DE2603627A1 - NEW AMIDINE COMPOUNDS, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM - Google Patents

NEW AMIDINE COMPOUNDS, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM

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DE2603627A1
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Description

Neue Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Her- New amidine compounds, process for their preparation

stellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Amidinverbindungen, die ausgewählt sind unter Bis-pyrrolinylderivaten von Phenothiazinen, Phenoxazinen und Acridanen und die durch Umsetzung eines Phenothiazins, eines Phenoxazins oder eines Acridans mit einem Pyrrolidinon in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erhalten werden. Das Phenothiazin, Phenoxazin oder Acridan kann auch mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin alkyliert werden, wobei man erfindungsgemäße Verbindungen erhält. position and medicaments containing them The invention relates to new amidine compounds selected from bis-pyrrolinyl derivatives of phenothiazines, Phenoxazines and acridans and the reaction of a phenothiazine, a phenoxazine or an acridan with a pyrrolidinone in the presence of phosphorus oxychloride will. The phenothiazine, phenoxazine or acridan can also be used with 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrroline alkylated compounds according to the invention are obtained.

Typische Beispiele von Bis-pyrrolinylderivaten sind 2-Methoxy-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl 3-phenothiazin, 10-[ 1-( 1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylj-phenoxazin und 9,9-Dimethyl-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan. Die Amidinverbindungen sind wertvoll als Diuretika, als Relaxantien für die glatte Muskulatur und Antithrombenmittel.Typical examples of bis-pyrrolinyl derivatives are 2-methoxy-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl 3-phenothiazine, 10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylj-phenoxazine and 9,9-dimethyl-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1 pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridane. The amidine compounds are valuable as diuretics, as relaxants for the smooth Muscle and anti-thrombus drugs.

Die Erfindung betrifft somit eine Verbindung der allgemeinen Formel I worin X für Schwefel, Sauerstoff oder einen divalenten Methylenrest der Formel -C(Z1Z2) steht, worin Z1 und Z2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff und geradkettigem, niedrigem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, Y die Bedeutungen Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzt und R für Wasserstoff oder geradkettiges, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.The invention thus relates to a compound of the general formula I. wherein X represents sulfur, oxygen or a divalent methylene radical of the formula -C (Z1Z2), wherein Z1 and Z2 are independently selected from hydrogen and straight-chain, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, inclusive, Y is hydrogen, trifluoromethyl, halogen, lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms or lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms and R is hydrogen or straight chain lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms inclusive, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

Die Verbindungen der Formel I können als Bis-pyrrolinylderivate gekennzeichnet werden, die zur Gruppe von Amidinen gehören, welche aus Bis-pyrrolinylphenothiazinen, Bispyrrolinylacridanen und Bis-pyrrolinylphenoxazinen besteht. Wenn insbesondere in der Formel I X für Schwefel steht, handelt es sich bei den entsprechenden Verbindungen um 10-Bis-pyrrolinylphenothiazinderivate; wenn X Sauerstoff darstellt, handelt es sich bei den Verbindungen um Bis-pyrrolinylphenoxazinderivate; und wenn X den divalenten Rest -C(Z1Z2)- darstellt, handelt es sich bei den Verbindungen um Bis-pyrrolinylacridanderivate.The compounds of the formula I can be characterized as bis-pyrrolinyl derivatives which belong to the group of amidines, which are composed of bis-pyrrolinylphenothiazines, Bispyrrolinylacridanen and Bis-pyrrolinylphenoxazinen consists. If in particular in the formula I X stands for sulfur, these are the corresponding compounds around 10-bis-pyrrolinylphenothiazine derivatives; when X represents oxygen, it is the compounds are bis-pyrrolinylphenoxazine derivatives; and if X is the divalent If the radical -C (Z1Z2) - is represented, the compounds are bis-pyrrolinylacridane derivatives.

Die Verbindungen der Formel I sind bei Säugern als Relaxantien für die glatte Muskulatur, als Blutplättchen-Äggregationsinhibitoren und als diuretische Mittel brauchbar.The compounds of formula I are used as relaxants in mammals smooth muscle, as platelet aggregation inhibitors and as diuretic Funds usable.

Der hier verwendete Begriff "Halogen" soll alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor, umfassen. Wenn darüber hinaus im vorliegenden Zusammenhang die Begriffe niedriges Alkyl" und.niedriges Alkoxy" verwendet werden, so soll die Kohlenstoffkette, die diese Gruppen bildet, geradkettige und verzweigtkettige Kohlenstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich umfassen. Beispiele für diese Kohlenstoffkettenreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, -Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und tert.-Butyl.As used herein, the term "halogen" is intended to include all four halogens, i. Chlorine, bromine, iodine and fluorine. If moreover in the present context the terms lower alkyl "and lower alkoxy" are used, the Carbon chain that forms these groups, straight and branched chain carbon radicals having 1 to 4 carbon atoms inclusive. Examples of these carbon chain residues are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and tert-butyl.

Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß die Verbindungen der Formel I als stereoisomere Modifikationen auftreten können, wenn ein asymmetrisches Zentrum vorliegt. So liegen beispielsweise im Falle einer Verbindung der Formel I, worin die "Bis-pyrrolinyleinheit" einen R-Substituenten enthält, der von Wasserstoff verschieden ist, wie 2-Methoxy-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl 3-phenothiazin, zwei asymmetrische Zentren vor, die zu zwei racemischen Modifikationen führen. Es ist möglich, die racemischen Modifikationen in einzelne (+)-Paare auf der Basis der physikalisch-chemischen Unterschiede, wie Löslichkeit, aufzutrennen. Die (+)-Paare können nach üblichen Arbeitsweisen unter Verwendung der geeigneten optisch aktiven Säuren aufgetrennt werden. Es ist selbstverständlich, daß alle stereoisomeren Formen der Verbindßen der Formel I in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.It is obvious to those skilled in the art that the compounds of the formula I as stereoisomeric modifications can occur if an asymmetric center is present. For example, in the case of a compound of the formula I, wherein the "Bis-pyrrolinylunit" contains an R substituent other than hydrogen is, like 2-methoxy-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl 3-phenothiazine, present two asymmetric centers that lead to two racemic modifications. It is possible based on the racemic modifications in single (+) pairs the physico-chemical differences, such as solubility, to be separated. The (+) pairs can be carried out according to conventional procedures using the appropriate optically active Acids are separated. It goes without saying that all stereoisomeric forms of the compounds of formula I fall within the scope of the present invention.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung der Amidinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem Pyrrolidinon der Formel III worin R, X und Y die vorstehenden Definitionen besitzen, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt, oder die Verbindung der Formel II mit 2-Chlor- 1- (1 -pyrrolin-2-yl ) -2-pyrrolin-hydrochlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt, und danach gewünschtenfalls das Amidinreaktionsprodukt in Form der freien Base nach an sich bekannten Methoden (beispielsweise durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure) in das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz überführt.The present invention also provides a process for the preparation of the amidine compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is characterized in that a compound of the formula II with a pyrrolidinone of the formula III wherein R, X and Y have the above definitions, reacts in the presence of phosphorus oxychloride in a reaction-inert solvent, or the compound of formula II with 2-chloro-1- (1 -pyrrolin-2-yl) -2-pyrroline hydrochloride in a reaction-inert solvent, and then, if desired, the amidine reaction product in the form of the free base by methods known per se (for example by reaction with an inorganic or organic acid) converted into the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Zur Erläuterung geeigneter Phenothiazin-Reaktanten, die eingesetzt werden können, sind die folgenden Verbindungen zu nennen: Phenothiazin, 2-Chlorphenothiazin, 4-Chlorphenothiazin, 2-Bromphenothiazin, 2-Fluorphenothiazin, 2-Jodphenothiazin, 2-Trifluormethylphenothiazin, 4-Trifluorme thylphenothiazin, 2-Methoxyphenothiazin, 4-Methoxyphenothiazin, 2-Äthoxyphenothiazin, 2-n-Propoxyphenothiazin, 2-Isopropoxyphenothiazin, 2-n-Butoxyphenothiazin, 2-isobutoxyphenothiazin, 2-sek. -Butoxyphenothiazin, 4-n-Butoxyphenothiazin, 2-Methylphenothiazin, 4-Methylphenothiazin, 2-Isopropylphenothiazin, 2-Methylphenothiazin, 2-n-Butylphenothiazin, 4-Methylphenothiazin, 4-Isopropylphenothiazin.To illustrate suitable phenothiazine reactants used the following compounds are to be mentioned: phenothiazine, 2-chlorophenothiazine, 4-chlorophenothiazine, 2-bromophenothiazine, 2-fluorophenothiazine, 2-iodophenothiazine, 2-trifluoromethylphenothiazine, 4-trifluoromethylphenothiazine, 2-methoxyphenothiazine, 4-methoxyphenothiazine, 2-ethoxyphenothiazine, 2-n-propoxyphenothiazine, 2-isopropoxyphenothiazine, 2-n-butoxyphenothiazine, 2-isobutoxyphenothiazine, 2-sec. -Butoxyphenothiazine, 4-n-Butoxyphenothiazine, 2-methylphenothiazine, 4-methylphenothiazine, 2-isopropylphenothiazine, 2-methylphenothiazine, 2-n-butylphenothiazine, 4-methylphenothiazine, 4-isopropylphenothiazine.

Geeignete Acridan-Reaktanden sind: Acridan, 2-Methoxyacridan, 4-Methoxyacridan, 2 -Chloracridan, 4-Chloracridan, 2-Trifluormethylacridan, 4-Trifluormethylacridan, 9, 9-Dimethylacridan, 2-Chlor-9,9-dimethylacridan, 2-Trifluormethyl-9, 9-dimethylacridan, 4-Methoxy-9,9-dimethylacridan, 2-Methylacridan, 4-Methylacridan, 4-n-Butylacridan, 2-Trifluormethyl-9-methylacridan, 9-Äthyl-9-methylacridan, 9,9-Di-n-butylacridan.Suitable acridan reactants are: acridan, 2-methoxyacridane, 4-methoxyacridane, 2 -Chloracridan, 4-Chloracridan, 2-Trifluormethylacridan, 4-Trifluormethylacridan, 9, 9-dimethylacridane, 2-chloro-9,9-dimethylacridane, 2-trifluoromethyl-9, 9-dimethylacridane, 4-methoxy-9,9-dimethylacridane, 2-methylacridane, 4-methylacridane, 4-n-butylacridane, 2-trifluoromethyl-9-methylacridane, 9-ethyl-9-methylacridane, 9,9-di-n-butylacridane.

