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vom monomeren Pyrrolinyl-Nebenprodukt, insbesondere durch Lösungsmittelextraktion oder Destillation, abtrennt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amidinverbindungen, die ausgewählt sind unter Bis-pyrrolinylderivaten von Phenothiazinen, Phenoxazinen und Acridanen durch Umsetzung eines Phenothiazins, eines Phenoxazins oder eines Acridans mit einem Pyrrolidinon in Gegen wart von Phosphoroxychlorid. Das Phenothiazin, Phenoxazin oder Acridan kann auch mit 2-Chlor-l-(l-pyrrolin-2yl)-2-pyrrolin alkyliert werden.
Typische Beispiele von Bis pyrrolinylderivaten sind 2-Methoxy- l 0-[5-methyl- 1 -(5- methyl-l-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 10-[1 ( I -Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin und 9,9-Dimethyl- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2 pyrrolin-2-yl]-acridan. Die Amidinverbindungen sind wertvoll als Diuretika, als Relaxantien für die glatte Muskulatur und Antithrombenmittel.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
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worin X für Schwefel, Sauerstoff oder einen divalenten Methylenrest der Formel -C(ZIZ2)steht, worin Zl und Z2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff und geradkettigem, niedrigem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Y die Bedeutungen Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzt und R für Wasserstoff oder geradkettiges, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich steht, oder von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der Formel I können als Bis-pyrrolinylderivate gekennzeichnet werden, die zur Gruppe von Amidinen gehören, welche aus Bis-pyrrolinylphenothiazinen, Bis-pyrrolinylacridanen und Bis-pyrrolinylphenoxazinen besteht. Wenn insbesondere in der Formel I X für Schwefel steht, handelt es sich bei den entsprechenden Verbindungen um l0-Bis-pyrrolinylphenothiazinderivate; wenn X Sauerstoff darstellt, handelt es sich bei den Verbindungen um Bispyrrolinylphenoxazinderivate; und wenn X den divalenten Rest -C(ZIZ2)- darstellt, handelt es sich bei den Verbindungen um Bis-pyrrolinylacridanderivate.
Die Verbindungen der Formel I sind bei Säugern als Relanxtien für die glatte Muskulatur, als Blutplättchen-Aggre gationsinhibitoren und als diuretische Mittel brauchbar.
Der hier verwendete Begriff Halogen soll alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor, umfassen. Wenn darüber hinaus im vorliegenden Zusammenhang die Begriffe niedriges Alkyl und niedriges Alkoxy verwendet werden, so soll die Kohlenstoffkette, die diese Gruppen bildet, geradkettige und verzweigtkettige Kohlenstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich umfassen. Beispiele für diese Kohlenstoffkettenreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, I-Butyl, l-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und tert.-Butyl.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel I als stereoisomere Modifikationen auftreten können, wenn ein asymmetrisches Zentrum vorliegt.
So liegen beispielsweise im Falle einer Verbindung der Formel I, worin die Bis-pyrrolinyleinheit einen R-Substituenten enthält, der von Wasserstoff verschieden ist, wie 2-Methoxy- 10-[5-methyl-1 -(5-methyl- l-pyrrolin-2-yl)-2-pyr- rolin-2-yl]-phenothiazin, zwei asymmetrische Zentren vor, die zu zwei racemischen Modifikationen führen. Es ist möglich, die racemischen Modifikationen in einzelne (+)-Paare auf der Basis der physikalisch-chemischen Unterschiede, wie Löslichkeit, aufzutrennen. Die (+)-Paare können nach üblichen Arbeitsweisen unter Verwendung der geeigneten optisch aktiven Säuren aufgetrennt werden. Es ist selbstverständlich, dass alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Amidinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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mit einem Pyrrolidinon der Formel III
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worin R, X und Y die vorstehenden Definitionen besitzen, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt, oder die Verbindung der Formel II mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolinhydrochlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt, und danach gewünschtenfalls das Amidinreaktionsprodukt in Form der freien Base nach an sich bekannten Methoden (beispielsweise durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure) in das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz überführt.
Zur Erläuterung geeigneter Phenothiazin-Reaktanten, die eingesetzt werden können, sind die folgenden Verbindungen zu nennen: Phenothiazin, 2-Chlorphenothiazin, 4-Chlorphenothiazin, 2-Bromphenothiazin, 2-Fluorphenothiazin, 2-Jodphenothiazin, 2-Trifluormethylphenothiazin, 4-Trifluormethylphenothiazin,
2-Methoxyphenothiazin, 4-Methoxyphenothiazin, 2-Äthoxyphenothiazin, 2-n-Propoxyphenothiazin, 2-Isopropoxyphenothiazin, 2-n-Butoxyphenothiazin, 2-Isobutoxyphenothiazin, 2-sek.-Butoxyphenothiazin, 4-n-Butoxyphenothiazin, 2-Methylphenothiazin, 4-Methylphenothiazin, 2-Isopropylphenothiazin, 2-Methylphenothiazin, 2-n-Butylphenothiazin, 4-Methylphenothiazin, 4-Isopropylphenothiazin.
