 0,2
Mol) in 25 ml Xylol wird tropfenweise zu einer Mischung von 2-Trifluormethylphenothiazin (26,7 g, 0,1 Mol) und Phosphoroxychlorid (15,3 g, 0,1 Mol) in 125 ml rückflusskochendem Xylol im Verlauf von 2 Std. zugegeben. Wenn die Zugabe vollständig ist, hält man noch weitere 1,5 Std. am Rückfluss, giesst die Reaktionsmischung in 75 ml 5n Natriumhydroxyd und 75 g zerstossenes Eis und trennt nach gutem Mischen die Xylolfraktion ab. Die Xylolfraktion wird nacheinander mit 100 ml, 1 ,5n HCI, gefolgt von 100 ml Wasser, extrahiert und dann durch Rühren mit 5n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die basisch gemachte Xylolfraktion wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Den erhaltenen Rückstand nimmt man in 50 ml Benzol auf und konzentriert die Benzollösung. Man gibt eine weitere 100 ml-Portion Benzol zum so erhaltenen Rückstand und konzentriert die Lösung teilweise, bis die Bildung von Kristallen beginnt. Nach dem Kühlen und Stehenlassen wird die Mischung filtriert, um wiedergewonnenes 2-Trifluormethylphenothiazin-Ausgangsmaterial zu entfernen. Konzentrieren des Filtrats liefert ein Rückstandsmaterial, das in Äther aufgenommen, mit 1,5n Chlorwasserstoffsäure und dann mit 50 ml Wasser extrahiert wird. Die vereinigten Säure-Wasserextrakte werden mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert.
Destillation des zurückgebliebenen Öls durch eine 6 cm-Kolonne liefert 10-[5 Methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-2-(trifluormethyl)-phenothiazin in Form der freien Base mit Siedepunkt 175 bis 185"C/0,15 mm Hg. Das Bis-pyrrolinylphenothiazin in Form der freien Base wird in Äthanol aufgenommen und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Zugabe von Äther liefert das Hydrochloridsalz, das nach Kristallisation aus Äthanol analytisch reines 10-[5 Methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-2-(tri- fluormethyl)-phenothiazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 250 bis 253"C (Zersetzung) (korrigiert) liefert.
Analyse C23H22F3N3S. HCI: Ber.: C 59,28 H 4,98 N 9,02 Cl 7,61% Gef.: C 59,18 H 5,14 N 9,05 Cl 7,39% NMR-Spektrum: 6 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,49d (6,5), 1 ,55d (6,5), 2,37m, 3,1 2m, 4,03m, 5,50m, 5,94m, 7,05m, 11 ,8bs.
Beispiel 21
Pharmazeutische Mittel.
Die durch die Formel I gekennzeichneten erfindungsgemäss hergestellten Bis-pyrrolinylverbindungen werden mit pharmazeutisch verträglichen Trägern kompoundiert, wobei pharmazeutische Mittel geschaffen werden. Typische pharmazeutische Mittel sind Tabletten, Kapseln, Lösungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung etc.
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separated from the monomeric pyrrolinyl by-product, in particular by solvent extraction or distillation.
The invention relates to a process for the preparation of new amidine compounds which are selected from bis-pyrrolinyl derivatives of phenothiazines, phenoxazines and acridanes by reacting a phenothiazine, a phenoxazine or an acridane with a pyrrolidinone in the presence of phosphorus oxychloride. The phenothiazine, phenoxazine or acridan can also be alkylated with 2-chloro-l- (l-pyrrolin-2yl) -2-pyrroline.
Typical examples of bis pyrrolinyl derivatives are 2-methoxy-l 0- [5-methyl-1 - (5-methyl-l-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine, 10- [1 ( I-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine and 9,9-dimethyl-1 0- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) - 2 pyrrolin-2-yl] acridane. The amidine compounds are valuable as diuretics, as relaxants for smooth muscles and as antithrombotic agents.
The invention thus relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I.
EMI2. 1
in which X represents sulfur, oxygen or a divalent methylene radical of the formula -C (ZIZ2), in which Zl and Z2 are selected independently of one another from hydrogen and straight-chain, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms including, Y is hydrogen, trifluoromethyl, halogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms or lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and R is hydrogen or straight-chain, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms including, or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
The compounds of the formula I can be characterized as bis-pyrrolinyl derivatives which belong to the group of amidines which consist of bis-pyrrolinylphenothiazines, bis-pyrrolinylacridanes and bis-pyrrolinylphenoxazines. If, in particular in formula I, X is sulfur, the corresponding compounds are 10-bis-pyrrolinylphenothiazine derivatives; when X represents oxygen, the compounds are bispyrrolinylphenoxazine derivatives; and when X represents the divalent radical -C (ZIZ2) -, the compounds are bis-pyrrolinylacridane derivatives.
The compounds of formula I are useful in mammals as smooth muscle releasants, platelet aggregation inhibitors and diuretic agents.