Geeignete Phenoxazine sind: Phenoxazin, 2 -Me thoxyphenoxazin, 4-Methoxyphenoxazin, 4-Isopropoxyphenoxazin, 2-Methylphenoxazin, 4-Methylphenoxazin, 4-n-Butylphenoxazin, 2-Chlorphenoxazin, 3-Chlorphenoxazin, 4-Chlorphenoxazin, 2-Trifluormethylphenoxazin Geeignete Pyrrolidinone sind: 2-Pyrrolidinon, 5-Methyl-2-pyrrolidinon, 5-Äthyl-2-pyrrolidinon, 5-n-Propyl-2-pyrrolidinon, 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon.Suitable phenoxazines are: phenoxazine, 2-methoxyphenoxazine, 4-methoxyphenoxazine, 4-isopropoxyphenoxazine, 2-methylphenoxazine, 4-methylphenoxazine, 4-n-butylphenoxazine, 2-chlorophenoxazine, 3-chlorophenoxazine, 4-chlorophenoxazine, 2-trifluoromethylphenoxazine Suitable pyrrolidinones are: 2-pyrrolidinone, 5-methyl-2-pyrrolidinone, 5-ethyl-2-pyrrolidinone, 5-n-propyl-2-pyrrolidinone, 5-n-butyl-2-pyrrolidinone.

Die Verbindungen der Formel I sind basische, im allgemeinen kristalline Verbindungen, die in Wasser praktisch unlöslich, jedoch in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wäßrigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren leicht löslich sind.The compounds of the formula I are basic, generally crystalline Compounds practically insoluble in water, but in most organic Solvents and in aqueous solutions of organic or inorganic acids easily are soluble.

Die durch die Formel 1 gekennzeichneten Verbindungen können gewünschtenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, indem man die freie Base mit einer ausgewählten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Benzol, Äthylacetat, Äther, halogenierten Kohlenwasserstoffen und dergleichen, vermischt. Eine bevorzugte Methode zur Salzbildung besteht darin, daß man die Base mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in Äthänollösung, behandelt. Beim Abkühlen oder bei Zugabe von Äther fällt das Salz aus der äthanolischen Lösung aus. Es ist selbstverständlich, daß sowohl die freie Base und die Salzformen der Produkte der Formel I für den Zweck der Erfindung brauchbar sind, obgleich Salze in manchen Fällen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit besonders bevorzugt sind.The compounds characterized by the formula 1 can, if desired converted into the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts by mixing the free base with a selected acid in an inert organic Solvents such as ethanol, benzene, ethyl acetate, ether, halogenated hydrocarbons and the like, mixed. A preferred method of salt formation is to that the base with essentially one chemical equivalent of an acid such as Hydrochloric acid, treated in a solution of ethanol. When cooling or when adding from ether, the salt precipitates from the ethanolic solution. It goes without saying that both the free base and the salt forms of the products of formula I for the purpose of the invention are useful, although salts in some cases due to their increased Water solubility are particularly preferred.

Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" bedeutet die Salzform aus einer erfindungsgemäßen Amidinbase und einer anorganischen oder organischen Säure, die bei Verabreichung in der wirksamen Dosis für den gewünschten Zweck im wesentlichen keine signifikante Toxizität aufweist. Einige Beispiele für anorganische oder organische Säuren, die zur Bildung eines pharmazeutisch vertäglichen Säureadditionssalzes der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind: Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Glutarsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Isthionsäure und verwandte Säuren.The term "pharmaceutically acceptable acid addition salt" used here means the salt form of an amidine base according to the invention and an inorganic one or organic acid, when administered in the effective dose for the desired Purpose has essentially no significant toxicity. Some examples of inorganic or organic acids that contribute to the formation of a pharmaceutically acceptable Acid addition salts of the compounds of the formula I can be used are: Sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, Sulfamic acid, acetic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, maleic acid, Fumaric acid, Tartaric acid, citric acid, gluconic acid, glutaric acid, ascorbic acid, benzoic acid, Cinnamic acid, isthionic acid and related acids.

Die freien Baseverbindungen der Formel I können durch Neutralisation des Säureadditionssalzes in wäßriger Base hergestellt werden. Bei einer günstigen Arbeitsweise wird das Salz mit überschüssigem Natriumhydroxyd in wäßriger Lösung vermischt, worauf die freie Base durch Extraktion mit einem clilorierten Kohlenwasserstoff oder einem Ätherlösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann man durch übliche Methoden, wie Eindampfen oder Destillation entfernen, und die freie Basenverbindung kann durch Methoden, wie Umkristallisation oder "Kurzweg"-Destillation bei verminderten Drücken, gereinigt werden.The free base compounds of the formula I can be neutralized of the acid addition salt are prepared in aqueous base. With a cheap Working method is the salt with excess sodium hydroxide in aqueous solution mixed, whereupon the free base by extraction with a chlorinated hydrocarbon or an ether solvent. The solvent can be by common methods, such as evaporation or distillation, and remove the free Base compound can be made by methods such as recrystallization or "short path" distillation at reduced pressures.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der durch die Formel I gekennzeichneten Bispyrrolinylverbindungen, wird die Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III und Phosphoroxychlorid in einem reaktionsinerten, aprotischen Lösungsmittel umgesetzt.When carrying out the method of production according to the invention of the bispyrrolinyl compounds characterized by the formula I, the compound becomes of formula II with the compound of formula III and phosphorus oxychloride in one reaction-inert, aprotic solvent implemented.

Im allgemeinen verwendet man Verhältnisse von 1 bis 2 Mol des Pyrrolidinon-Reaktanden zu 1 Mol Phosphoroxychlorid und 1 Mol der Verbindung der Formel II. Ein bevorzugtes Lösungsmittel zur Durchführung des Verfahrens ist 1,2-Dichloräthan, obgleich andere Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1-Dichloräthan, Hexan, Xylol und dergleichen, geeignet sind. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von ungefähr OOC bis 1500C durchgeführt werden.In general, ratios of 1 to 2 moles of the pyrrolidinone reactant are used to 1 mole of phosphorus oxychloride and 1 mole of the compound of formula II. A preferred The solvent for carrying out the process is 1,2-dichloroethane, although different Solvents such as benzene, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1-dichloroethane, Hexane, xylene and the like are suitable. The process can take place at one temperature from about OOC to 1500C.

Jedoch ist Raumtemperatur im Bereich von ungefähr 25 bis 350C im allgemeinen bevorzugt. In einigen Fällen kann man die Reaktionsmischung mehrere Tage stehen lassen, jedoch ist im allgemeinen die Reaktion nach ungefähr 15 Std. im wesentlichen vollständig.However, room temperature is in the range of about 25 ° to 350 ° C. in general preferred. In some cases, the reaction mixture can stand for several days but generally the reaction is essentially after about 15 hours Completely.

Wenn man Verbindungen der Formel I, worin R auf Wasserstoff beschränkt ist, herstellen will, so umfaßt ein alternativer Gesichtspunkt des erfindungsgemäßen Verfahrens die Reaktion der Verbindung der Formel II mit dem Imidoylchlorid "2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-hydrochlorid" in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichloräthan. Die Alkylierung der Verbindung der Formel II mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid wird vorzugsweise in 1, 2-Dichloräthan bei Rückflußtemperatur durchgeführt.When using compounds of the formula I in which R is restricted to hydrogen is to produce, so includes an alternative aspect of the invention Process the reaction of the compound of formula II with the imidoyl chloride "2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrroline hydrochloride" in an inert solvent such as 1,2-dichloroethane. The alkylation of the Compound of formula II with 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride is preferably carried out in 1,2-dichloroethane at reflux temperature.

Nach dem vorstehenden Verfahren, bei dem man eine Verbindung der Formel II mit einem Pyrrolidinon und Phosphoroxychlorid umsetzt, erhält man zusätzlich zu den Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I auch monomere Pyrrolinylverbindungen, die in der US-PS 3 719 671 beschrieben sind. So führt beispielsweise die Reaktion von Phenothiazin, 2-Pyrrolidinon und Phosphoroxychlorid in 1,2-Dichloräthan zu den erfindungsgemäßen Bis-pyrrolinylphenothiazinverbindungen, "10-L1-(1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl-phenothiazin" und dem monomeren Pyrrolinylderivat 10-[2-( 1-Pyrrolinyl)-jphenothiazin", das in der US-PS 3 719 671 beschrieben ist.According to the above procedure, in which a compound of the formula II reacts with a pyrrolidinone and phosphorus oxychloride, is obtained in addition to the bis-pyrrolinyl compounds of the formula I also monomeric pyrrolinyl compounds, described in U.S. Patent 3,719,671. For example, the reaction leads of phenothiazine, 2-pyrrolidinone and phosphorus oxychloride in 1,2-dichloroethane to the bis-pyrrolinylphenothiazine compounds according to the invention, "10-L1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl-phenothiazine" and the monomeric pyrrolinyl derivative 10- [2- (1-pyrrolinyl) -jphenothiazine ", which in U.S. Patent 3,719,671.

Die Abtrennung der erfindungsgemäßen Bis-pyrrolinylderivate von den monomeren Pyrrolinyl-Nebenprodukten wird im allgemeinen durch Waschen mit einem Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, worin die erfindungsgemäßen Bis-pyrrolinylderivate relativ weniger löslich sind als die monomeren Pyrrolinyl-Nebenprodukte, oder durch Destillation, erreicht.The separation of the bis-pyrrolinyl derivatives of the invention from the monomeric pyrrolinyl by-products is generally obtained by washing with a Solvent, preferably acetone, in which the bis-pyrrolinyl derivatives according to the invention are relatively less soluble than the monomeric pyrrolinyl by-products, or by Distillation, achieved.

Die erfindungsgemäßen Bis-pyrrolinylverbindungen sind neue chemische Substanzen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie üben insbesondere eine intestinale Relaxans-Wirkung aus, die der mit Papaverin erhaltenen Wirkung ähnlich ist. Neben der-intestinalen Relaxansaktivität besitzen die Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I antithrombogene Eigenschaften, wie dies durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, die durch Zugabe von Adenosindiphosphat zu Blutplättchen-reichem Plasma bewirkt wird, gezeigt wird.The bis-pyrrolinyl compounds according to the invention are new chemical ones Substances that have valuable pharmacological properties. You practice in particular an intestinal relaxant effect similar to that obtained with papaverine is similar. In addition to the intestinal relaxant activity, the bis-pyrrolinyl compounds have of formula I antithrombogenic properties, as demonstrated by their ability to inhibit the Platelet aggregation caused by adding adenosine diphosphate to platelet-rich ones Plasma caused is shown.

