DE2208830A1 - 3-Nitroimidazo eckige Klammer auf 1,2b eckige Klammer zu pyridazine - Google Patents

Description

American Cyanamid Company, Wayne, ivew Jersey, V.St.Ä.

3-Jitroimidazo/l,2-b/pyridazine

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:

worin R. ein Wasserstoffatom oder einen C.-C.-Niederslkylrest und W einen Ij'iederalkyloxyrest, einen Miederalkylthiorest, einen Phenylniederalkoxyrest, einen i-iederalkylaminoalkyloxyrest, einen Hydroxyniederalkoxyrest, einen ijiederalkoxyniederalkyloxyrest, einen Niederalkenyloxyrest, eine Aminogruppe, eine Mononiederaikylaminogruppe, eine üiniederalkylarainogruppe, eine h'ydroxyniederalkylaminogruppe, eine Alkoxyniederalkylaminogruppe, eine Phenylniederalkylaminogruppe, eine Pyridy!niederaIkylamlnogrupps_y

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eine C-j-Cg-Cycloalkylaminogruppe, einen Pyrrolidinylrest, einen Piperidinylrest, einen Morpholinylrest,

4 4

einem N -Niederalkylpiperazinylrest, einen N -Arylpiperazinylrest oder substituierten Arylpiperazinyl-

4
rest, einen N -Carboniederalkoxypiperazinylrest, einen Imidazolylrest, einen Niederalkylcarbonamidorest oder einen Niederalkylcarbonniederalkylamidorest bedeutet .

In den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Niederalkylreste solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkenylreste solche mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyreste solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Niederalkanoylreste solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zusätzlich zu der Carbonylgruppe. Halogen bezeichnet Chlor, Brom, Jod oder Fluor.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3-Nitroimidazo/l,2-b/pyridazinen der Formel:

worin R, ein Wasserstoffatom oder einen C.-C.-Niederalkylrest, W einen Niederalkyloxyrest, einen Niederalkylthiorest, einen Phenylniederalkoxyrest, einen Niederalkylaminoalkyloxyrest, einen Hydroxyniederalkoxyrest, einen Nicderalkoxyniederalkyloxyrest, einen Niederalkenyloxyrest, eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine

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_ O „,

Alkoxyniederalkylaminogruppe, eine Phenylniederalkyl-= aminogruppe, eine Pyridylniederalkylaminogruppe, eine C^-Cg-Cycloalkylaminogruppe, einen Pyrrolidinylrest,

einen Piperidinylrest, einen Morpholinylrest, einen

4 4

N -Niederalkylpiperazinylrest, einen N -Afylpiperazinylrest oder substituierten Arylpiperazinylrest?

4
einen N -Carboniederalkoxypiperazinylrest, einen Imi-

dazolylrest, eine Niederalkylcarbonamidogruppe oder eine Niederalkylcarbonniederalkylamidogruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) eine Verbindung der Formel

. . .11

worin R₁ wie oben definiert ist, V ein Halogenatom bedeutet und X H oder NO₉ ist, mit einer Verbindung der Formel

M-Z-A , ...III

worin M ein Metall, Z Sauerstoff oder Schwefel und A einen Niederalkylrest, einen Niederaikoxyniederalk]?! rest, Phenylniederalkylrest, Hydroxyniederalkylrest, Niederalkylaminoalkylrest oder Niederalkenylrest bedeutet , oder

(b) eine Verbindung der Formel Il i«it einer Verbindung der Formel

R₃R₃NH , ...IV

worin R₂ und R₃ Wasserstoffatoms _s Miederalkylreste,

Hydroxyniederalkylreste, Wi-sderdkoir/riiederalkylrests, Phenylniederalkylreste, „γ^Ιατ/Ι^χ.--'.--.:,: ;-:■ lkylreste _β Cyol-zü reste, eine Tetramethylengruppe _t ii;vi Psri

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-A-

eine 3-Oxapentamethylengruppe, eine 3-(Niederalkylaza)-pentamethylengruppe, eine 3-(Arylaza)pentamethylengruppe oder substituierte 3-(Arylaza)pentamethylengruppe, eine 3-(Carboniederalkoxyaza)pentamethylengruppe oder eine Niederalkylcarbonamidogruppe bedeuten, umsetzt und

(c) das Wasserstoffatom, wenn X in Formel II ein Wasserstoffatom bedeutet, entweder vor oder nach der Einführung von W in Formel I in NO» durch Umsetzung der betreffenden Verbindung mit einem Reagens, das eine Nitrogruppe.in Stellung 3 einzuführen vermag, überführt und

(d) gewünschtenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz herstellt.