Geeignete Acridan-Reaktanden sind: Acridan, 2-Methoxyacridan, 4-Methoxyacridan, 2-Chloracridan, 4-Chloracridan, 2-Trifluormethylacridan, 4-Trifluormethylacridan, 9,9-Dimethylacridan, 2-Chlor-9,9-dimethylacridan, 2-Trifluormethyl-9,9-dimethylacridan, 4-Methoxy-9,9-dimethylacridan, 2-Methylacridan, 4-Methylacridan, 4-n-Butylacridan, 2-Trifluormethyl-9-methylacridan, 9-Äthyl-9-methylacridan, 9,9-Di-n-butylacridan.
Geeignete Phenoxazine sind: Phenoxazin, 2-Methoxyphenoxazin, 4-Methoxyphenoxazin, 4-Isopropoxyphenoxazin, 2-Methylphenoxazin, 4-Methylphenoxazin, 4-n-Butylphenoxazin, 2-Chlorphenoxazin, 3-Chlorphenoxazin, 4-Chlorphenoxazin, 2-Trifluormethylphenoxazin .
Geeignete Pyrrolidinone sind: 2-Pyrrolidinon, 5-Methyl-2-pyrrolidinon, 5-Äthyl-2-pyrrolidinon, 5-n-Propyl-2-pyrrolidinon, 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon.
Die Verbindungen der Formel I sind basische, im allgemeinen kristalline Verbindungen, die in Wasser praktisch unlöslich, jedoch in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässrigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren leicht löslich sind.
Die durch die Formel I gekennzeichneten Verbindungen können gewünschtenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, indem man die freie Base mit einer ausgewählten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Benzol, Äthylacetat, Äther, halogenierten Kohlenwasserstoffen und dergleichen, vermischt. Eine bevorzugte Methode zur Salzbildung besteht darin, dass man die Base mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in Äthanollösung, behandelt. Beim Abkühlen oder bei Zugabe von Äther fällt das Salz aus der äthanolischen Lösung aus. Es ist selbstverständlich, dass sowohl die freie Base und die Salzformen der Produkte der Formel I für den Zweck der Erfindung brauchbar sind, obgleich Salze in manchen Fällen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit besonders bevorzugt sind.
Der hier verwendete Begriff pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz bedeutet die Salzform aus einer erfindungsgemässen Amidinbase und einer anorganischen oder organischen Säure, die bei Verabreichung in der wirksamen Dosis für den gewünschten Zweck im wesentlichen keine signifikante Toxizität aufweist. Einige Beispiele für anorganische oder organische Säuren, die zur Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind:
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Glutarsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Isäthionsäure und verwandte Säuren.
Die freien Baseverbindungen der Formel I können durch Neutralisation des Säureadditionssalzes in wässriger Base hergestellt werden. Bei einer günstigen Arbeitsweise wird das Salz mit überschüssigem Natriumhydroxyd in wässriger Lösung vermischt, worauf die freie Base durch Extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Ätherlösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann man durch übliche Methoden, wie Eindampfen oder Destillation entfernen, und die freie Basenverbindung kann durch Methoden, wie Umkristallisation oder Kurzweg Destillation bei verminderten Drücken, gereinigt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der durch die Formel I gekennzeichneten Bispyrrolinylverbindungen, wird die Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III und Phosphoroxychlorid in einem reaktionsinerten, aprotischen Lösungsmittel umgesetzt. Im allgemeinen verwendet man Verhältnisse von 1 bis 2 Mol des Pyrrolidinon-Reaktanden zu 1 Mol Phosphoroxychlorid und 1 Mol der Verbindung der Formel II. Ein bevorzugtes Lösungsmittel zur Durchführung des Verfahrens ist 1,2-Dichloräthan, obgleich andere Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1 -Dichlorä- than, Hexan, Xylol und dergleichen, geeignet sind. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von ungefähr 0 C bis 1500C durchgeführt werden.
Jedoch ist Raumtemperatur im Bereich von ungefähr 25 bis 35"C im allgemeinen bevorzugt.
In einigen Fällen kann man die Raktionsmischung mehrere Tage stehen lassen, jedoch ist im allgemeinen die Reaktion nach ungefähr 15 Std. im wesentlichen vollständig.
Wenn man Verbindungen der Formel I, worin R auf Wasserstoff beschränkt ist, herstellen will, so umfasst ein alternativer Gesichtspunkt des erfindungsgemässen Verfahrens die Reaktion der Verbindung der Formel II mit dem Imidoylchlorid 2-Chlor- l-(l-pyrrolin-2-y1)-2-pyrrolin-hydro- chlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichloräthan. Die Alkylierung der Verbindung der Formel II mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydroch- lorid wird vorzugsweise in 1,2-Dichloräthan bei Rück flus stemperatur durchgeführt.
Nach dem vorstehenden Verfahren, bei dem man eine Verbindung der Formel II mit einem Pyrrolidinon und Phosphor oxychlorid umsetzt, erhält man zusätzlich zu den Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I auch monomere Pyrrolinylverbindungen, die in der US-PS 3 719 671 beschrieben sind.