Die intestinale Relaxansaktivität der erfindungsgemäßen Bispyrrolinylverbindungen kann nach üblichen und anerkannten in vitro und in vivo pharmakologischen Tests gemessen werden. Ein derartiger Test wird im wesentlichen wie folgt ausgeführt: Ein Kaninchen-Ileumsegment wird in mit Sauerstoff beschickter Tyrode'-Lösung suspendiert und mit einem Tensionsübermittler zur elektronischen Aufnahme isometrischer Kontraktionen verbunden. Nachdem das Kontrollansprechen auf eine Standarddosis eines Spasmogens, wie Bariumchlorid (0,25 mg/ml) oder Acetylcholin -chlorid (1,0 y/ml) festgelegt ist, wird die Bis-pyrrolinylverbindung zugegeben und das Ansprechen auf das Spasmogen in Gegenwart der Testverbindung wiederum bestimmt.. Der Effekt der Testverbindung wird als prozentuale Verminderung des mittleren Kontrollansprechens beim Ansprechen auf das Spasmogen in Gegenwart der Testverbindung gemessen. Die Daten sind als logarithmische Dosisansprechkurven ausgedrückt, die bei mindestens drei Versuchen zu je 2 bis 5 verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung erhalten werden. Hieraus werden Bestimmungen der EC50 oder EC75 (Konzentration, die zu einer 50 %igen bzw. 75 %igen Verminderung des Ansprechens des Gewebes auf das Spasmogen führt) durchgeführt.The intestinal relaxant activity of the bispyrrolinyl compounds according to the invention can according to customary and recognized in vitro and in vivo pharmacological tests be measured. Such a test is essentially carried out as follows: A segment of rabbit ileum is suspended in oxygenated Tyrode's solution and with a tension transmitter for the electronic recording of isometric contractions tied together. After the control response to a standard dose of an antispasmodic, such as barium chloride (0.25 mg / ml) or acetylcholine chloride (1.0 y / ml) the bis-pyrrolinyl compound is added and the response to the spasmogen in the presence of the test compound again determined .. The effect of the test compound is expressed as the percentage reduction in mean control response to response measured on the spasmogen in the presence of the test compound. The data are as logarithmic Expressed dose-response curves, which in at least three experiments of 2 to 5 various concentrations of the test compound can be obtained. From this become Determinations of the EC50 or EC75 (concentration that leads to a 50% or 75% Decrease in the response of the tissue to the spasmogen).

Bei diesem Test besitzt Papaverin, bei dem es sich um ein bekanntes Relaxans für die glatte Muskulatur handelt, eine EC50 von 12,2 y/ml gegen Bariumchlorid-Spasmen. Im allgemeinen sind die Bis-pyrrolinylsubstanzen der Formel I wirksamer als Papaverin. Wie zu erwarten, sind bestimmte Verbindungen wirksamer als andere. In dieser Hinsicht kann man beispielsweise 9,9-Dimethyl-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl ) -2-pyrrolin-2-yl 3-acridan-hydrochlorid, 1 o-[ 1 - (1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin und 2-Methoxy-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin-hydrochlorid erwähnen, bei denen es sich um besonders bevorzugte erfindungsgemäße Bis-pyrrolinylverbindungen handelt und die 7,6mal, 3,1mal bzw. 1,7mal so wirksam wie Papaverin sind.In this test, possessed papaverine, which is a known one Smooth muscle relaxant, an EC50 of 12.2 y / ml against barium chloride spasms. In general, the bis-pyrrolinyl substances of the formula I are more effective than papaverine. As you would expect, certain compounds are more effective than others. In this regard you can, for example, 9,9-dimethyl-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl 3-acridane hydrochloride, 1 o- [1 - (1-Pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine and 2-methoxy-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine hydrochloride mention which are particularly preferred bis-pyrrolinyl compounds according to the invention and which are 7.6 times, 3.1 times and 1.7 times as effective as papaverine.

Außer der intestinalen Relaxansaktivität besitzt eine erfindungsgemäße Bis-pyrrolinylverbindung, die in einer wirksamen Menge im Blutkreislauf eines Säugers vorliegt, den zusätzlichen Vorteil, daß sie einen Antithromben-Schutzeffekt schafft. Die Messung der antithrombogenen Aktivität der Bispyrrolinylverbindungen der Formel I kann nach einem üblichen pharmakologischen Test durchgeführt werden, der im wesentlichen von Born, Nature, 194, 927 (1962) und O'Brien, J. Clin. Path., 22, 446 (1962) beschrieben wurde. Bei diesem Test handelt es sich um eine nephelometrische Methode, bei der die Trübungsänderung einer Probe von blutplttchenreichem Blutplasma (im allgemeinen menschlichen Blutplasma) bei der Hervorrufung der Blutplättchenaggregation durch Zugabe eines Thrombeneinleitungsmittels, wie Adenosindiphosphat oder Collagen, gemessen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach diesem Test bei Konzentrationen in der Gröbenordnung von ungefähr 3 bis 150 y/0,5 ml menschlichem, blutplättchenreichem Plasma, wirksame Antithrombenmittel.In addition to the intestinal relaxant activity, one according to the invention has Bis-pyrrolinyl compound present in an effective amount in the bloodstream of a mammal is present, the additional advantage that it provides an anti-thrombus protective effect. The measurement of the antithrombogenic activity of the bispyrrolinyl compounds of the formula I can be carried out according to a conventional pharmacological test, which essentially von Born, Nature, 194, 927 (1962) and O'Brien, J. Clin. Path., 22, 446 (1962) became. This test is a nephelometric method in which the change in turbidity of a sample of platelet-rich blood plasma (generally human blood plasma) in causing platelet aggregation Addition of a thrombus inducer such as adenosine diphosphate or collagen was measured will. According to this test, the compounds according to the invention are at concentrations on the order of about 3 to 150 µg / 0.5 ml human platelet rich Plasma, potent anti-thrombus drugs.

Der Antithrombeneffekt wird beim unversehrten Tier gemessen, indem man den vorhergehenden Test bei Blutproben anwendet, die vor und nach der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Bis-pyrrolinylverbindung an das Iesttier entnommen wurden.The anti-thrombus effect is measured in the intact animal by the previous test is used on blood samples taken before and after the administration a bis-pyrrolinyl compound according to the invention were removed from the animal.

Während die Verbindungen der Formel I im allgemeinen eine signifikante Antithrombenaktivität aufweisen, sind Verbindungen, die die thrombenbildende Fähigkeit von Collagen-oder Adenosindiphosphat-eingeleiteter Blutplättchenaggregation um 50 % oder mehr bei Konzentrationen von weniger als 15 y/0,5 ml blutplättchenreichem Plasma vermindern, bevorzugt; hier kann man beispielsweise nennen: 9,9-Dimethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylJ-acridan; 9,9-Dimethyl-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylJ-acridan; 10-[5-Methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylzphenothiazin; 2-Methoxy-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl j-phenothiazin; 10-L1-(1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylj-phenoxazin.While the compounds of the formula I generally have a significant Having anti-thrombus activity are compounds that have thrombus-forming ability of collagen- or adenosine diphosphate-induced platelet aggregation by 50 % or more at concentrations less than 15 y / 0.5 ml platelet rich Decrease plasma, preferred; here one can name, for example: 9,9-dimethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylJ-acridane; 9,9-dimethyl-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl / acridane; 10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylzphenothiazine; 2-methoxy-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl j-phenothiazine; 10-L1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylj-phenoxazine.

Abgesehen davon, daß die Verbindungen der Formel I Intestinalrelaxans- und antithrombogene Eigenschaften aufweisen, sind sie auch wirksame diuretische Mittel, wie dies durch die Methode von W. L. Lipschitz et al., J. Pharmacol.Apart from the fact that the compounds of the formula I intestinal relaxant and having antithrombogenic properties, they are also effective diuretic Means as indicated by the method of W. L. Lipschitz et al., J. Pharmacol.

Expt. Therap., 79, 97 (1943) gezeigt wird. Bei dieser Methode werden Gruppen von 8 Ratten 18 Std. vor dem Experiment fastengelassen. Eine Kontrollgruppe wird oral mit 25 ml/kg Körpergewicht isotonischer Kochsalzlösung, bei der es sich auch um das für die Dosierung der Testverbindung verwendete Vehikulum handelt, hydratisiert. Eine Kontrollgruppe erhält eine Dosis von 960 mg/kg Körpergewicht Harnstoff. Tiere der anderen Gruppe werden mit verschiedenen Dosen der Testverbindung behandelt. Unmittelbar nach der Behandlung gibt man die Tiere in Netabolismus-Käfige (zwei Ratten derselben Gruppe pro Käfig) und hält sie 5 Std. ohne Nahrung oder Wasser. Das von jedem Paar ausgeschiedene Urinvolumen wird nach dieser Zeit bestimmt und das angesammelte Urin wird auf Natrium-, Kalium- und Chloridionen analysiert. Die Ergebnisse bei den Testverbindungen werden als Verhältnisse des Urinvolumens oder der Gesamtmengen an Elektrolyten (d.h.Expt. Therap., 79, 97 (1943). In this method will be Groups of 8 rats fasted 18 hours before the experiment. A control group is administered orally with 25 ml / kg body weight of isotonic saline, which is is also the vehicle used for dosing the test compound, hydrated. A control group receives a dose of 960 mg / kg body weight urea. animals the other group are treated with different doses of the test compound. Immediately after the treatment, the animals are placed in netabolism cages (two Rats of the same group per cage) and kept them for 5 hours without food or water. The volume of urine excreted by each couple is determined after this time and the collected urine is analyzed for sodium, potassium and chloride ions. the Results on the test compounds are expressed as ratios of urine volume or the total amounts of electrolytes (i.e.

Natrium, Kalium und Chlorid), die während der Versuchszeit ausgeschieden wurden, im Vergleich zur Kochsalzlösung- und/ oder Harnstoff-Kontrollgruppe, ausgedrückt. Man verabreicht die Testverbindungen oral in Dosen, die von 2,7 bis 25 mg/kg Körpergewicht variieren. Bei diesem Test betragen die ED100-Werte (Dosis, die zu einer 100 zeigen Volumenzunahme führt) für das 9,9-Dimethyl-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2 yl)-2-pyrrolin-2-ylj-acridan bzw. das 10-[5-Methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-Z-yl]-2-(trifluormethyl)-phenothiazin 3,58 bzw. 6,63 mg/kg Körpergewicht.Sodium, potassium and chloride) that were excreted during the trial period compared to saline and / or urea control group, expressed. The test compounds are administered orally in doses ranging from 2.7 to 25 mg / kg body weight vary. In this test, the ED100 values (dose, which leads to a 100 show increase in volume) for 9,9-dimethyl-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2 yl) -2-pyrrolin-2-ylj-acridane or 10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-z-yl] -2- ( trifluoromethyl) phenothiazine 3.58 and 6.63 mg / kg body weight, respectively.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch eine Methode zur Hervorrufung eines diuretischen, Antithromboseeffekts oder eines Intestinal-Relaxanseffekts für die glatte Muskulatur bei einem Säuger, wobei man parenteral oder oral an den Säuger eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Hervorrufung dieses Effekts verabreicht.The present invention also enables a method of evocation a diuretic, antithrombotic effect or an intestinal relaxant effect for the smooth muscle in a mammal, being given parenterally or orally to the mammal an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutical one compatible acid addition salts thereof administered to produce this effect.