The term halogen used here is intended to mean all four halogens, i.e. H. Chlorine, bromine, iodine and fluorine. Furthermore, when the terms lower alkyl and lower alkoxy are used in the present context, the carbon chain which forms these groups is intended to include straight-chain and branched-chain carbon radicals having 1 to 4 carbon atoms, inclusive. Examples of these carbon chain residues are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, i-butyl, l-methylpropyl, 2-methylpropyl and tert. -Butyl.
It is obvious to a person skilled in the art that the compounds of the formula I can occur as stereoisomeric modifications if an asymmetric center is present.
For example, in the case of a compound of formula I wherein the bis-pyrrolinyl moiety contains an R substituent other than hydrogen, such as 2-methoxy-10- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrroline -2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine, two asymmetric centers that lead to two racemic modifications. It is possible to separate the racemic modifications into individual (+) pairs based on the physico-chemical differences, such as solubility. The (+) pairs can be separated according to customary procedures using the appropriate optically active acids. It goes without saying that all stereoisomeric forms of the compounds of the formula I fall within the scope of the present invention.
The process according to the invention for the preparation of the amidine compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that a compound of the formula II
EMI2. 2nd
with a pyrrolidinone of formula III
EMI2. 3rd
wherein R, X and Y have the above definitions, in the presence of phosphorus oxychloride in a reaction-inert solvent, or the compound of formula II with 2-chloro-1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrroline hydrochloride in a reaction-inert Reacts solvent, and then, if desired, the amidine reaction product is converted into the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salt in the form of the free base by methods known per se (for example by reaction with an inorganic or organic acid).
The following compounds should be mentioned to illustrate suitable phenothiazine reactants that can be used:
2-methoxyphenothiazine, 4-methoxyphenothiazine, 2-ethoxyphenothiazine, 2-n-propoxyphenothiazine, 2-isopropoxyphenothiazine, 2-n-butoxyphenothiazine, 2-isobutoxyphenothiazine, 2 sec. -Butoxyphenothiazine, 4-n-butoxyphenothiazine, 2-methylphenothiazine, 4-methylphenothiazine, 2-isopropylphenothiazine, 2-methylphenothiazine, 2-n-butylphenothiazine, 4-methylphenothiazine, 4-isopropylphenothiazine.
Suitable acridan reactants are: acridan, 2-methoxyacridane, 4-methoxyacridane, 2-chloroacridane, 4-chloroacridane, 2-trifluoromethylacridane, 4-trifluoromethylacridane, 9,9-dimethylacridane, 2-chloro-9,9-dimethylacridane, 2- Trifluoromethyl-9,9-dimethylacridan, 4-methoxy-9,9-dimethylacridan, 2-methylacridane, 4-methylacridane, 4-n-butylacridane, 2-trifluoromethyl-9-methylacridane, 9-ethyl-9-methylacridane, 9, 9-di-n-butylacridane.
Suitable phenoxazines are: phenoxazin, 2-methoxyphenoxazin, 4-methoxyphenoxazin, 4-isopropoxyphenoxazin, 2-methylphenoxazin, 4-methylphenoxazin, 4-n-butylphenoxazin, 2-chlorophenoxazin, 3-chlorophenoxazin, 4-chlorophenoxazin, 2-trifluoromethylphenoxazin.
Suitable pyrrolidinones are: 2-pyrrolidinone, 5-methyl-2-pyrrolidinone, 5-ethyl-2-pyrrolidinone, 5-n-propyl-2-pyrrolidinone, 5-n-butyl-2-pyrrolidinone.
The compounds of formula I are basic, generally crystalline compounds which are practically insoluble in water, but are readily soluble in most organic solvents and in aqueous solutions of organic or inorganic acids.
If desired, the compounds characterized by Formula I can be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts by mixing the free base with a selected acid in an inert organic solvent such as ethanol, benzene, ethyl acetate, ether, halogenated hydrocarbons and the like. A preferred method of salt formation is to treat the base with essentially one chemical equivalent of an acid, such as hydrochloric acid, in an ethanol solution. When cooling or adding ether, the salt precipitates out of the ethanolic solution. It goes without saying that both the free base and the salt forms of the products of formula I are useful for the purpose of the invention, although salts are particularly preferred in some cases because of their increased water solubility.
The term pharmaceutically acceptable acid addition salt used here means the salt form from an amidine base according to the invention and an inorganic or organic acid which, when administered in the effective dose for the desired purpose, has essentially no significant toxicity. Some examples of inorganic or organic acids that can be used to form a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compounds of formula I are:
Sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, acetic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, glutaric acid, ascorbic acid, benzoic acid, cinnamic acid, isoic acid and related acid.