So führt beispielsweise die Reaktion von Phenothiazin, 2-Pyrrolidinon und Phosphoroxychlorid in 1,2-Dichloräthan zu den erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylphenothiazinverbindungen, 1 0-[l -(1 -Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- thiazin und dem monomeren Pyrrolinylderivat 10-[2-(1 Pyrrolinyl)-]-phenothiazin , das in der US-PS 3 719671 beschrieben ist. Die Abtrennung der erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylderivate von den monomeren Pyrrolinyl Nebenprodukten wird im allgemeinen durch Waschen mit einem Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, worin die erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylderivate relativ weniger löslich sind als die monomeren Pyrrolinyl-Nebenprodukte, oder durch Destillation, erreicht.
Die erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylverbindungen sind neue chemische Substanzen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie üben insbesondere eine intestinale Relaxans-Wirkung aus, die der mit Papaverin erhaltenen Wirkung ähnlich ist. Neben der intestinalen Relaxansaktivität besitzen die Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I antithrombogene Eigenschaften, wie dies durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, die durch Zugabe von Adenosindiphosphat zu Blutplättchen-reichem Plasma bewirkt wird, gezeigt wird.
Die intestinale Relaxansaktivität der erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylverbindungen kann nach üblichen und anerkannten in vitro und in vivo pharmakologischen Tests gemessen werden. Ein derartiger Test wird im wesentlichen wie folgt ausgeführt: Ein Kaninchen-Ileumsegment wird in mit Sauerstoff beschickter Tyrode'-Lösung suspendiert und mit einem Tensionsübermittler zur elektronischen Aufnahme isometrischer Kontraktionen verbunden. Nachdem das Kontrollansprechen auf eine Standarddosis eines Spasmogens, wie Bariumchlorid (0,25 mg/ml) oder Acetylcholinchlorid (1,0 y/ml) festgelegt ist, wird die Bis-pyrrolinylverbindung zugegeben und das Ansprechen auf das Spasmogen in Gegenwart der Testverbindung wiederum bestimmt. Der Effekt der Testverbindung wird als prozentuale Verminderung des mittleren Kontrollansprechens beim Ansprechen auf das Spasmogen in Gegenwart der Testverbindung gemessen.
Die Daten sind als logarithmische Dosisansprechkurven ausgedrückt, die bei mindestens drei Versuchen zu je 2 bis 5 verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung erhalten werden. Hieraus werden Bestimmungen der ECso oder EC7s (Konzentration, die zu einer 50%igen bzw. 75%igen Verminderung des Ansprechens des Gewebes auf das Spasmogen führt) durchgeführt.
Bei diesem Test besitzt Papaverin, bei dem es sich um ein bekanntes Relaxans für die glatte Muskulatur handelt, eine EC5o von 12,2 y/ml gegen Bariumchlorid-Spasmen. Im allgemeinen sind die Bis-pyrrolinylsubstanzen der Formel I wirksamer als Papaverin. Wie zu erwarten, sind bestimmte Verbindungen wirksamer als andere.
In dieser Hinsicht kann man beispielsweise 9,9-Dimethyl-10-[5-methyl-l-(5-methyl- I-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan-hydrochlorid, 10-[1 (1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yll-phenoxazin und 2-Me hoxy- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2yl]-phenothiazin-hydrochlorid erwähnen, bei denen es sich um besonders bevorzugte erfindungsgemässe Bis-pyrrolinylverbindungen handelt und die 7,6mal, 3,1 mal bzw. 1,7mal so wirksam wie Papaverin sind.
Ausser der intestinalen Relaxansaktivität besitzt eine erfindungsgemässe Bis-pyrrolinylverbindung, die in einer wirksamen Menge im Blutkreislauf eines Säugers vorliegt, den zusätzlichen Vorteil, dass sie einen Antithromben-Schutzeffekt schafft. Die Messung der antithrombogenen Aktivität der Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I kann nach einem üblichen pharmakologischen Test durchgeführt werden, der im wesentlichen von Born, Nature, 194, 927 (1962) und O'Brien, J. Clin. Path., 15,446(1962) beschrieben wurde. Bei diesem Test handelt es sich um eine nephelometrische Methode, bei der die Trübungsänderung einer Probe von blutplättchenreichem Blutplasma (im allgemeinen menschlichen Blutplasma) bei der Hervorrufung der Blutplättchenaggregation durch Zugabe eines Thrombeneinleitungsmittels, wie Adenosindiphosphat oder Collagen, gemessen wird.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nach diesem Test bei Konzentrationen in der Grössenordnung von ungefähr 3 bis 150 y/0,5 ml menschlichem, blutplättchenreichem Plasma, wirksame Antithrombenmittel.
Der Antithrombeneffekt wird beim unversehrten Tier gemessen, indem man den vorhergehenden Test bei Blutproben anwendet, die vor und nach der Verabreichung einer erfindungsgemässen Bis-pyrrolinylverbindung an das Testtier entnommen wurden.
Während die Verbindungen der Formel I im allgemeinen eine signifikante Antithrombenaktivität aufweisen, sind Verbindungen, die die thrombenbildende Fähigkeit von Collagen- oder Adenosindiphosphat-eingeleiteter Blutplättchenaggregation um 50% oder mehr bei Konzentrationen von weniger als 15 y/0,5 ml blutplättchenreichem Plasma vermindern, bevorzugt; hier kann man beispielsweise nennen: 9,9-Dimethyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- acridan; 9,9-Dimethyl- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2pyrrolin-2-yl]-acridan; 1 0-[5-Methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phenothiazin; 2-Methoxy- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin; 10-[1 -(1 -Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin.