Die pharmakologische Aktivität, einschließlich der diuretischen, Antithrombose- und Intestinalrelaxanseffekte wird bei Dosen an Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon. erzielt, die von ungefähr 0,01 bis 30 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf die freie Base, variieren. Bezüglich der täglichen Gesamtdosis erhält man optimale Intestinalrelaxans- und Antithromboseeffekte durch orale Verabreichung der Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon in einer Dosis, die bezogen auf die freie Base von ungefähr 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht variiert. Der hier verwendete Begriff "eine wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge an aktivem Bestandteil, die erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt hervorzurufen, ohne daß irgendwelche wesentliche signifikante, schädliche oder nachteilige Nebeneffekte bewirkt werden.The pharmacological activity, including diuretic, antithrombotic and intestinal relaxant effects at doses of compounds of formula I or pharmaceutical compatible acid addition salts thereof. obtained from about 0.01 to 30 mg / kg Body weight, based on the free base, vary. Regarding the total daily dose optimal intestinal relaxant and antithrombotic effects are obtained by oral administration of the bis-pyrrolinyl compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts of which in a dose based on the free base of approximately 0.05 to 100 mg / kg Body weight varies. As used herein, "an effective amount" refers focus on the amount of active ingredient that is required to make the desired one cause therapeutic effect without any significant significant, harmful or disadvantageous side effects are caused.

Die oralen Toxizitätswerte (ALD50) der Substanzen der Formel I variieren bei Mäusen von ungefähr 125 bis mehr als 1000 mg/kg Körpergewicht. Die ALD50 von 10-[1-(1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl j-phenoxazin-hydrochlorid beträgt beispielsweise 250 bis 500 mg/kg Körpergewicht.The oral toxicity values (ALD50) of the substances of the formula I vary in mice from about 125 to more than 1000 mg / kg body weight. The ALD50 from 10- [1- (1-Pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl j-phenoxazine hydrochloride is for example 250 to 500 mg / kg body weight.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblicher pharmazeutischer Praxis formuliert werden, um pharmazeutische Mittel in Einheitsdosisform zu schaffen, zu denen beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulat, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen gehören. Die festen Präparationen enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten, wie inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Kalziumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Zerfallmitteln, beispielsweise Maisstärke, Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Gummiarabikum und Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können ohne Überzug vorliegen oder sie können nach bekannten Techniken überzogen werden, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierdurch eine verzögejrjte Wirkung über einen längeren Zeitraum hinweg zu schaffen.The compounds according to the invention can be used in the usual pharmaceutical manner Practice formulated to provide pharmaceutical agents in unit dose form, to which, for example, tablets, pills, capsules, powders, granules, emulsions, Suspensions and the like. The solid preparations contain the active one Component mixed with pharmaceutically acceptable excipients, such as inert ones Diluents, for example calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, granulating and disintegrating agents, for example corn starch, Starch or alginic acid, binders, for example starch, gelatin or gum arabic and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. the Tablets can be uncoated or they can be made according to known techniques be coated to prevent breakdown and absorption in the gastrointestinal tract delay and thereby a delayed effect over a longer period of time to accomplish.

Zu flüssigen Präparationen, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, gehören Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel I. Die wäßrigen Suspensionen der pharmazeutischen Dosisformen der Verbindungen der Formel I enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Excipienten, von denen bekannt ist, daß sie zur Herstellung wäßriger Suspensionen geeignet sind. Zu geeigneten Excipienten gehören beispielsweise Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummiarabikum. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel sind natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Lecithin und Polyoxyäthylenstearat.For liquid preparations intended for parenteral administration Suitable include solutions, suspensions or emulsions of the compounds of the Formula I. The aqueous suspensions of the pharmaceutical dosage forms of the compounds of formula I contain the active ingredient in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients known to be used in manufacture aqueous suspensions are suitable. Suitable excipients include, for example Suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, Sodium alginate, Polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic. Suitable dispersing or Wetting agents are naturally occurring phosphatides such as lecithin and polyoxyethylene stearate.

Nicht-wäßrige Suspensionen können formuliert werden, indem man den aktiven Bestandteil in einem Pflanzenöl, beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl, beispielsweise flüssigem Paraffin, suspendiert. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylakohol, enthalten.Non-aqueous suspensions can be formulated using the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or suspended in a mineral oil, for example liquid paraffin. The suspensions can be a thickener such as beeswax, hard paraffin or Cetyl alcohol.

Es können auch Süß- und Geschmacksmittel, die bei pharmazeutischen Mitteln allgemein verwendet werden, eingebracht werden, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker und Karamel, um eine einnehmbare orale Präparation herzustellen. Die Mittel können auch andere zusätzliche Absorptionsmittel, Stabilisierungsmittel, Beschwerungsmittel und Puffer enthalten.There can also be sweeteners and flavorings that are used in pharmaceuticals Agents commonly used, introduced, such as saccharin, sodium cyclamate, Sugar and caramel to make an ingestible oral preparation. The means Other additional absorbents, stabilizers, weighting agents can also be used and buffers included.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch zu beschränken.The following examples serve to further illustrate the present Invention, but without limiting it.

Bezüglich der "NMX"-Daten werden die nachfolgenden Bezeichnungen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, dd = Dublett von iubletts, t = Triplett, q = Quintett, m = Multiplett, nm = enges Multiplett, bs = breites Singulett.The following terms are used for the "NMX" data: s = singlet, d = doublet, dd = doublet of doublets, t = triplet, q = quintet, m = multiplet, nm = narrow multiplet, bs = broad singlet.

Beispiel 1 Phosphoroxychlorid (38,3 g, 0,25 Mol) in 50 ml 1,2-Dichloräthan wird in einer Portion zu einer geruhrten Mischung von Phenothiazin (49,8 g, 0,25 Mol) und 2-Pyrrolidinon (42,6 g, 0,5 Mol) in 250 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Man rührt die Mischung 4 Std. bei Raumtemperatur, läßt 15 Std. stehen und gießt dann in eine Mischung von 200 ml 5n Natriumhydroxyd und 100 g zerstoßenes Eis. Die 1,2-Dichloräthanschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit 100 ml zusätzlichem 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten 1,2-Dichloräthanfraktionen werden nacheinander mit 300 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten Säure-Wasserextrakte wäscht man mit Äther, macht mit 5n Natriumhydroxyd basisch und extrahiert wiederholt mit Chloroform. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Chloroformlösung konzentriert und das so erhaltene zurückgebliebene Material wird mit 200 ml Aceton gerührt, um das acetonlösliche 10-[2-(1-Pyrrolinyl)-jphenothiazin-Nebenprodukt zu entfernen und filtriert. Den Filterkuchen wäscht man mit zusätzlichem Aceton und trocknet, wobei 14,1 g (Ausbeute 17 %) 10-[1-(1-Pyrrolin-2rnyl)-2-pyrrolin-2-ylj-phenothiazin in Form der freien Base mit Schmelzpunkt 199 bis 201'C erhalten werden.;Wenn man das Bis-pyrrolinylphenothiazin in Form der freien Base in 60 ml absolutem Äthanol suspendiert, mit einem Äquivalent äthanolischem Chlorwasserstoff ansäuert, mit entfärbender Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 200 bis 250 ml wasserfreiem Äther verdünnt, so erhält man das Hydrochloridsalz.Example 1 Phosphorus oxychloride (38.3 g, 0.25 mol) in 50 ml of 1,2-dichloroethane is added in one serving to a stirred mixture of phenothiazine (49.8 g, 0.25 Mol) and 2-pyrrolidinone (42.6 g, 0.5 mol) in 250 ml of 1,2-dichloroethane. Man The mixture is stirred for 4 hours at room temperature, left to stand for 15 hours and then poured in a mixture of 200 ml of 5N sodium hydroxide and 100 g of crushed ice. The 1,2-dichloroethane layer is separated and the aqueous layer is treated with 100 ml of additional 1,2-dichloroethane extracted. The combined 1,2-dichloroethane fractions are successively with 300 ml of 1.5N hydrochloric acid and 200 ml of water. The combined acid-water extracts it is washed with ether, made basic with 5N sodium hydroxide and extracted repeatedly with chloroform. After drying over magnesium sulfate, the chloroform solution becomes concentrated and the remaining material so obtained is mixed with 200 ml of acetone stirred to add the acetone-soluble 10- [2- (1-pyrrolinyl) -jphenothiazine by-product remove and filtered. The filter cake is washed with additional acetone and dries, leaving 14.1 g (yield 17%) of 10- [1- (1-pyrrolin-2rnyl) -2-pyrrolin-2-ylj-phenothiazine in the form of the free base with melting point 199 to 201'C.; If one the bis-pyrrolinylphenothiazine in the form of the free base in 60 ml of absolute ethanol suspended, acidified with one equivalent of ethanolic hydrogen chloride, with decolorizing Treated activated charcoal, filtered and diluted with 200 to 250 ml of anhydrous ether, this is how the hydrochloride salt is obtained.

Kristallisation des Hydrochloridsalzes aus absolutem Äthanol/ wasserfreiem Äther liefertanalytisch reines 10-[1-(1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl-phenothiazin-hydrochlorid, das mit 1/5 Mol Äthanol solvatisiert ist, in Form eines weißlichen Feststoffs mit Schmelzpunkt 237 bis 2390C (korrigiert).Crystallization of the hydrochloride salt from absolute ethanol / anhydrous Ether provides analytically pure 10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl-phenothiazine hydrochloride, which is solvated with 1/5 mol of ethanol, in the form of a whitish solid with Melting point 237 to 2390C (corrected).

Analyse C20H19N3S # HCl 1/5 C2H5OH: C H Cl N ber.: 64,63 5,64 9,35 11,08 % gef.: 64,68 5,61 9,41 11,18 % NMR-Spektrum: #(ppm) (D20, HDO Standard): 1,75m, 2,96m, 3,41m, 4,23m, 5,8Snm,7,0m.Analysis C20H19N3S # HCl 1/5 C2H5OH: C H Cl N calcd .: 64.63 5.64 9.35 11.08% found: 64.68 5.61 9.41 11.18% NMR spectrum: # (ppm) (D20, HDO standard): 1.75m, 2.96m, 3.41m, 4.23m, 5.8Snm, 7.0m.