The free base compounds of the formula I can be prepared by neutralizing the acid addition salt in aqueous base. In a favorable procedure, the salt is mixed with excess sodium hydroxide in aqueous solution, after which the free base can be separated off by extraction with a chlorinated hydrocarbon or an ether solvent. The solvent can be removed by conventional methods such as evaporation or distillation, and the free base compound can be purified by methods such as recrystallization or short path distillation at reduced pressures.
When carrying out the process according to the invention for the preparation of the bispyrrolinyl compounds characterized by the formula I, the compound of the formula II is reacted with the compound of the formula III and phosphorus oxychloride in an inert, aprotic solvent. In general, ratios of 1 to 2 moles of the pyrrolidinone reactant to 1 mole of phosphorus oxychloride and 1 mole of the compound of the formula II are used. A preferred solvent for carrying out the process is 1,2-dichloroethane, although other solvents such as benzene, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1-dichloroethane, hexane, xylene and the like are suitable. The process can be carried out at a temperature of approximately 0 ° C. to 1500 ° C.
However, room temperature in the range of about 25 to 35 "C is generally preferred.
In some cases the reaction mixture can be left to stand for several days, but in general the reaction is complete after about 15 hours. essentially complete.
If it is desired to prepare compounds of the formula I in which R is restricted to hydrogen, an alternative aspect of the process according to the invention comprises the reaction of the compound of the formula II with the imidoyl chloride 2-chloro-l- (l-pyrrolin-2-y1) -2-pyrroline hydrochloride in an inert solvent such as 1,2-dichloroethane. The alkylation of the compound of formula II with 2-chloro-1 - (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride is preferably carried out in 1,2-dichloroethane at the reflux temperature.
According to the above process, in which a compound of the formula II is reacted with a pyrrolidinone and phosphorus oxychloride, monomeric pyrrolinyl compounds which are described in US Pat. No. 3,719,671 are obtained in addition to the bis-pyrrolinyl compounds of the formula I.
For example, the reaction of phenothiazine, 2-pyrrolidinone and phosphorus oxychloride in 1,2-dichloroethane leads to the bis-pyrrolinylphenothiazine compounds according to the invention, 1 0- [l - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine and the monomeric pyrrolinyl derivative 10- [2- (1 pyrrolinyl) -] - phenothiazine, which is described in US Pat. No. 3,719,671. Separation of the bis-pyrrolinyl derivatives according to the invention from the monomeric pyrrolinyl by-products is generally achieved by washing with a solvent, preferably acetone, in which the bis-pyrrolinyl derivatives according to the invention are relatively less soluble than the monomeric pyrrolinyl by-products, or by distillation.
The bis-pyrrolinyl compounds according to the invention are new chemical substances which have valuable pharmacological properties. In particular, they exert an intestinal relaxant effect which is similar to the effect obtained with papaverine. In addition to the intestinal relaxant activity, the bis-pyrrolinyl compounds of the formula I have antithrombogenic properties, as is demonstrated by their ability to inhibit platelet aggregation, which is brought about by adding adenosine diphosphate to platelet-rich plasma.
The intestinal relaxant activity of the bis-pyrrolinyl compounds according to the invention can be measured according to customary and recognized in vitro and in vivo pharmacological tests. Such a test is carried out essentially as follows: A rabbit ileum segment is suspended in Tyrode 'solution which is fed with oxygen and connected to a tension transmitter for electronically recording isometric contractions. After the control response to a standard dose of a spasmogen such as barium chloride (0.25 mg / ml) or acetylcholine chloride (1.0 y / ml) is established, the bis-pyrrolinyl compound is added and the response to the spasmogen in the presence of the test compound is determined again . The effect of the test compound is measured as a percentage reduction in the mean control response when responding to the spasmogen in the presence of the test compound.
The data are expressed as logarithmic dose response curves obtained in at least three experiments with 2 to 5 different concentrations of the test compound. From this, provisions of the ECso or EC7s (concentration, which are 50% or 75% reduction in tissue response to the spasmogen results).
In this test, papaverine, which is a known relaxant for smooth muscles, has an EC 50 of 12.2 y / ml against barium chloride spasms. In general, the bis-pyrrolinyl substances of formula I are more effective than papaverine. As expected, certain compounds are more effective than others.
In this regard, for example, 9,9-dimethyl-10- [5-methyl-1- (5-methyl-I-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan hydrochloride, 10- [1 (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yll-phenoxazine and 2-methoxy-1 0- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) Mention -2-pyrrolin-2yl] -phenothiazine hydrochloride, which are particularly preferred bis-pyrrolinyl compounds according to the invention and which are 7.6 times, 3.1 times or 1.7 times as effective as papaverine.
In addition to the intestinal relaxant activity, a bis-pyrrolinyl compound according to the invention, which is present in an effective amount in the bloodstream of a mammal, has the additional advantage that it creates an antithrombotic protective effect. The measurement of the antithrombogenic activity of the bis-pyrrolinyl compounds of the formula I can be carried out according to a customary pharmacological test, which is essentially described by Born, Nature, 194, 927 (1962) and O'Brien, J. Clin. Path. , 15, 446 (1962). This test is a nephelometric method that measures the change in turbidity of a sample of platelet-rich blood plasma (generally human blood plasma) when platelet aggregation is caused by the addition of a platelet inducer such as adenosine diphosphate or collagen.