Abgesehen davon, dass die Verbindungen der Formel I Intestinalrelaxans- und antithrombogene Eigenschaften aufweisen, sind sie auch wirksame diuretische Mittel, wie dies durch die Methode von W. L. Lipschitz et al., J. Pharmacol.
Expt. Therap., 79, 97 (1943) gezeigt wird. Bei dieser Methode werden Gruppen von 8 Ratten 18 Std. vor dem Experiment fastengelassen. Eine Kontrollgruppe wird oral mit 25 ml/kg Körpergewicht isotonischer Kochsalzlösung, bei der es sich auch um das für die Dosierung der Testverbindung verwendete Vehikulum handelt, hydratisiert. Eine Kontrollgruppe erhält eine Dosis von 960 mg/kg Körpergewicht Harnstoff.
Tiere der anderen Gruppe werden mit verschiedenen Dosen der Testverbindung behandelt. Unmittelbar nach der Behandlung gibt man die Tiere in Metabolismus-Käfige (zwei Ratten derselben Gruppe pro Käfig) und hält sie 5 Std.
ohne Nahrung oder Wasser. Das von jedem Paar ausgeschiedene Urinvolumen wird nach dieser Zeit bestimmt und das angesammelte Urin wird auf Natrium-, Kalium- und Chloridionen analysiert. Die Ergebnisse bei den Testverbindungen werden als Verhältnisse des Urinvolumens oder der Gesamtmengen an Elektrolyten (d.h. Natrium, Kalium und Chlorid), die während der Versuchszeit ausgeschieden wurden, im Vergleich zur Kochsalzlösung- und/oder Harnstoff-Kontrollgruppe, ausgedrückt. Man verabreicht die Testverbindungen oral in Dosen, die von 2,7 bis 25 mg/kg Körpergewicht variieren.
Bei diesem Test betragen die EDloo-Werte (Dosis, die zu einer 100%igen Volumenzunahme führt) für das 9,9-Dimethyl- 1 0-[5-methyl- 1 -(5 -methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2pyrrolin-2-yl]-acridan bzw. das 10-[5-Methyl-1-(5-methyl-1- pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-2-(trifluormethyl)-pheno- thiazin 3,58 bzw. 6,63 mg/kg Körpergewicht.
Eine Methode zur Hervorrufung eines diuretischen, Antithromboseeffekts oder eines Intestinal-Relaxanseffekts für die glatte Muskulatur bei einem Säuger besteht darin, dass man parenteral oder oral an den Säuger eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Hervorrufung dieses Effekts verabreicht.
Die pharmakologische Aktivität, einschliesslich der diuretischen, Antithrombose- und Intestinalrelaxanseffekte wird bei Dosen an Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon erzielt, die von ungefähr 0,01 bis 30 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf die freie Base, variieren. Bezüglich der täglichen Gesamtdosis erhält man optimale Intestinalrelaxans- und Antithromboseeffekte durch orale Verabreichung der Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon in einer Dosis, die bezogen auf die freie Base von ungefähr 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht variiert.
Der hier verwendete Begriff eine wirksame Menge bezieht sich auf die Menge an aktivem Bestandteil, die erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt hervorzurufen, ohne dass irgendwelche wesentliche signifikante, schädliche oder nachteilige Nebeneffekte bewirkt werden.
Die oralen Toxizitätswerte (ALDso) der Substanzen der Formel I variieren bei Mäusen von ungefähr 125 bis mehr als 1000 mg/kg Körpergewicht. Die ALDso von l0-[l-(l-Pyr- rolin-1-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin-hydrochlorid beträgt beispielsweise 250 bis 500 mg/kg Körpergewicht.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen können nach üblicher pharmazeutischer Praxis formuliert werden, um pharmazeutische Mittel in Einheitsdosisform zu schaffen, zu denen beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulat, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen gehören. Die festen Präparationen enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten, wie inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Kalziumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Zerfallmitteln, beispielsweise Maisstärke, Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Gummiarabikum und Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk.
Die Tabletten können ohne Überzug vorliegen oder sie können nach bekannten Techniken überzogen werden, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierdurch eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum hinweg zu schaffen.
Zu flüssigen Präparationen, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, gehören Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel I. Die wässrigen Suspensionen der pharmazeutischen Dosisformen der Verbindungen der Formel I enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Excipienten, von denen bekannt ist, dass sie zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Zu geeigneten Excipienten gehören beispielsweise Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummiarabikum. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel sind natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Lecithin und Polyoxy äthylenstearat.
Nicht-wässrige Suspensionen können formuliert werden, indem man den aktiven Bestandteil in einem Pflanzenöl, beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, beispielsweise flüssigem Paraffin, suspendiert. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Es können auch Süss- und Geschmacksmittel, die bei pharmazeutischen Mitteln allgemein verwendet werden, eingebracht werden, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker und Karamel, um eine einnehmbare orale Präparation herzustellen. Die Mittel können auch andere zusätzliche Absorptionsmittel, Stabilisierungsmittel, Beschwerungsmittel und Puffer enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch zu beschränken.