Beispiel 2 Eine Lösung von 4-Chlorphenothiazin (32,3 g, 0,134 Mol) und 2-Pyrrolidinon (23 g, 0,27 Mol) in 125 ml 1,2-Dichloräthan wird tropfenweise zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (20,5 g, 0,154 Mol) in 50 ml 1,2-Dichloräthan im Verlauf von ungefähr 35 Min. zugesetzt. Isolieren des Produkts aus der Reaktionsmischung nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert 7,5 g (Ausbeute 17,1 %) 4-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin in Form der freien Base mit Schmelzpunkt 195 bis 1970C. Analytisch reines 4-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazinhydrochlorid, das durch Kristallisieren aus Äthanol/Äther erhalten wird, besitzt einen Schmelzpunkt von 232 bis 2340C (korrigiert).Example 2 A solution of 4-chlorophenothiazine (32.3 g, 0.134 mol) and 2-pyrrolidinone (23 g, 0.27 mol) in 125 ml of 1,2-dichloroethane is added dropwise to a solution of phosphorus oxychloride (20.5 g, 0.154 mol) in 50 ml of 1,2-dichloroethane added over about 35 minutes. Isolating the product from the reaction mixture following the procedure of Example 1 gives 7.5 g (yield 17.1%) of 4-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine in the form of the free base with melting point 195 to 1970C. Analytically pure 4-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine hydrochloride, obtained by crystallization from ethanol / ether has a melting point from 232 to 2340C (corrected).

Analyse C20H18ClN3SHCl: C H N Cl ber.: 59,41 4,74 10,39 17,53 ffi gef.: 59,20 4,74 10,59 17,46 % NMR-Spektrum: # (ppm) (D20, HDO Standard): 1,77m, 2,97m, 3,43m, 4,14m, 5,91nm, 6,9m.Analysis C20H18ClN3SHCl: C H N Cl calc .: 59.41 4.74 10.39 17.53 ffi found: 59.20 4.74 10.59 17.46% NMR spectrum: # (ppm) (D20, HDO standard): 1.77m, 2.97m, 3.43m, 4.14m, 5.91nm, 6.9m.

Beispiel 3 Reaktion von 2-Methoxyphenothiazin, 2-Pyrrolidinon und Phosphoroxychlorid in 1,2-Dichloräthan gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert 2-Methoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl-phenothiazin in Form der freien Base mit Schmelzpunkt 151 bis 1530C (korrigiert),aus Isopropylalkohol.Example 3 Reaction of 2-methoxyphenothiazine, 2-pyrrolidinone and Phosphorus oxychloride in 1,2-dichloroethane according to the procedure of Example 1 gives 2-Methoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl-phenothiazine in the form of the free Base with melting point 151 to 1530C (corrected), from isopropyl alcohol.

Analyse C21H21N30S C H N ber.: 69,39 5,83 11,56 % gef.: 69,35 5,87 11,76 % NMR-Spektrum: 6 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,78q (7,0), 2,77m, 3,56t (7,1), 3,71s, 4,19dd (8,0, 9,8), 5,20t (2,8), 6,5m, 6,9m.Analysis C21H21N30S C H N calc .: 69.39 5.83 11.56% found: 69.35 5.87 11.76% Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: 6 (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1.78q (7.0), 2.77m, 3.56t (7.1), 3.71s, 4.19dd (8.0, 9.8), 5.20t (2.8), 6.5m, 6.9m.

Beispiel 4 Eine Mischung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (6,0 g, 0,06 Mol), Phosphoroxychlorid (9,2g, 0,06 Mol) in 60 ml 1,2-Dichloräthan -wird 10 Min. am Rückfluß gehalten. Man gibt eine Lösung von Phenothiazin (6,0 g, 0,03 Mol) in 20 ml 1,2-Dichloräthan am Ende der Rückflußperiode zu und rührt die Reaktionsmischung und hält sie 20 Std. am Rückfluß, und gießt dann auf 20 ml 5n Kaliumhydroxyd und 20 g zerstossenes Eis. Die 1,2-Dichloräthanschicht wird abgetrennt und mit 30 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Wasser extrahiert, wodurch das wasserlösliche Nebenprodukt lO-C2-(5-Methyl-l-pyrrolinyl) I-phenothiazin-hydrochlorid entfernt wird. Nach dem Trocknen der 1,2-Dichloräthanlösung über Magnesiumsulfat wird die 1,2-Dichloräthanlösung konzentriert, und der so erhaltene Feststoff mit 40 ml Aceton gerührt und filtriert. Kristallisation des Filterkuchens aus Äthanol/Äther liefert analytisch reines 10-[5-Methyl-1-(5-methyl-1 -pyrrolin-2-yl )-2-pyrrolin-2-yl i-phenothiazinhydrochlorid in einer Ausbeute von 17 % mit Schmelzpunkt 257 bis 2640C (korrigiert).Example 4 A mixture of 5-methyl-2-pyrrolidinone (6.0 g, 0.06 Mol), phosphorus oxychloride (9.2 g, 0.06 mol) in 60 ml of 1,2-dichloroethane - is 10 min. held at reflux. A solution of phenothiazine (6.0 g, 0.03 mol) in 20 ml of 1,2-dichloroethane are added at the end of the reflux period and the reaction mixture is stirred and keeps it under reflux for 20 hours, and then pours onto 20 ml of 5N potassium hydroxide and 20 g of crushed ice. The 1,2-dichloroethane layer is separated and 30 ml 1.5N hydrochloric acid and 30 ml of water extracted, whereby the water-soluble By-product 10-C2- (5-methyl-1-pyrrolinyl) I-phenothiazine hydrochloride removed will. After drying the 1,2-dichloroethane solution over magnesium sulfate, the Concentrated 1,2-dichloroethane solution, and the solid obtained in this way with 40 ml of acetone stirred and filtered. Crystallization of the filter cake from ethanol / ether provides analytically pure 10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl i-phenothiazine hydrochloride in a yield of 17% with melting point 257 to 2640C (corrected).

Analyse C22H23N3S-HCl: C H N Cl ber.: 66,40 6,08 10,56 8,91 ffi gef.: 66,51 6,14 10,52 8,99 % NMR-Spektrum: Cr(ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,41d (6,4), 1,57d (6,2), 1,7-3,5m, 4,05m, 5,62m, 5,86t (2,9), 7,0m, 11 ,75bs.Analysis C22H23N3S-HCl: C H N Cl calc .: 66.40 6.08 10.56 8.91 ffi found: 66.51 6.14 10.52 8.99% Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: Cr (ppm) (CDCl3, TMS standard): 1.41d (6.4), 1.57d (6.2), 1.7-3.5m, 4.05m, 5.62m, 5.86t (2.9), 7.0m, 11, 75bs.

Beispiel 5 Reaktion von 5-Methyl-2-pyrrolidinon, 2-Methoxyphenothiazin und Phosphoroxychlorid in 1,2-Dichloräthan gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert 2-Methoxy-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazinhydrochlorid (Ausbeute 8,6 %) mit Schmelzpunkt 236,5 bis 238,5°C (korrigirert), aus Äthanol/Äther.Example 5 Reaction of 5-methyl-2-pyrrolidinone, 2-methoxyphenothiazine and phosphorus oxychloride in 1,2-dichloroethane according to the procedure of the example 4 provides 2-methoxy-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine hydrochloride (Yield 8.6%) with melting point 236.5 to 238.5 ° C (corrected), from ethanol / ether.

Analyse C23H25N30S HCl: C H N Cl ber.: 64,54 6,12 9,82 8,29 ffi gef.: 64,50 6,15 9,88 8,33 % NMR-Spektrum: or(ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,38d (6,3), 1,54d (6,4), 1,56d (6,4), 1,6-3,3m, 3,70s, 4,10m, 5,57m, 5,81t (3,0), 6,8m, 11,93bs.Analysis C23H25N30S HCl: C H N Cl calc .: 64.54 6.12 9.82 8.29 ffi found: 64.50 6.15 9.88 8.33% Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: or (ppm) (CDCl3, TMS standard): 1.38d (6.3), 1.54d (6.4), 1.56d (6.4), 1.6-3.3m, 3.70s, 4.10m, 5.57m, 5.81t (3.0), 6.8m , 11.93bs.

B e i s p i e l 6 Eine Mischung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (2,0 g, 0,02 Mol) und Phosphoroxychlorid (3,0 g, 0,02 Mol) in 15 ml 1,2-Dichloräthan wird nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 9,9-Dimethylacridan (2,1 g, 0,01 Mol) vereinigt. Nach 48 Std. wird die erhaltene Mischung zu 30 ml 5n Kaliumhydroxyd und 30 g zerstoßenem Eis gegeben. Die 1,2-Dichloräthanfraktion wird abgetrennt, mit 50 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentrieren der 1,2-ichloräthanlösung liefert einen Rückstand, de mit 100 ml Äther gerührt und filtriert wird. Der das rohe Hydrochloridsalz des Produkts enthaltende Filterkuchen wird mit Natriumhydroxydlösung gerührt, wodurch die freie Base geliefert wird. Kristallisation aus n-Heptan liefert 1,3 g (Ausbeute 35 %) 9,9-Dimethyl-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-1-yl)-2-pyrrolin-2-ylj-acridan mit Schmelzpunkt 135 bis 139C>C, aus dem das Hydrochloridsalz nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt wird. Analytisch reines 9,9-Dimethyl-10-E5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylJ-acridanhydrochlorid aus Aceton/Äther besitzt einen Schmelzpunkt von 247,5 bis 248,00C (korrigiert).EXAMPLE 6 A mixture of 5-methyl-2-pyrrolidinone (2.0 g, 0.02 mol) and phosphorus oxychloride (3.0 g, 0.02 mol) in 15 ml of 1,2-dichloroethane after standing for 15 hours at room temperature with 9,9-dimethylacridane (2.1 g, 0.01 Mole) combined. After 48 hours, the mixture obtained becomes 30 ml of 5N potassium hydroxide and 30 g of crushed ice. The 1,2-dichloroethane fraction is separated off, extracted with 50 ml of 1.5N hydrochloric acid and 50 ml of water and extracted over magnesium sulfate dried. Concentrating the 1,2-dichloroethane solution gives a residue, de stirred with 100 ml of ether and filtered. The the crude hydrochloride salt of the product containing filter cake is stirred with sodium hydroxide solution, whereby the free Base is delivered. Crystallization from n-heptane gives 1.3 g (yield 35%) 9,9-Dimethyl-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-1-yl) -2-pyrrolin-2-ylj-acridane with melting point 135 to 139C> C, from which the hydrochloride salt according to the procedure of Example 1 is produced. Analytically pure 9,9-dimethyl-10-E5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylI-acridan hydrochloride from acetone / ether has a melting point of 247.5 to 248.00C (corrected).