According to this test, the compounds according to the invention are effective antithrombotic agents at concentrations of the order of about 3 to 150 y / 0.5 ml of human, platelet-rich plasma.
The anti-thrombus effect is measured in the intact animal by using the previous test on blood samples which were taken before and after the administration of a bis-pyrrolinyl compound according to the invention to the test animal.
While the compounds of formula I generally have significant antithrombotic activity, compounds which reduce the thrombogenic ability of collagen or adenosine diphosphate-induced platelet aggregation by 50% or more at concentrations less than 15 y / 0.5 ml of platelet-rich plasma are preferred ; here you can name, for example: 9,9-dimethyl-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] - acridan; 9,9-dimethyl-1 0- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2pyrrolin-2-yl] -acridan; 1 0- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine; 2-methoxy-1- 0- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine; 10- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine.
Apart from the fact that the compounds of formula I have intestinal relaxant and antithrombogenic properties, they are also effective diuretic agents, as can be done by the method of W. L. Lipschitz et al. , J. Pharmacol.
Expt. Therapist , 79, 97 (1943). In this method, groups of 8 rats are treated for 18 hours. fasted before the experiment. A control group is orally hydrated with 25 ml / kg body weight of isotonic saline, which is also the vehicle used to dose the test compound. A control group receives a dose of 960 mg / kg body weight urea.
Animals in the other group are treated with different doses of the test compound. Immediately after the treatment, the animals are placed in metabolism cages (two rats of the same group per cage) and kept for 5 hours.
without food or water. The urine volume excreted by each pair is determined after this time and the accumulated urine is analyzed for sodium, potassium and chloride ions. The results for the test compounds are expressed as ratios of the urine volume or the total amount of electrolytes (i.e. H. Sodium, potassium and chloride) excreted during the test period compared to the saline and / or urea control group. The test compounds are administered orally in doses which vary from 2.7 to 25 mg / kg of body weight.
In this test, the EDloo values (dose which leads to a 100% increase in volume) for the 9,9-dimethyl-1 0- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl ) -2pyrrolin-2-yl] acridane or the 10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine 3.58 or 6.63 mg / kg body weight.
One method of eliciting a diuretic, antithrombotic, or intestinal relaxant effect on smooth muscle in a mammal is to administer an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof to the mammal, parenterally or orally, to elicit this effect administered.
Pharmacological activity, including diuretic, antithrombosis and intestinal relaxant effects, is achieved at doses of compounds of formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof which vary from about 0.01 to 30 mg / kg body weight based on the free base. With regard to the total daily dose, optimal intestinal relaxant and antithrombotic effects are obtained by oral administration of the bis-pyrrolinyl compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof in a dose which varies from about 0.05 to 100 mg / kg of body weight based on the free base.
The term effective amount as used herein refers to the amount of active ingredient required to produce the desired therapeutic effect without causing any significant significant, harmful, or adverse side effects.
The oral toxicity values (ALDso) of the substances of the formula I vary in mice from approximately 125 to more than 1000 mg / kg body weight. The ALDso of l0- [l- (l-pyrrolin-1-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine hydrochloride is, for example, 250 to 500 mg / kg body weight.
The compounds obtained by the process according to the invention can be formulated according to customary pharmaceutical practice in order to create pharmaceutical agents in unit dosage form, which include, for example, tablets, pills, capsules, powders, granules, emulsions, suspensions and the like. The solid preparations contain the active ingredient in a mixture with pharmaceutically acceptable excipients, such as inert diluents, for example calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, granulating and disintegrating agents, for example corn starch, starch or alginic acid, binders, for example starch, gelatin or gum arabic and Lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid or talc.
The tablets may be uncoated, or they may be coated using known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a delayed effect over an extended period of time.
Liquid preparations suitable for parenteral administration include solutions, suspensions or emulsions of the compounds of formula I. The aqueous suspensions of the pharmaceutical dosage forms of the compounds of the formula I contain the active ingredient in a mixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients, which are known to be suitable for the preparation of aqueous suspensions. Suitable excipients include, for example, suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth and gum arabic. Suitable dispersing or wetting agents are naturally occurring phosphatides, for example lecithin and polyoxyethylene stearate.
Non-aqueous suspensions can be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil, for example liquid paraffin. The suspensions can contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweeteners and flavoring agents commonly used in pharmaceutical agents, such as saccharin, sodium cyclamate, sugar and caramel, can also be included to make an ingestible oral preparation. The agents can also contain other additional absorbents, stabilizers, weighting agents and buffers.
The following examples serve to explain the present invention further, but without restricting it.