Bezüglich der NMR -Daten werden die nachfolgenden Bezeichnungen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, dd = Dublett von Dubletts, t = Triplett, q = Quintett, m = Multiplett, nm = enges Multiplett, bs = breites Singulett.
Beispiel 1
Phosphoroxychlorid (38,3 g, 0,25 Mol) in 50 ml 1,2-Di- chloräthan wird in einer Portion zu einer gerührten Mischung von Phenothiazin (49,8 g, 0,25 Mol) und 2-Pyrrolidinon (42,6 g, 0,5 Mol) in 250 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Man rührt die Mischung 4 Std. bei Raumtemperatur, lässt 15 Std.
stehen und giesst dann in eine Mischung von 200 ml 5n Natri umhydroxyd und 100 g zerstossenes Eis. Die 1,2-Dichlor- äthanschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 100 ml zusätzlichem 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten 1,2-Dichloräthanfraktionen werden nacheinander mit 300 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten Säure-Wasserextrakte wäscht man mit Äther, macht mit 5n Natriumhydroxyd basisch und extrahiert wiederholt mit Chloroform. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Chloroformlösung konzentriert und das so erhaltene zurückgebliebene Material wird mit 200 ml Aceton gerührt, um das acetonlösliche 10-[2-(1 Pyrrolinyl)-]phenothiazin-Nebenprodukt zu entfernen und filtriert.
Den Filterkuchen wäscht man mit zusätzlichem Aceton und trocknet, wobei 14,1 g (Ausbeute 17%) 10-[1-(1- Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin in Form der freien Base mit Schmelzpunkt 199 bis 201"C erhalten werden.
Wenn man das Bis-pyrrolinylphenothiazin in Form der freien Base in 60 ml absolutem Äthanol suspendiert, mit einem Äquivalent äthanolischem Chlorwasserstoff ansäuert, mit entfärbender Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 200 bis 250 ml wasserfreiem Äther verdünnt, so erhält man das Hydrochloridsalz. Kristallisation des Hydrochloridsalzes aus absolutem Äthanol/wasserfreiem Äther liefert analytisch reines 10-[1-(1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazinhydrochlorid, das mit 1A Mol Äthanol solvatisiert ist, in Form eines weisslichen Feststoffs mit Schmelzpunkt 237 bis 239"C (korrigiert).
Analyse C2o1119N1S- HCl 1/5 C2HsOH: Ber.: C 64,63 H 5,64 Cd 9,35 N 11,08% Gef.: C 64,68 H 5,61 Cd 9,41 N 11,18% NMR-Spektrum: 6 (ppm) (D2O, HDO Standard): 1,75m, 2,96m, 3,41m, 4,23m, 5,88nm, 7,0m.
Beispiel 2
Eine Lösung von 4-Chlorphenothiazin (32,3 g, 0,134 Mol) und 2-Pyrrolidinon (23 g, 0,27 Mol) in 125 ml 1,2-Dichlor äthan wird tropfenweise zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (20,5 g, 0,134 Mol) in 50 ml 1,2-Dichloräthan im Verlauf von ungefähr 35 Min. zugesetzt. Isolieren des Produkts aus der Reaktionsmischung nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert 7,5 g (Ausbeute 17,1%)4-Chlor-10-[ 17,1%) 4-Chlor-10-[1-(1- pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin in Form der freien Base mit Schmelzpunkt 195 bis 197"C. Analytisch reines 4-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- nothiazinhydrochlorid, das durch Kristallisieren aus Äthanol/Äther erhalten wird, besitzt einen Schmelzpunkt von 232 bis 234 C (korrigiert).
Analyse C2oHlsClN3S. HCl:
Ber.: C 59,41 H 4,74 N 10,39 Cl 17,53% Gef.: C 59,20 H 4,74 N 10,59 Cl 17,46%
NMR-Spektrum: 8 (ppm) (D20, HDO Standard): 1,77m,
2,97m, 3,43m, 4,14m, 5,91nm, 6,9m.
Beispiel3
Reaktion von 2-Methoxyphenothiazin, 2-Pyrrolidinon und Phosphoroxychlorid in 1,2-Dichloräthan gemäss der
Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert 2-Methoxy-l0-[l-(l-pyr- rolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin in Form der freien
Base mit Schmelzpunkt 151 bis 1 53 C (korrigiert), aus Iso propylalkohol.
Analyse C21H21N30S:
Ber.: C 69,39 H 5,83 N 11,56%
Gef.: C 69,35 H 5,87 N 11,76%
NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDC13, TMS Standard): 1,78q (7,0), 2,77m, 3,56t (7,1), 3,71s, 19dd (8,0, 9,8), 5,20t (2,8),
6,5m, 6,9m.