Analyse C25H29N3 HCl: C H N Cl ber.: 73,60 7,41 10,30 8,69 % gef.: 73,98 7,40 10,22 8,67 % NMR-Spektrum: cr (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,40d (6,2), 1,45d (6,2), 1,61s, 1,70d (6,2), 1,72s, 1,8-3,2m, 4,16m, 5,69m, 5,82t (2,9), 6,7m, 7,3m, 11,82bs.Analysis C25H29N3 HCl: C H N Cl calc .: 73.60 7.41 10.30 8.69% found: 73.98 7.40 10.22 8.67% Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: cr (ppm) (CDCl3, TMS standard): 1.40d (6.2), 1.45d (6.2), 1.61s, 1.70d (6.2), 1.72s, 1.8-3.2m, 4.16m, 5.69m, 5.82t (2.9) , 6.7m, 7.3m, 11.82bs.

B e i s p i e 1 7 Eine Mischung von Acridan (3,6 g, 0,02 Mol) und 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-hydrochlorid (5,1 g, 0,025 Mol), das nach der Methode von H. Brederick et al,, Chem. Ber., 94, 2292 (1961) erhalten wurde, in 50 ml 1,2-Dichloräthan wird 15 Std. am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird nacheinander mit 50 ml 1,5n Chlorwasserstoffsäure und drei 50 ml-Portionen Wasser extrahiert. Die vereinigten Säure-Wasserextrakte werden mit 5n Natriumhydroxyd basisch gemacht, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird konzentriert.EXAMPLE 1 7 A mixture of acridan (3.6 g, 0.02 mol) and 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrroline hydrochloride (5.1 g, 0.025 mol), which according to the method of H. Brederick et al ,, Chem. Ber., 94, 2292 (1961) was obtained, in 50 ml of 1,2-dichloroethane is refluxed for 15 hours. The mixture is made one by one extracted with 50 ml of 1.5N hydrochloric acid and three 50 ml portions of water. The combined acid-water extracts are made basic with 5N sodium hydroxide, extracted with ether and the ether extract is concentrated.

Kristallisation des so erhaltenen Rückstands aus Äthanol liefert die freie Base 10-[1-(2-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylj-acridan mit Schmelzpunkt 179 bis 1810C, das nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 in 10-[1-(2-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 212,5 bis 216,50C (Zersetzung) (korigiert), aus Äthanol/Äther, überführt wird.Crystallization of the residue thus obtained from ethanol provides the free base 10- [1- (2-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylj-acridane with melting point 179 to 1810C, which is obtained according to the procedure of Example 1 in 10- [1- (2-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridane hydrochloride with melting point 212.5 to 216.50C (decomposition) (corrected), from ethanol / ether, is convicted.

Analyse C21H21N2-HCl: C H N Cl ber.: 71,68 6,30 11,94 10,08 % gef.: 71,43 6,24 11,90 9,85 % NMR-Spektrum: # (ppm) (D20, HD0 Standard): 1,60m, 2,33m, 2,80m, 3,36m, 3,69s, 4,11m, 5,49nm, 6,9m.Analysis C21H21N2-HCl: C H N Cl calc .: 71.68 6.30 11.94 10.08% found: 71.43 6.24 11.90 9.85% Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: # (ppm) (D20, HD0 standard): 1.60m, 2.33m, 2.80m, 3.36m, 3.69s, 4.11m, 5.49nm, 6.9m.

Beispiel 8 Reaktion von 9,9-Dimethylacridan und 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-hydrochlorid gemäß der Arbeitswei,se des Beispiels 7 liefert eine 21 %ige Ausbeute der freien Base, 9,9-Dimethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan mit Schmelzpunkt 166 bis 1680C. Ansäuern der freien Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 9,9-Dimethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yS)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan-hydrochlorid, mit Schmelzpunkt 256,5 bis 2580C (Zersetzung) (korrigiert),aus Benzol/Äther.Example 8 Reaction of 9,9-dimethylacridane and 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrroline hydrochloride according to the procedure of Example 7 gives a 21% yield of the free Base, 9,9-dimethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridane with melting point 166 to 1680C. Acidification of the free base with ethanolic hydrogen chloride according to the way of working of Example 1 gives the 9,9-dimethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yS) -2-pyrrolin-2-yl] acridane hydrochloride, with melting point 256.5 to 2580C (decomposition) (corrected), from benzene / ether.

Analyse C23H25N3#HCl: C H N Cl ber.: 72,71 6,90 11,06 9,33 % gef.: 72,46 6,82 10,88 9,04 % NMR-Spektrum: #(ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,61s, 1,73s, 1,90m, 2,29m, 3,07m, 3,72t (7,0), 4,80dd (8,0, 8,5), 5,88t (3,0), 6,7m, 7,3m.Analysis C23H25N3 # HCl: C H N Cl calc .: 72.71 6.90 11.06 9.33% found: 72.46 6.82 10.88 9.04% Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: # (ppm) (CDCl3, TMS standard): 1.61 s, 1.73 s, 1.90m, 2.29m, 3.07m, 3.72t (7.0), 4.80dd (8.0, 8.5), 5.88t (3.0), 6.7m, 7.3m .

Beispiel 9 Reaktion von Phenoxazin mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert das 10-[1-(1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 257,5 bis 263°C (korrigiert), aus Äthanol/Äther.Example 9 Reaction of phenoxazine with 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride following the procedure of Example 7 gives 10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine hydrochloride with melting point 257.5 to 263 ° C (corrected), from ethanol / ether.

Analyse C20H1 9N30 HOl: C H N Cl ber.; 67,88 5,70 11,88 10,02 % gef.: 67,52 5,82 11,83 9,85 % NMR-Spektrum: # (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,08m, 2,95m, 3,72t (7,1), 4,65dd (8,0, 8,5), 5,86t (2,9), 6,4m, 6,8m.Analysis C20H1 9N30 HOl: C H N Cl calc .; 67.88 5.70 11.88 10.02% found: 67.52 5.82 11.83 9.85% NMR spectrum: # (ppm) (CDCl3, TMS standard): 2.08m, 2.95m, 3.72t (7.1), 4.65dd (8.0, 8.5), 5.86t (2.9), 6.4m, 6.8m.

B e i s p i e l 10 Reaktion von 2-Chlorphenoxazin mit 2-Chlor-( 1-pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert das 2-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-1-yl]-phenoxazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 262,5 bis 264,50C (Zersetzung) (korigiert), aus Äthanol/Äther.Example 10 Reaction of 2-chlorophenoxazine with 2-chloro (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride following the procedure of Example 7 gives 2-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-1-yl] phenoxazine hydrochloride with melting point 262.5 to 264.50C (decomposition) (corrected), from ethanol / ether.

Analyse C20H18ClN3O#HCl: C H N Cl ber.: 61,86 4,93 10,82 18,27 ffi gef.: 61,65 4,97 10,79 18,16 % NMR-Spektrum: # (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,17m, 2,98m, 3,74t (7,0), 4,68dd (8,0, 9,0), 5,8bt (3,0), 6,4m, 6,8m, 12,Obs.Analysis C20H18ClN3O # HCl: C H N Cl calc .: 61.86 4.93 10.82 18.27 ffi found: 61.65 4.97 10.79 18.16% NMR spectrum: # (ppm) (CDCl3, TMS standard): 2.17m, 2.98m, 3.74t (7.0), 4.68dd (8.0, 9.0), 5.8bt (3.0), 6.4m, 6.8m, 12, Obs.

B e i s p i e l 11 Reaktion von 2-Trifluormethylphenoxazin mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die freie Base, 2-Trifluormethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin mit Schmelzpunkt 140 bis 1420C aus n-Hexan.Umwandlung der freien Base liefert das 2-Trifluormethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl )-2-pyrrolin-2-yl j-phenoxazin-hydrochlorid-hydrat mit Schmelzpunkt 222,5 bis 2290C (Zersetzung) (korrigiert).Example 11 Reaction of 2-trifluoromethylphenoxazine with 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride following the procedure of Example 7, the free base gives 2-trifluoromethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine with a melting point of 140 to 1420C from n-hexane. Conversion of the free base delivers this 2-Trifluoromethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl j-phenoxazine hydrochloride hydrate with melting point 222.5 to 2290C (decomposition) (corrected).

Analyse C12H18F3N3#HCl#H2O: C H N Cl ber.: 57,35 4,81 9,55 8,06 ffi gef.: 57,42 4,78 9,43 8,32 % N14R-Spektrum: #(ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,13m, 2,98m, 3,75t (7,0), 4,67dd (9,0, 8,0), 5,90t (3,0), 6,5m, 6,8m, 11 ,63bs.Analysis C12H18F3N3 # HCl # H2O: C H N Cl calc .: 57.35 4.81 9.55 8.06 ffi found: 57.42 4.78 9.43 8.32% N14R spectrum: # (ppm) (CDCl3, TMS standard): 2.13m, 2.98m, 3.75t (7.0), 4.67dd (9.0, 8.0), 5.90t (3.0), 6.5m, 6.8m, 11, 63bs.

B e i s p i e l 12 Reaktion von 3-Chlorphenoxazin mit 2-Chlor-(1-pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert das 3-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 262,5 bis 270°C (Zersetzung) (korrigiert), aus Äthanol/Äther.Example 12 Reaction of 3-chlorophenoxazine with 2-chloro (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride following the procedure of Example 7 gives 3-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine hydrochloride with melting point 262.5 to 270 ° C (decomposition) (corrected), from ethanol / ether.

Analyse C20H18ClN3O#HCl: C H N Cl ber.: 61,86 4,93 10,82 18,27 % gef.: 61,82 4,99 10,74 18,03 % NMR-Spektrum: #(ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,12m, 2,97m, 3,73t (7,0), 4,67dd (9,0, 8,0), 5,87t (3,0), 6,4m, 6,8m.Analysis C20H18ClN3O # HCl: C H N Cl calc .: 61.86 4.93 10.82 18.27% found: 61.82 4.99 10.74 18.03% Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: # (ppm) (CDCl3, TMS standard): 2.12m, 2.97m, 3.73t (7.0), 4.67dd (9.0, 8.0), 5.87t (3.0), 6.4m, 6.8m.

B e i s p i e l 13 Reaktion von 4-Chlorphenoxazin mit 2-Chlor-(1-pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert das 4-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 278 bis 2820C (Zersetzung), aus Äthanol/ÄtherO Analyse C20H18ClN30HCl: C H N Cl ber.: 61,86 4,93 10,82 18,27 % gef.: 61,87 4,99 10,82 18,16 % NMR-Spektrum: (ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,11m, 2,97m, 3,74t (7,0), 4,67dd (9,0, 8,0), 5,87t (3,0), 6,4m, 6,8m.Example 13 Reaction of 4-chlorophenoxazine with 2-chloro (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride following the procedure of Example 7 gives 4-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenoxazine hydrochloride with melting point 278 to 2820C (decomposition), from ethanol / ether O analysis C20H18ClN30HCl: C H N Cl calc .: 61.86 4.93 10.82 18.27% found: 61.87 4.99 10.82 18.16% NMR spectrum: (ppm) (CDCl3, TMS standard): 2.11m, 2.97m, 3.74t (7.0), 4.67dd (9.0, 8.0), 5.87t (3.0), 6.4m, 6.8m.