With regard to the NMR data, the following designations are used: s = singlet, d = doublet, dd = doublet of doublets, t = triplet, q = quintet, m = multiplet, nm = narrow multiplet, bs = broad singlet.
example 1
Phosphorus oxychloride (38.3 g, 0.25 mol) in 50 ml 1,2-dichloroethane is added in one portion to a stirred mixture of phenothiazine (49.8 g, 0.25 mol) and 2-pyrrolidinone (42, 6 g, 0.5 mol) in 250 ml of 1,2-dichloroethane. The mixture is stirred for 4 hours. at room temperature, leaves 15 hours
stand and then pour into a mixture of 200 ml of 5N sodium hydroxide and 100 g of crushed ice. The 1,2-dichloroethane layer is separated off and the aqueous layer is extracted with 100 ml of additional 1,2-dichloroethane. The combined 1,2-dichloroethane fractions are extracted successively with 300 ml of 1.5N hydrochloric acid and 200 ml of water. The combined acid-water extracts are washed with ether, made basic with 5N sodium hydroxide and extracted repeatedly with chloroform. After drying over magnesium sulfate, the chloroform solution is concentrated and the resulting material is stirred with 200 ml of acetone to remove the acetone-soluble 10- [2- (1 pyrrolinyl) -] phenothiazine by-product and filtered.
The filter cake is washed with additional acetone and dried, 14.1 g (yield 17%) of 10- [1- (1- pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine in the form of the free base with melting point 199 to 201 "C can be obtained.
If the bis-pyrrolinylphenothiazine in the form of the free base is suspended in 60 ml of absolute ethanol, acidified with one equivalent of ethanolic hydrogen chloride, treated with decolorizing activated carbon, filtered and diluted with 200 to 250 ml of anhydrous ether, the hydrochloride salt is obtained. Crystallization of the hydrochloride salt from absolute ethanol / anhydrous ether provides analytically pure 10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine hydrochloride, which is solvated with 1A mol of ethanol, in the form of a whitish Solid with melting point 237 to 239 "C (corrected).
Analysis C2o1119N1S- HCl 1/5 C2HsOH: calc. : C 64.63 H 5.64 Cd 9.35 N 11.08% found. : C 64.68 H 5.61 Cd 9.41 N 11.18% NMR spectrum: 6 (ppm) (D2O, HDO standard): 1.75m, 2.96m, 3.41m, 4.23m, 5 , 88nm, 7.0m.
Example 2
A solution of 4-chlorophenothiazine (32.3 g, 0.134 mol) and 2-pyrrolidinone (23 g, 0.27 mol) in 125 ml of 1,2-dichloroethane is added dropwise to a solution of phosphorus oxychloride (20.5 g, 0.134 mol) in 50 ml of 1,2-dichloroethane over the course of about 35 min. added. Isolation of the product from the reaction mixture according to the procedure of Example 1 gives 7.5 g (yield 17.1%) 4-chloro-10- [17.1%) 4-chloro-10- [1- (1-pyrroline 2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine in the form of the free base with a melting point of 195 to 197 ° C. Analytically pure 4-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phe-nothiazine hydrochloride, which is obtained by crystallization from ethanol / ether, has a melting point of 232 to 234 C (corrected).
Analysis C2oHlsClN3S. HCl:
Ber. : C 59.41 H 4.74 N 10.39 Cl 17.53% found. : C 59.20 H 4.74 N 10.59 Cl 17.46%
NMR spectrum: 8 (ppm) (D20, HDO standard): 1.77m,
2.97m, 3.43m, 4.14m, 5.91nm, 6.9m.
Example3
Reaction of 2-methoxyphenothiazine, 2-pyrrolidinone and phosphorus oxychloride in 1,2-dichloroethane according to the
Operation of Example 1 provides 2-methoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine in the form of the free
Base with melting point 151 to 1 53 C (corrected), from isopropyl alcohol.
Analysis C21H21N30S:
Ber. : C 69.39 H 5.83 N 11.56%
Gef. : C 69.35 H 5.87 N 11.76%
NMR spectrum: 8 (ppm) (CDC13, TMS standard): 1.78q (7.0), 2.77m, 3.56t (7.1), 3.71s, 19dd (8.0, 9.8 ), 5.20t (2.8),
6.5m, 6.9m.
Example 4
A mixture of 5-methyl-2-pyrrolidinone (6.0 g,
0.06 mol), phosphorus oxychloride (9.2 g, 0.06 mol) in 60 ml
1,2-dichloroethane is 10 min. held at reflux. A solution of phenothiazine (6.0 g, 0.03 mol) in 20 ml is added
1,2-dichloroethane at the end of the reflux period and stir the reaction mixture and hold it for 20 hours. at reflux, and then pour onto 20 ml of 5N potassium hydroxide and 20 g of crushed ice. The 1, 2-dichloroethane layer is separated and separated with 30 ml of 1.5N hydrochloric acid and 30 ml
Water extracted, whereby the water-soluble by-product 1 0- [2- (5-methyl-1-pyrrolinyl) -] - phenothiazine hydrochloride is removed. After the 1,2-dichloroethane solution has been dried over magnesium sulfate, the 1,2-dichloroethane solution is concentrated, and the solid thus obtained is also concentrated
40 ml of acetone stirred and filtered.