Beispiel 4
Eine Mischung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (6,0 g,
0,06 Mol), Phosphoroxychlorid (9,2 g, 0,06 Mol) in 60 ml
1,2-Dichloräthan wird 10 Min. am Rückfluss gehalten. Man gibt eine Lösung von Phenothiazin (6,0 g, 0,03 Mol) in 20 ml
1 ,2-Dichloräthan am Ende der Rückflussperiode zu und rührt die Reaktionsmischung und hält sie 20 Std. am Rück fluss, und giesst dann auf 20 ml 5n Kaliumhydroxyd und 20 g zerstossenes Eis. Die 1 ,2-Dichloräthanschicht wird abge trennt und mit 30 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 30 ml
Wasser extrahiert, wodurch das wasserlösliche Nebenpro dukt 1 0-[2-(5-Methyl- 1 -pyrrolinyl)-]-phenothiazin-hydro chlorid entfernt wird. Nach dem Trocknen der 1 ,2-Dichlor äthanlösung über Magnesiumsulfat wird die 1,2-Dichlor äthanlösung konzentriert, und der so erhaltene Feststoff mit
40 ml Aceton gerührt und filtriert.
Kristallisation des Filter kuchens aus Äthanol/Äther liefert analytisch reines 10-[5
Methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenot hiazin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 17% mit Schmelz punkt 257 bis 264 C (korrigiert).
Analyse C22H23N3S. HCI:
Ber.: C 66,40 H 6,08 N 10,56 C1 8,91%
Gef.: C 66,51 H 6,14 N 10,52 C1 8,99%
NMR-Spektrum: ô (ppm) (CDC13, TMS Standard): 1,41d (6,4), 1 ,57d (6,2), 1 ,7-3,5m, 4,05m, 5,62m, 5,86t (2,9), 7,0m, 11,75bs.
Beispiel5
Reaktion von 5-Methyl-2-pyrrolidinon, 2-Methoxyphenothiazin und Phosphoroxychlorid in 1,2-Dichloräthan gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert 2-Methoxy- 10- [5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin-hydrochlorid (Ausbeute 8,6%) mit Schmelzpunkt 236,5 bis 238,5"C (korrigiert), aus Äthanol/Äther.
Analyse C23H25N3OS. HCl: Ber.: C 64,54 H 6,12 N 9,82 C1 8,29% Gef.: C 64,50 H 6,15 N 9,88 C1 8,33% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDC13, TMS Standard): 1,38d (6,3), 1,54d (6,4), 1,56d (6,4), 1,6-3,3m, 3,70s, 4,10m, 5,57m, 5,81t(3,0),6,8m, 11,93bs.
Beispiel 6
Eine Mischung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (2,0 g, 0,02 Mol) und Phosphoroxychlorid (3,0 g, 0,02 Mol) in 15 ml 1 ,2-Dichloräthan wird nach 1 Sstündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 9,9-Dimethylacridan (2,1 g, 0,01 Mol) vereinigt. Nach 48 Std. wird die erhaltene Mischung zu 30 ml 5n Kaliumhydroxyd und 30 g zerstossenem Eis gegeben. Die 1 ,2-Dichloräthanfraktion wird abgetrennt, mit 50 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren der 1 ,2-Dichlor- äthanlösung liefert einen Rückstand, der mit 100 ml Äther gerührt und filtriert wird. Der das rohe Hydrochloridsalz des Produkts enthaltende Filterkuchen wird mit Natriumhydroxydlösung gerührt, wodurch die freie Base geliefert wird.
Kristallisation aus n-Heptan liefert 1,3 g (Ausbeute 35%) 9,9-Dimethyl- 1 0-[5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2pyrrolin-2-yl]-acridan mit Schmelzpunkt 135 bis 139"C, aus dem das Hydrochloridsalz nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt wird, Analytisch reines 9,9-Dimethyl-10- [5-methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan-hydrochlorid aus Aceton/Äther besitzt einen Schmelzpunkt von 247,5 bis 248,0"C (korrigiert).
Analyse C25H29N3. HCl: Ber.: C 73,60 H 7,41 N 10,30 C1 8,69% Gef.: C 73,98 H 7,40 N 10,22 C1 8,67% NMR-Spektrum: Ï (ppm) (CDCI3, TMS Standard): 1,40d (6,2), 1,45d(6,2), 1,61s, 1,70d(6,2), 1,72s, 1,8-3,2m,4,16m, 5,69m, 5,82t (2,9), 6,7m, 7,3m, 11,82bs.
Beispiel 7
Eine Mischung von Acridan (3,6 g, 0,02 Mol) und 2-Chlor1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-hydrochlorid (5,1 g, 0,025 Mol), das nach der Methode von H. Brederick et al., Chem. Ber., 94, 2292 (1961) erhalten wurde, in 50 ml 1,2-Dichloräthan wird 15 Std. am Rückfluss gehalten. Die Mischung wird nacheinander mit 50 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und drei 50 ml-Portionen Wasser extrahiert. Die vereinigten Säure-Wasserextrakte werden mit 5n Natriumhydroxyd basisch gemacht, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird konzentriert.
Kristallisation des so erhaltenen Rückstands aus Äthanol liefert die freie Base l0-[1-(2-Pyr- rolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan mit Schmelzpunkt 179 bis 181 C, das nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 in 10-[1-(2 Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 212,5 bis 216,5"C (Zersetzung) (korrigiert), aus Äthanol/Äther, überführt wird.