B e i s p i e l 14 Reaktion der nachfolgenden Phenoxazine: 2-Methoxyphenoxazin, 4-Methoxyphenoxazin, 4-Isopropoxyphenoxazin, 2-Methylphenoxazin, 4-Methylphenoxazin, 4n-Butylphenoxazin mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die entsprechenden Bis-pyrrolinylphenoxazine: 2-Methoxy-10-E1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 201,5 bis 206,50C (Zersetzung) (korrigiert).EXAMPLE 14 Reaction of the following phenoxazines: 2-methoxyphenoxazine, 4-methoxyphenoxazine, 4-isopropoxyphenoxazine, 2-methylphenoxazine, 4-methylphenoxazine, 4n-Butylphenoxazine with 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) -pyrroline hydrochloride according to The procedure of Example 7 gives the corresponding bis-pyrrolinylphenoxazines: 2-Methoxy-10-E1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine hydrochloride, melting point = 201.5 to 206.50C (decomposition) (corrected).

Analyse C21H21N302HCl: C H N Cl ber.: 65,70 5,78 10,95 9,24 % gef.: 64,98 5,71 11>04 9,23 % NMR-Spektrum: #(ppm) (CDCl3, TMS Standard): 2,10m, 3P1m, 3,72t (7,1), 3,71s, 4,635 (7,5)> 5,9-6,9m.Analysis C21H21N302HCl: C H N Cl calc .: 65.70 5.78 10.95 9.24% found: 64.98 5.71 11> 04 9.23% NMR spectrum: # (ppm) (CDCl3, TMS standard): 2.10m, 3P1m, 3.72t (7.1), 3.71s, 4.635 (7.5)> 5.9-6.9m.

4-Methoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 4-Isopropoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 2-Methyl-10-E1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 4-Methyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 4-n-Butyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin.4-methoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 4-isopropoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2 -pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 2-methyl-10-E1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 4-methyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2- pyrrolin-2-yl] phenoxazine, 4-n -Butyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine.

B e i s p i e l 15 Reaktion von Phenoxazin mit 5-Methyl-2-pyrrolidinon oder 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert die nachfolgenden Bis-pyrrolinylphenoxazine: 10-[5-Methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 10-[5-n-Butyl-1-(5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl j-phenoxazin.B e i s i e l 15 reaction of phenoxazine with 5-methyl-2-pyrrolidinone or 5-n-butyl-2-pyrrolidinone according to the procedure of Example 4 provides the the following bis-pyrrolinylphenoxazines: 10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 10- [5-n -Butyl-1- (5-n -butyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl j-phenoxazine.

Reaktion von 4-Chlorphenoxazin mit 5-Methyl-2-pyrrolidinon gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert das 4-Chlor-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin.Reaction of 4-chlorophenoxazine with 5-methyl-2-pyrrolidinone according to the The procedure of Example 4 gives 4-chloro-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine.

B e i s p i e 1 16 Reaktion der nachfolgenden Phenothiazine: 2-Trifluorphenothiazin, 2-Chlorphenothiazin 3-Chlorphenothiazin, 4-Isopropoxyphenothiazin, 2-Methylphenothiazin, 2-n-Butylphenothiazin, 4-Methylphenothiazin, 4-Isopropylphenothiazin mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die entsprechenden Bis-pyrrolinylphenothiazine: 2-Trifluormethyl-10-[ pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yi)-phenothiazin, 2-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenotiazin, 3-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 4-Isopropoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylphenothiazin, 2-Methyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 2-n-Butyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 4-Methyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 4-Isopropyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl J-phenothiazin.B e i s p i e 1 16 reaction of the following phenothiazines: 2-trifluorophenothiazine, 2-chlorophenothiazine 3-chlorophenothiazine, 4-isopropoxyphenothiazine, 2-methylphenothiazine, 2-n-Butylphenothiazine, 4-methylphenothiazine, 4-isopropylphenothiazine with 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) -pyrroline hydrochloride following the procedure of Example 7 gives the corresponding bis-pyrrolinylphenothiazines: 2-trifluoromethyl-10- [pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yi) phenothiazine, 2-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenotiazine, 3-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine, 4-isopropoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2 -pyrrolin-2-ylphenothiazine, 2-methyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine, 2-n-butyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine, 4-methyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine, 4-isopropyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2 -pyrrolin-2-yl J-phenothiazine.

3 e 1 s p 1 e 1 17 Reaktion von Phenothiazin mit 5-n-Butyl-2-pyrrolidinon gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert das 10-[5-n-Butyl-1-(5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin.3 e 1 s p 1 e 1 17 Reaction of phenothiazine with 5-n-butyl-2-pyrrolidinone following the procedure of Example 4 gives 10- [5-n-butyl-1- (5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine.

B e e i s p i e J. 18 Reaktion der nachfolgenden Acridane: 2-Chloracridan, 4-Methoxyacridan, 4-1 sopropoyacridan, 4-Trifluormethylacridan, 2-Methylacridan, 4-Methylacridan, 4-n-Butylaeridan, 2-Trifluormethyl-9,9-dimethylacridan> 2-Trifluormethyl-9-methylacridan, 2-Chlor-9,9-dimethylacridan, 9-Äthyl-9-methylacridan, 9,9-Di-n-butylacridan mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-pyrrolin-hydrochlorid gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 7 liefert die entsprechenden Bis-pyrrolinylacridane: 2-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4-Methoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4-Isopropoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylacri.dan, 4-Trifluormethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 2-Methyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 4-Methyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylJ-acridan, 4-n-Butyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 2-Trifluormethyl-9,9-dimethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 2-Trifluormethyl-9-methyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 2-Chlor-9,9-dimethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylg-acridan, 9-Äthyl-9-methyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 9,9-Di-n-butyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-aeridan.B e i s p i e J. 18 Reaction of the following acridans: 2-chloroacridane, 4-methoxyacridane, 4-1 sopropoyacridane, 4-trifluoromethylacridane, 2-methylacridane, 4-methylacridane, 4-n-butylaeridane, 2-trifluoromethyl-9,9-dimethylacridane> 2-trifluoromethyl-9-methylacridane, 2-chloro-9,9-dimethylacridane, 9-ethyl-9-methylacridane, 9,9-di-n-butylacridane with 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) pyrroline hydrochloride according to the method of Example 7 provides the corresponding bis-pyrrolinylacridanes: 2-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridane, 4-methoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridane, 4-isopropoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2 -pyrrolin-2-ylacri.dan, 4-Trifluoromethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridane, 2-methyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2 pyrrolin-2-yl] acridane, 4-methyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylJ-acridane, 4-n-butyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) - 2-pyrrolin-2-yl] acridane, 2-trifluoromethyl-9,9-dimethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridane, 2-Trifluoromethyl-9-methyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -acridane, 2-chloro-9,9-dimethyl-10- [1- ( 1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylg-acridan, 9-ethyl-9-methyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridane, 9,9-di-n-butyl-10- [1- ( 1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -aeridane.

B e i s p 1 e l 19 Reaktion von Acridan und 2-Chloracridan mit 5-Methyl-2-pyrrolidinon bzw.5-n-Butyl-2-pyrrolidinon gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 4 liefert das 2-Chlor-10-[5-methyl-1 -(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl jacridan bzw. 10-[5-n-Butyl-1-(5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl j-acridan.B e i s p 1 e l 19 Reaction of acridan and 2-chloroacridane with 5-methyl-2-pyrrolidinone or 5-n-butyl-2-pyrrolidinone according to the procedure of Example 4 provides the 2-chloro-10- [5-methyl-1 - (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl jacridan or 10- [5-n-Butyl-1- (5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl j-acridane.

B e 1 s p 1 e 1 20 Eine Lösung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon (19,8 g, 0,2 Mol) in 25 ml Xylol wird tropfenweise zu einer Mischung von 2-Trifluormethylphenothiazin (26,7 g, 0,1 Mol) und Phosphoroxychlorid (15,' g, 0,1 Mol) in 125 ml rückflußkochendem Xylol im Verlauf von 2 Std. zugegeben. Wenn die Zugabe vollständig ist, hält man noch weitere 1,5 Std. am Rückfluß, gießt die Reaktionsmischung in 75 ml 5n Natriumhydroxyd und 75 g zerstoßenes Eis und trennt nach gutem Mischen die Xylolfraktiun ab. Die Xylolfraktion wird nacheinander mit 100 ml 1,5n HCl, gefolgt von 100 ml Wasser, extrahiert und dann durch Rühren mit 5n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die basisch gemachte Xylolfraktion wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Den erhaltenen Rückstand nimmt man in 50 ml Benzol auf und konzentriert die Benzollösung. Man gibt eine weitere 100 ml-Portion Benzol zum so erhaltenen Rückstand und konzentriert die Lösung teilweise, bis die Bildung von Kristallen beginnt. Nach dem Kühlen und Stehenlassen wird die Mischung filtriert, um wiedergewonnenes 2-Trifluormethylphenothiazin-Ausgangsmaterial zu entfernen.B e 1 s p 1 e 1 20 A solution of 5-methyl-2-pyrrolidinone (19.8 g, 0.2 mol) in 25 ml of xylene is added dropwise to a mixture of 2-trifluoromethylphenothiazine (26.7 g, 0.1 mol) and phosphorus oxychloride (15.1 g, 0.1 mol) in 125 ml of refluxing Xylene was added in the course of 2 hours. When the encore is complete, you hold a further 1.5 hours at reflux, the reaction mixture is poured into 75 ml of 5N sodium hydroxide and 75 g of crushed ice and, after mixing well, separates the xylene fraction. the Xylene fraction is successively with 100 ml of 1.5N HCl, followed by 100 ml of water, extracted and then made basic by stirring with 5N sodium hydroxide solution. the Basicized xylene fraction is separated off and dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken in Add 50 ml of benzene and concentrate the benzene solution. Another 100 ml portion is added Benzene to the residue thus obtained and partially concentrated the solution until the Crystals begin to form. After cooling and standing, the mixture becomes filtered to give recovered 2-trifluoromethylphenothiazine starting material remove.