Crystallization of the filter cake from ethanol / ether provides analytically pure 10- [5
Methyl 1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenot hiazine hydrochloride in a yield of 17% with melting point 257 to 264 C (corrected).
Analysis C22H23N3S. HCI:
Ber. : C 66.40 H 6.08 N 10.56 C1 8.91%
Gef. : C 66.51 H 6.14 N 10.52 C1 8.99%
NMR spectrum: ô (ppm) (CDC13, TMS standard): 1.41d (6.4), 1.57d (6.2), 1.7-3.5m, 4.05m, 5.62m, 5 , 86t (2.9), 7.0m, 11.75bs.
Example 5
Reaction of 5-methyl-2-pyrrolidinone, 2-methoxyphenothiazine and phosphorus oxychloride in 1,2-dichloroethane according to the procedure of Example 4 gives 2-methoxy- 10- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrroline 2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine hydrochloride (yield 8.6%) with melting point 236.5 to 238.5 "C (corrected), from ethanol / ether.
Analysis C23H25N3OS. HCl: calc. : C 64.54 H 6.12 N 9.82 C1 8.29% found. : C 64.50 H 6.15 N 9.88 C1 8.33% NMR spectrum: 8 (ppm) (CDC13, TMS standard): 1.38d (6.3), 1.54d (6.4) , 1.56d (6.4), 1.6-3.3m, 3.70s, 4.10m, 5.57m, 5.81t (3.0), 6.8m, 11.93bs.
Example 6
A mixture of 5-methyl-2-pyrrolidinone (2.0 g, 0.02 mol) and phosphorus oxychloride (3.0 g, 0.02 mol) in 15 ml of 1, 2-dichloroethane is added after standing for 1 hour at room temperature 9,9-Dimethylacridan (2.1 g, 0.01 mol) combined. After 48 hours the mixture obtained is added to 30 ml of 5N potassium hydroxide and 30 g of crushed ice. The 1,2-dichloroethane fraction is separated off, extracted with 50 ml of 1.5N hydrochloric acid and 50 ml of water and dried over magnesium sulfate. Concentrating the 1,2-dichloroethane solution gives a residue which is stirred with 100 ml of ether and filtered. The filter cake containing the crude hydrochloride salt of the product is stirred with sodium hydroxide solution to provide the free base.
Crystallization from n-heptane yields 1.3 g (yield 35%) of 9,9-dimethyl-1 0- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2pyrrolin-2-yl ] -acridan with melting point 135 to 139 "C, from which the hydrochloride salt is prepared according to the procedure of Example 1, analytically pure 9,9-dimethyl-10- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrroline 2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridan hydrochloride from acetone / ether has a melting point of 247.5 to 248.0 "C (corrected).
Analysis C25H29N3. HCl: calc. : C 73.60 H 7.41 N 10.30 C1 8.69% found. : C 73.98 H 7.40 N 10.22 C1 8.67% NMR spectrum: Ï (ppm) (CDCI3, TMS standard): 1.40d (6.2), 1.45d (6.2) , 1.61s, 1.70d (6.2), 1.72s, 1.8-3.2m, 4.16m, 5.69m, 5.82t (2.9), 6.7m, 7.3m , 11.82bs.
Example 7
A mixture of acridan (3.6 g, 0.02 mol) and 2-chloro1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrroline hydrochloride (5.1 g, 0.025 mol), which was prepared by the method of H. Brederick et al. , Chem. Ber. , 94, 2292 (1961) was obtained in 50 ml of 1,2-dichloroethane for 15 hours. held at reflux. The mixture is extracted successively with 50 ml of 1.5N hydrochloric acid and three 50 ml portions of water. The combined acid-water extracts are made basic with 5N sodium hydroxide, extracted with ether and the ether extract is concentrated.
Crystallization of the residue thus obtained from ethanol gives the free base l0- [1- (2-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan with melting point 179 to 181 C, which, according to the procedure of Example 1 in 10- [1- (2 pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan hydrochloride with melting point 212.5 to 216.5 "C (decomposition) (corrected), from ethanol / Ether, is convicted.
Analysis C2lH21N2-HCl: Calc. : C 71.68 H 6.30 N 11.94 C1 10.08% found. : C 71.43 H 6.24 N 11.90 C1 9.85% NMR spectrum: 8 (ppm) (D20, HDO standard): 1, 60m, 2.33m, 2.80m, 3.36m, 3 , 69s, 4.1 lm, 5.49nm, 6.9m.