Analyse C2lH21N2- HCl: Ber.: C 71,68 H 6,30 N 11,94 C1 10,08% Gef.: C 71,43 H 6,24 N 11,90 C1 9,85% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (D20, HDO Standard): 1 ,60m, 2,33m, 2,80m, 3,36m, 3,69s, 4,1 lm, 5,49nm, 6,9m.
Beispiel 8
Reaktion von 9,9-Dimethylacridan und 2-Chlor-1-(1-pyr- rolin-2-yl)-2-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert eine 2l%ige Ausbeute der freien Base, 9,9-Dimethyl-10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan mit Schmelzpunkt 166 bis 1 68 C. Ansäuern der freien Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 9,9-Dimethyl-l0-[l-(l-pyrrolin-2- yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan-hydrochlorid, mit Schmelzpunkt 256,5 bis 258 C (Zersetzung) (korrigiert), aus Benzol/Äther.
Analyse C23H25N3. HCl: Ber.: C 72,71 H 6,90 N 11,06 C1 9,33% Gef.: C 72,46 H 6,82 N 10,88 C1 9,04% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,61s, 1,73s, 1,90m, 2,29m, 3,07m, 3,72t (7,0), 4,80dd (8,0, 8,5), 5,88t (3,0), 6,7m, 7,3m.
Beispiel 9
Reaktion von Phenoxazin mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)- pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert das 10-[1-(1 -Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- xazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 257,5 bis 263 C (korrigiert), aus Äthanol/Äther.
Analyse C20H1gN3O- HCl: Ber.: C 67,88 H 5,70 N 11,88 C1 10,02% Gef.: C 67,52 H 5,82 N 11,83 C1 9,85% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,08m, 2,95m, 3,72t (7,1), 4,65dd (8,0, 8,5), 5,86t (2,9), 6,4m, 6,8m.
Beispiel 10
Reaktion von 2-Chlorphenoxazin mit 2-Chlor-(l-pyrrolin2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert das 2-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin- 2-yl]-phenoxazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 262,5 bis 264,5 C (Zersetzung) (korrigiert), aus Äthanol/Äther.
Analyse C20HIsClN30- HCI: Ber.: C 61,86 H 4,93 N 10,82 C1 18,27% Gef.: C 61,65 H 4,97 N 10,79 C1 18,16% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDC13, TMS Standard): 2,17m, 2,98m, 3,74t (7,0), 4,68dd (8,0, 9,0), 5,88t (3,0), 6,4m, 6,8m, 12,0bs.
Beispiel 11
Reaktion von 2-Trifluormethylphenoxazin mit 2-Chlor- 1 - (1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die freie Base, 2-Trifluormethyl10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin mit Schmelzpunkt 140 bis 142C aus n-Hexan. Umwandlung der freien Base liefert das 2-Trifluormethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2- yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin-hydrochlorid-hydrat mit Schmelzpunkt 222,5 bis 229 C (Zersetzung) (korrigiert).
Analyse C12H18F3N3. HCl. H20: Ber.: C 57,35 H 4,81 N 9,55 Cl 8,06% Gef.: C 57,42 H 4,78 N 9,43 C1 8,32%
Beispiel 14
Reaktion der nachfolgenden Phenoxazine: 2-Methoxyphenoxazin, 4-Methoxyphenoxazin, 4-Isopropoxyphenoxazin, 2-Methylphenoxazin, 4-Methylphenoxazin, 4n-Butylphenoxazin mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrnlin-hydrnchlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die entsprechenden Bis-pyrrolinylphenoxazine: 2-Methoxy-10-[l -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- xazin-hydrochlorid, Schmelzpunkt = 201,5 bis 206,5 C (Zersetzung) (korrigiert).
Analyse C21H21N302 HCI: Ber.: C 65,70 H 5,78 N 10,95 Cl 9,24% Gef.: C 64,98 H 5,71 N 11,04 Cl 9,23% NMR-Spektrum: 8 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,10m, 3,01m, 3,72t (7,1), 3,71s, 4,63t (7,5), 5,9-6,9m.
4-Methoxy- 1 0-[1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- noxazin, 4-Isopropoxy-10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- noxazin, 2-Methyl-l 0-[l -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 4-Methyl-1 0-[l -(l-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- noxazin, 4-n-Butyl-10-[1 -(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phe- noxazin.
Beispiel 15
Reaktion von Phenoxazin mit 5-Methyl-2-pyrrolidinon oder 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert die nachfolgenden Bis-pyrrolinylphenoxazine: 10-[5-Äthyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- phenoxazin, 10-[5-n-Butyl-l-(5-n-butyl- -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- phenoxazin.
Reaktion von 4-Chlorphenoxazin mit 5-Methyl-2-pyrrolidinon gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert das 4-Chlor- 10-[5-methyl-l -(5-methyl-l -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin.