Konzentrieren des Filtrats liefert ein Rückstandsmaterial, das in Äther aufgenommen, mit 1,5n Chlorwasserstoffsäure und dann mit 50 ml Wasser extrahiert wird. Die vereinigten Säure-Wasserextrakte werden mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und, die Mischung wird mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert. Destillation des zurückgebliebenen Öls durch eine 6 cm-Kolonne liefert 10-[5-Methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl j-2-(trifluormethyl)-phenothiazin in Form der freien Base mit Siedepunkt 175 bis 185"C/0,15 mm Hg. Das Bis-pyrrolinylphenothiazin in Form der freien Base wird in Äthanol aufgenommen und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Zugabe von Äther liefert das Hydrochloridsalz, das nach Kristallisation aus Äthanol analytisch reines 1C-[5-Methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylJ-2-(trifluormethyl)-phenothiazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 250 bis 253°C (Zersetzung) (korrigiert) liefert.Concentration of the filtrate provides a residue material that can be found in Ether taken up, extracted with 1.5N hydrochloric acid and then with 50 ml of water will. The combined acid-water extracts are made basic with sodium hydroxide and, the mixture is extracted with ether. The ether extract is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Distillation of the remaining oil through a 6 cm column delivers 10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl j-2- (trifluoromethyl) -phenothiazine in the form of the free base with boiling point 175 to 185 "C / 0.15 mm Hg. The bis-pyrrolinylphenothiazine in the form of the free base is taken up in ethanol and with ethanolic hydrogen chloride acidified. Addition of ether provides the hydrochloride salt, which after crystallization 1C- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylJ-2- (trifluoromethyl) phenothiazine hydrochloride analytically pure from ethanol with a melting point of 250 to 253 ° C (decomposition) (corrected).

Analyse C23H22F3N3S#HCl: C H N Cl ber.: 59,28 4,98 9,02 7,61 % gef.: 59,18 5,14 9,05 7,39 % NMR-Spektrum: #(ppm) (CDCl3, TMS Standard): 1,49d (6,5), 1,55d (6,5), 2,37m, 3,12m, 4,03m, 5,50m, 514m, 7,05m, 11,8bs.Analysis C23H22F3N3S # HCl: C H N Cl calc .: 59.28 4.98 9.02 7.61% found: 59.18 5.14 9.05 7.39% Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: # (ppm) (CDCl3, TMS standard): 1.49d (6.5), 1.55d (6.5), 2.37m, 3.12m, 4.03m, 5.50m, 514m, 7.05m, 11.8bs.

3 e i s p i e 1 21 Pharmazeutische Mittel.3 e i s p i e 1 21 Pharmaceutical Agents.

Die durch die Formel I gekennzeichneten erfindungsgemäßen Bis-pyrrolinylverbindungen werden mit pharmazeutisch verträglichen Trägern kompoundiert, wobei erfindungsgemäß brauchbare Mittel geschaffen werden. Typische pharmazeutische Mittel sind wie folgt: A. Tabletten.The bis-pyrrolinyl compounds according to the invention characterized by the formula I are compounded with pharmaceutically acceptable carriers, according to the invention useful means are created. Typical pharmaceutical agents are as follows: A. Tablets.

Die Bis-pyrrolinylverbindungen der Formel I werden nach dem folgenden Beispiel in Tabletten kompoundiert: Materialien Mengen 9,9-Dimethyl-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolirl-2-ylJ-acJ.i dan-tiydroclilorid 54,9 g Magnesiumstearat 1,3 g Maisstärke 12,4 g Maisstärke, vorgelatiniert 1,3 g Lactose 181,0 g Die vorstehenden Materialien werden mit einem Zweischalenmischer vermengt und dann granuliert und anschließend in Tabletten zu je 250 mg verpreßt. Jede Tablette enthält ungefähr 50 mg aktiven Bestandteil. Die Tablette kann gekerbt und geviertelt sein, so daß eine Einheitsdosis von 12,5 mg aktiver Bestandteil bequem erhalten werden kann. The bis-pyrrolinyl compounds of formula I are according to the following Example compounded into tablets: Materials Amounts 9,9-Dimethyl-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolirl-2-ylJ-acJ.i dan-thiydroclilorid 54.9 g magnesium stearate 1.3 g corn starch 12.4 g corn starch, pregelatinized 1.3 g lactose 181.0 g The above materials are mixed with a two bowl mixer blended and then granulated and then compressed into tablets of 250 mg each. Each tablet contains approximately 50 mg of the active ingredient. The tablet can be scored and quartered so that a unit dose of 12.5 mg of active ingredient is convenient can be obtained.

B. Kapseln.B. Capsules.

Die bis-Pyrrolinylverbindungen der Formel I werden gemäß dem nachfolgenden Beispiel in Kapseln kompoundiert: Materialien Mengen Aktiver Bestandteil 125,0 mg Lactose 146,0 mg Magnesiumstearat , 4,0 g Die vorstehenden Materialien werden in einem Zweischalenmischer vermengt und dann in Hartgelatinekapseln Nr. 1 gefüllt. Jede Kapsel enthält 125 mg aktiven Bestandteil. The bis-pyrrolinyl compounds of formula I are prepared according to the following Example compounded in capsules: Materials Amounts Active Ingredient 125.0 mg Lactose 146.0 mg Magnesium Stearate, 4.0 g The above materials are in mixed in a two-bowl mixer and then filled into No. 1 hard gelatine capsules. Each capsule contains 125 mg of active ingredient.

C. Lösung zur oralen oder parenteralen Verabreichung.C. Solution for oral or parenteral administration.

Man stellt eine sterile wäßrige Lösung mit einer Konzentration von 40 mg/ml 9,9-Dimethyl-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1 -pyrrolin-2-yl )-2-pyrrolin-2-yl ]-acridanhydrochlorid her, indem man 400 g Substanz in 9 Ltr. A sterile aqueous solution is prepared with a concentration of 40 mg / ml 9,9-dimethyl-10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl ] -acridane hydrochloride by mixing 400 g of substance in 9 Ltr.

Wasser für Injektion, U.S.P. auflöst, wobei man den pH mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd auf 5,5 einstellt und auf 10 Ltr. verdünnt. Diese-Tösung wird dann klarfiltriert und in 2 ml-Glasampullen gefüllt und versiegelt. Water for Injection, U.S.P. dissolves, adjusting the pH with dilute aqueous sodium hydroxide adjusts to 5.5 and diluted to 10 liters. This solution is then filtered clear and filled into 2 ml glass ampoules and sealed.

Claims (8)

PATENTANSPRÜCHE Verbindung der allgemeinen Formel I worin: X für Schwefel, Sauerstoff oder einen divalenten Methylenrest der Formel C(Z1Z2) worin Z1 und Z2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff und geradkettigem niedrigem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, steht; Y Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet; und R für Wasserstoff oder geradkettiges niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.PATENT CLAIMS Compound of general formula I. wherein: X represents sulfur, oxygen or a divalent methylene radical of the formula C (Z1Z2) wherein Z1 and Z2 are independently selected from hydrogen and straight-chain lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms inclusive; Y is hydrogen, trifluoromethyl, halogen, lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms inclusive, or lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms inclusive; and R is hydrogen or straight chain lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms inclusive; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter 10-[1-(1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 4-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-pheno thiazin, 2-Methoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 10-[5-Methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenothiazin, 2-MethOxy-10-[5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl J-phenothiazin, 10-[1-(2-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 9,9-Dimethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylzacridan, 9,9-Dimethyl-10-L5-methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-acridan, 10-[1-(1-Pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl-phenoxazin, 2-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 3-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 4-Chlor-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 2-Trifluormethyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 2-Methoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-phenoxazin, 10-[5-Methyl-1-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylJ-2-(trifluormethyl)-phenothiazin, und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.2. Compound according to claim 1, selected from 10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine, 4-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine, 2-methoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) - 2-pyrrolin-2-yl] phenothiazine, 10- [5-Methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenothiazine, 2-methoxy-10- [5-methyl-1- (5- methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl J-phenothiazine, 10- [1- (2-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridane, 9,9-dimethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylzacridan, 9,9-dimethyl-10-L5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] acridane, 10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl-phenoxazine, 2-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2- yl] -phenoxazine, 3-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 4-chloro-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2 -pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 2-Trifluoromethyl-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 2-methoxy-10- [1- (1-pyrrolin-2-yl) -2 -pyrrolin-2-yl] -phenoxazine, 10- [5-methyl-1- (5-methyl-1-pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin-2-ylI-2- (trifluoromethyl) phenothiazine, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. =. Verfahren zur Herstellung einer Amidinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem Pyrrolidinon der Formel III worin R, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Definitionen besitzen, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und in einem reaktionsinerten Losungsmittel umsetzt, oder die Verbindung der Formel II mit 2-Chlor-1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-hydrochlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt, und, falls das Säureadditionssalz gewünscht ist, das Amidinreaktionsprodukt in Form der freien Base nach an sich bekannten Methoden in das entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz , insbesondere durch In-Kontakt-Bringen des Reaktionsprodukts mit einer anorganischen oder organischen Base, überführt.=. Process for the preparation of an amidine compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula II with a pyrrolidinone of the formula III wherein R, X and Y have the definitions given in claim 1, reacts in the presence of phosphorus oxychloride and in an inert solvent, or the compound of formula II with 2-chloro-1- (1-pyrrolin-2-yl) -2- pyrroline hydrochloride is reacted in a reaction-inert solvent, and, if the acid addition salt is desired, the amidine reaction product in the form of the free base according to methods known per se into the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salt, in particular by bringing the reaction product into contact with an inorganic or organic one Base, transferred. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III, das Phosphoroxychlorid und die Verbindung der Formel II in einem molaren Verhältnis von 1 bis 2:1:1 umsetzt.4. The method according to claim 3, characterized in that the Compound of the formula III, the phosphorus oxychloride and the compound of the formula II in a molar ratio converts from 1 to 2: 1: 1. 5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr OOC bis 1500C, insbesondere bei 25 bis 3500, durchführt und als reaktionsinertes Lösungsmittel 1,2-Dichloräthan, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1-Dichloräthan, Hexan oder Xylol, insbesondere 1,2-Dichloräthan, verwendet.5. The method according to any one of claims 3 and 4, characterized in, that the reaction is carried out at a temperature of about OOC to 1500C, in particular at 25 to 3500, and 1,2-dichloroethane as the inert solvent, Benzene, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1-dichloroethane, hexane or xylene, in particular 1,2-dichloroethane is used. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt vom monomeren Pyrrolinyl-Nebenprodukt, insbesondere durch Lösungsmittelextraktion oder Destillation abtrennt.6. The method according to any one of claims 3 to 5, characterized in that that the reaction product of the monomeric pyrrolinyl by-product, in particular separated by solvent extraction or distillation. 7. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.7. A pharmaceutical agent consisting of at least one compound of the formula I according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier. 8. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 7 in Dosiseinheitsform, worin der aktive Bestandteil eine auf die freie Base bezogene Dosis von ungefähr 0,01 bis 30 mg/kg Körpergewicht liefert.8. Pharmaceutical agent according to claim 7 in dosage unit form, wherein the active ingredient has a free base dose of approximately Provides 0.01 to 30 mg / kg body weight.
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