Example 8
Reaction of 9,9-dimethylacridan and 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrroline hydrochloride according to the procedure of Example 7 gives a 2l% yield of the free base, 9.9 -Dimethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridane with melting point 166 to 1 68 C. Acidification of the free base with ethanolic hydrogen chloride according to the procedure of Example 1 provides the 9,9-dimethyl-10- [l- (l-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan hydrochloride Melting point 256.5 to 258 C (decomposition) (corrected), from benzene / ether.
Analysis C23H25N3. HCl: calc. : C 72.71 H 6.90 N 11.06 C1 9.33% found. : C 72.46 H 6.82 N 10.88 C1 9.04% NMR spectrum: 8 (ppm) (CDCl3, TMS standard): 1.61s, 1.73s, 1.90m, 2.29m, 3 , 07m, 3.72t (7.0), 4.80dd (8.0, 8.5), 5.88t (3.0), 6.7m, 7.3m.
Example 9
Reaction of phenoxazine with 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride according to the procedure of Example 7 gives 10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrroline 2-yl] phenoxazine hydrochloride with melting point 257.5 to 263 C (corrected), from ethanol / ether.
Analysis C20H1gN3O- HCl: calc. : C 67.88 H 5.70 N 11.88 C1 10.02% found. : C 67.52 H 5.82 N 11.83 C1 9.85% NMR spectrum: 8 (ppm) (CDCl3, TMS standard): 2.08m, 2.95m, 3.72t (7.1), 4.65dd (8.0, 8.5), 5.86t (2.9), 6.4m, 6.8m.
Example 10
Reaction of 2-chlorophenoxazine with 2-chloro (l-pyrrolin2-yl) pyrroline hydrochloride according to the procedure of Example 7 gives the 2-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2- pyrrolin- 2-yl] phenoxazine hydrochloride with melting point 262.5 to 264.5 C (decomposition) (corrected), from ethanol / ether.
Analysis C20HIsClN30- HCI: calc. : C 61.86 H 4.93 N 10.82 C1 18.27% found. : C 61.65 H 4.97 N 10.79 C1 18.16% NMR spectrum: 8 (ppm) (CDC13, TMS standard): 2.17m, 2.98m, 3.74t (7.0), 4.68dd (8.0, 9.0), 5.88t (3.0), 6.4m, 6.8m, 12.0bs.
Example 11
Reaction of 2-trifluoromethylphenoxazine with 2-chloro-1 - (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride according to the procedure of Example 7 gives the free base, 2-trifluoromethyl10- [1- (1-pyrrolin-2- yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine with melting point 140 to 142C from n-hexane. Conversion of the free base gives the 2-trifluoromethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine hydrochloride hydrate with melting point 222.5 to 229 C (decomposition) (corrected).
Analysis C12H18F3N3. HCl. H20: calc. : C 57.35 H 4.81 N 9.55 Cl 8.06% found. : C 57.42 H 4.78 N 9.43 C1 8.32%
Example 14
Reaction of the following phenoxazines: 2-methoxyphenoxazine, 4-methoxyphenoxazine, 4-isopropoxyphenoxazine, 2-methylphenoxazine, 4-methylphenoxazine, 4n-butylphenoxazine with 2-chloro-1 - (1-pyrrolin-2-yl) -pyrrnlinhydrin chloride according to the The procedure of Example 7 gives the corresponding bis-pyrrolinylphenoxazines: 2-methoxy-10- [l - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine hydrochloride, melting point = 201.5 up to 206.5 C (decomposition) (corrected).
Analysis C21H21N302 HCI: calc. : C 65.70 H 5.78 N 10.95 Cl 9.24% found. : C 64.98 H 5.71 N 11.04 Cl 9.23% NMR spectrum: 8 (ppm) (CDCl3, TMS standard): 2.10m, 3.01m, 3.72t (7.1), 3.71s, 4.63t (7.5), 5.9-6.9m.
4-methoxy-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine, 4-isopropoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl ) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 2-methyl-l 0- [l - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine, 4-methyl- 1 0- [l - (l-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 4-n-butyl-10- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) - 2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine.
Example 15
Reaction of phenoxazine with 5-methyl-2-pyrrolidinone or 5-n-butyl-2-pyrrolidinone according to the procedure of Example 4 gives the following bis-pyrrolinylphenoxazines: 10- [5-ethyl-1- (5-methyl-1- pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine, 10- [5-n-butyl-l- (5-n-butyl- pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2- yl] - phenoxazine.
Reaction of 4-chlorophenoxazine with 5-methyl-2-pyrrolidinone according to the procedure of Example 4 gives the 4-chloro-10- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2- pyrrolin-2-yl] phenoxazine.