Beispiel 16
Reaktion der nachfolgenden Phenothiazine: 2-Trifluorphenothiazin, 2-Chlorphenothiazin, 3-Chlorphenothiazin, 4-Isopropoxyphenothiazin, 2-Methylphenothiazin, 2-n-Butylphenothiazin, 4-Methylphenothiazin, 4-Isopropylphenothiazin mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die entsprechenden Bis-pyrrolinylphenothiazine:
: 2-Trifluormethyl-l 0-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phenothiazin, 2-Chlor- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 3-Chlor- 1 0-[l -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 4-Isopropoxy- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 2-Methyl- 1 0-[ 1 I -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- thiazin, 2-n-Butyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- thiazin, 4-Methyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno- thiazin, 4-Isopropyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin,
Beispiel 7
Reaktion von Phenothiazin mit 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4
liefert das 10-[5-n Butyl- 1 -(5-n-butyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin.
Beispiel 18
Reaktion der nachfolgenden Acridane: 2-Chloracridan, 4-Methoxyacridan, 4-lsopropoxyacridan, 4-Trifluormethylacridan, 2-Methylacridan, 4-Methylacridan, 4-n-Butylacridan, 2-Trifluormethyl-9,9-dimethylacridan, 2-Trifluormethyl-9-methylacridan, 2-Chlor-9,9-dimethylacridan, 9-Äthyl-9-methylacridan, 9,9-Di-n-butylacridan, mit 2-Chlor- 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die entsprechenden Bis-pyrrolinylacridane:
: 2-Chlor- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4-Methoxy- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4- lsopropoxy- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- acridan, 4-Trifluormethyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan, 2-Methyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4-Methyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4-n-Butyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 2-Trifluormethyl-9,9-dimethyl- 10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan,
2-Trifluormethyl-9-methyl- 1 0-[ 1 -(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyr rolin-2-yl]-acridan, 2-Chlor-9,9-dimethyl- 10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan, 9-Äthyl-9-methyl- 10-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan, 9,9-Di-n-butyl-l 0-[1-(1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridan.
Beispiel 19
Reaktion von Acridan und 2-Chloracridan mit 5-Methyl2-pyrrolidinon bzw. 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert das 2-Chlor- 1 0-[5-methyl-
1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan bzw.
1 0-[5-n-Butyl- 1 -(5-n-butyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- acridan.
Beispiel 20
Eine Lösung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (19,8 g, 0,2
Mol) in 25 ml Xylol wird tropfenweise zu einer Mischung von 2-Trifluormethylphenothiazin (26,7 g, 0,1 Mol) und Phosphoroxychlorid (15,3 g, 0,1 Mol) in 125 ml rückflusskochendem Xylol im Verlauf von 2 Std. zugegeben. Wenn die Zugabe vollständig ist, hält man noch weitere 1,5 Std. am Rückfluss, giesst die Reaktionsmischung in 75 ml 5n Natriumhydroxyd und 75 g zerstossenes Eis und trennt nach gutem Mischen die Xylolfraktion ab. Die Xylolfraktion wird nacheinander mit 100 ml, 1 ,5n HCI, gefolgt von 100 ml Wasser, extrahiert und dann durch Rühren mit 5n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die basisch gemachte Xylolfraktion wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Den erhaltenen Rückstand nimmt man in 50 ml Benzol auf und konzentriert die Benzollösung. Man gibt eine weitere 100 ml-Portion Benzol zum so erhaltenen Rückstand und konzentriert die Lösung teilweise, bis die Bildung von Kristallen beginnt. Nach dem Kühlen und Stehenlassen wird die Mischung filtriert, um wiedergewonnenes 2-Trifluormethylphenothiazin-Ausgangsmaterial zu entfernen. Konzentrieren des Filtrats liefert ein Rückstandsmaterial, das in Äther aufgenommen, mit 1,5n Chlorwasserstoffsäure und dann mit 50 ml Wasser extrahiert wird. Die vereinigten Säure-Wasserextrakte werden mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert.
Destillation des zurückgebliebenen Öls durch eine 6 cm-Kolonne liefert 10-[5 Methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-2-(trifluormethyl)-phenothiazin in Form der freien Base mit Siedepunkt 175 bis 185"C/0,15 mm Hg. Das Bis-pyrrolinylphenothiazin in Form der freien Base wird in Äthanol aufgenommen und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Zugabe von Äther liefert das Hydrochloridsalz, das nach Kristallisation aus Äthanol analytisch reines 10-[5 Methyl- 1 -(5-methyl- 1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-2-(tri- fluormethyl)-phenothiazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 250 bis 253"C (Zersetzung) (korrigiert) liefert.
Analyse C23H22F3N3S. HCI: Ber.: C 59,28 H 4,98 N 9,02 Cl 7,61% Gef.: C 59,18 H 5,14 N 9,05 Cl 7,39% NMR-Spektrum: 6 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,49d (6,5), 1 ,55d (6,5), 2,37m, 3,1 2m, 4,03m, 5,50m, 5,94m, 7,05m, 11 ,8bs.
Beispiel 21
Pharmazeutische Mittel.
Die durch die Formel I gekennzeichneten erfindungsgemäss hergestellten Bis-pyrrolinylverbindungen werden mit pharmazeutisch verträglichen Trägern kompoundiert, wobei pharmazeutische Mittel geschaffen werden. Typische pharmazeutische Mittel sind Tabletten, Kapseln, Lösungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung etc.