Example 16
Reaction of the following phenothiazines: 2-trifluorophenothiazine, 2-chlorophenothiazine, 3-chlorophenothiazine, 4-isopropoxyphenothiazine, 2-methylphenothiazine, 2-n-butylphenothiazine, 4-methylphenothiazine, 4-isopropylphenothiazine with 2-chloro-1 - (1-pyrroline 2-yl) -pyrroline hydrochloride according to the procedure of Example 7 gives the corresponding bis-pyrrolinylphenothiazines:
: 2-trifluoromethyl-l 0- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine, 2-chloro-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine, 3-chloro-1 0- [l - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine, 4-isopropoxy-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine, 2-methyl-1 0- [1 I -pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine, 2-n-butyl-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine, 4-methyl-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine, 4-isopropyl-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl ] -phenothiazine,
Example 7
Reaction of phenothiazine with 5-n-butyl-2-pyrrolidinone according to the procedure of Example 4
provides the 10- [5-n butyl-1 - (5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine.
Example 18
Reaction of the following acridans: 2-chloroacridane, 4-methoxyacridane, 4-isopropoxyacridane, 4-trifluoromethyl-acridane, 2-methylacridane, 4-methylacridane, 4-n-butylacridane, 2-trifluoromethyl-9,9-dimethylacridane, 2-trifluoromethyl-9 -methylacridan, 2-chloro-9,9-dimethylacridan, 9-ethyl-9-methylacridan, 9,9-di-n-butylacridan, with 2-chloro-1 - (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline Hydrochloride according to the procedure of Example 7 provides the corresponding bis-pyrrolinylacridanes:
: 2-chloro-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan, 4-methoxy-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl ) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan, 4- isopropoxy-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] - acridan, 4-trifluoromethyl-1 0 - [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridan, 2-methyl-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2- yl] -acridan, 4-methyl-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan, 4-n-butyl-1 0- [1 - (1 -pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan, 2-trifluoromethyl-9,9-dimethyl- 10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2- yl] -acridan,
2-Trifluoromethyl-9-methyl-1 0- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan, 2-chloro-9,9-dimethyl-10- [1 - (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridan, 9-ethyl-9-methyl- 10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2- yl] acridan, 9,9-di-n-butyl-l 0- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridan.
Example 19
Reaction of acridan and 2-chloroacridan with 5-methyl2-pyrrolidinone or 5-n-butyl-2-pyrrolidinone according to the procedure of Example 4 gives the 2-chloro-1 0- [5-methyl-
1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridan or
1 0- [5-n-butyl-1 - (5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridan.
Example 20
A solution of 5-methyl-2-pyrrolidinone (19.8 g, 0.2
Mol) in 25 ml of xylene is added dropwise to a mixture of 2-trifluoromethylphenothiazine (26.7 g, 0.1 mol) and phosphorus oxychloride (15.3 g, 0.1 mol) in 125 ml of refluxing xylene over the course of 2 hours. admitted. When the addition is complete, hold for another 1.5 hours. at reflux, pour the reaction mixture into 75 ml of 5N sodium hydroxide and 75 g of crushed ice and, after mixing well, separate the xylene fraction. The xylene fraction is extracted successively with 100 ml, 1, 5N HCl, followed by 100 ml of water and then made basic by stirring with 5N sodium hydroxide solution. The basified xylene fraction is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue obtained is taken up in 50 ml of benzene and the benzene solution is concentrated. Another 100 ml portion of benzene is added to the residue thus obtained and the solution is partially concentrated until the formation of crystals begins. After cooling and standing, the mixture is filtered to remove recovered 2-trifluoromethylphenothiazine starting material. Concentration of the filtrate provides a residue material which is taken up in ether, extracted with 1.5N hydrochloric acid and then with 50 ml of water. The combined acid-water extracts are made basic with sodium hydroxide and the mixture is extracted with ether. The ether extract is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
Distillation of the residual oil through a 6 cm column gives 10- [5 methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -2- (trifluoromethyl) phenothiazine in Form of the free base with boiling point 175 to 185 "C / 0.15 mm Hg. The bis-pyrrolinylphenothiazine in the form of the free base is taken up in ethanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride. Addition of ether provides the hydrochloride salt, which after crystallization from ethanol has analytically pure 10- [5 methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -2- (tri- fluoromethyl) phenothiazine hydrochloride with melting point 250 to 253 "C (decomposition) (corrected) provides.
Analysis C23H22F3N3S. HCI: calc. : C 59.28 H 4.98 N 9.02 Cl 7.61% found. : C 59.18 H 5.14 N 9.05 Cl 7.39% NMR spectrum: 6 (ppm) (CDCl3, TMS standard): 1.49d (6.5), 1.55d (6.5) , 2.37m, 3.1 2m, 4.03m, 5.50m, 5.94m, 7.05m, 11, 8bs.
Example 21
Pharmaceutical agents.
The bis-pyrrolinyl compounds according to the invention which are characterized by the formula I are compounded with pharmaceutically acceptable carriers, pharmaceutical agents being created. Typical pharmaceutical agents are tablets, capsules, solutions for oral or parenteral administration, etc.