Die Erfindung sieht also ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

vor, worin R₃ ein C.-C.-Alkylrest, Phenylniederalkylrest, Niederalkylaminoniederalkylrest, Niederalkoxyniederalkylrest, Hydroxyniederalkylrest oder Niederalkenylrest und R. ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:

. . .VI

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worin R wie oben definiert ist und T ein Alkalimetall bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

R₃Y ,

.. .VII

worin R₃ wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die Verbindung gewinnt.

Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R₃ ein C.-C.-Alkylrest, Phenylniederalkylrest, Niederalkylaminoniederalkylrest, Niederalkoxyniederalkylrest, Hydroxyniederalkylrest oder Niederalkenylrest und R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

...VIII

worin R. wie oben definiert ist und T ein Alkalimetall bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

R₃Y ,

...VII

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worin R₃ wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, anschließend mit einem Nitrierungsmittel, das eine NO^-Gruppe in Stellung 3 einzuführen vermag, umsetzt und die Verbindung gewinnt.

Das erfindungsgemäße Verfahren schließt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

...IX

worin R₄ und R₅ , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, C^-C.-Alkylreste, Hydroxyniederalkylreste, Niederalkoxyniederalkylreste, Niederalkenylreste, Phenylniederalkylreste, Pyridylniederalkylreste, CU-Cg-Cycloalkyl- oder Diniederalkylaminoniederalkylreste oder Niederalkylcarbonylreste bedeuten oder die Gruppe

zusammen einen Piperidinylrest, Pyrrolidinylrest, Niederalkylpiperazinylrest, Niederalkoxyphenylpiperazinylrest, Morpholinylrest, Imidazolylrest, Carboniederalkoxypiperazinylrest oder Diniederalkylaminoniederalkylpiperazinylrest bezeichnet, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze ein, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

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worin R₁ wie oben definiert ist und S ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel:

N-H ,

. ..XI

worin R₄ und R₅ wie oben definiert sind, erwärmt und die Verbindung gewinnt.

Die Erfindung umfaßt außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

...IX

worin R., R. und R₅ wie oben definiert sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:

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worin R., R. und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Nitrierungsmittel, das in Stellung 3 eine NO₂-Gruppe einzuführen vermag, umsetzt und die Verbindung gewinnt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer Wirksamkeit gegen Protozoen, zum Beispiel Trichomonaden und Amöben, in Warmblütern vorteilhaft. Sie können in Dosen im Bereich von etwa 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht des Warmblüters verwendet werden. Sie können mit pharmazeutischen Trägern zubereitet und in solchen allgemein bekannten pharmazeutischen Formen wie Pillen, Kapseln, Tabletten, Flüssigkeiten, Kapseln mit Flüssigkeitsfüllung und dergleichen angewandt werden. Die verschiedenen Hilfsstoffe, Träger, Füllstoffe, Aromamittel usw., die zur Herstellung der pharmazeutischen Formen verwendet werden, sind allgemein bekannt.

Die amöbiciden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit Hilfe einer Testmethode gemessen, die von W.R.Jones in "The Experimental Infection of Rats with Entamoeba Histolytica and a Method for Evaluating the Anti-Amoebic Properties of New Compounds", Annals of Tropical Medicine and Parasitology, Bd. 40,· S. 130-140, (1946) beschrieben worden ist. Der Test wird folgendermaßen durchgeführt:

Als Testorganismus dient Entamoeba histolytica NIH 200 u. Die Kulturen werden auf Cleveland-Collier-Leberinfusions-

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medium mit einer 1:1 Serum-Salzlösung-Überschichtung in schrägen 3x5 Reagensgläsern gehalten. Als Wuchsfaktor wird Reismehl zugesetzt. Die Kulturen werden in Abständen von 5 Tagen überführt und bei 37°C gehalten. Als Testinoculum wird eine 48 Stunden alte Kultur verwendet und am Morgen des Testtags durch Sammeln des Reismehl und Amöben enthaltenden Sediments geerntet, das an der Verbindungsstelle des Bodens und der Schräge vorliegt. Die Amöben werden gezählt und die Inoculummenge für die Injektion wird so eingestellt, daß sie etwa 200 000 bis 250 000 Amöben enthält. Als Prüftiere werden weibliche Wistar-Albinoratten (Royalhart Farms) mit einem Gewicht von 20 bis 35 g verwendet. Das Cecum wird durch Laparotomie freigelegt und das amöbenreiche Inoculum wird in den Vorderabschnitt injiziert. Der Einschnitt wird mit Autoclips geschlossen. Der chirurgische Eingriff erfolgt unter sterilen Bedingungen. Die infizierten Ratten werden willkürlich in Gruppen von 10 Tieren aufgeteilt. Mit der Behandlung wird am Tag der Infektion begonnen. Die Wirkstoffe werden vorher in ein LaboratoriumsStandardfutter eingemischt, das unter der Bezeichnung Purina Lab. Chow von der Firma Ralston Purina Company vertrieben wird. Die Ratten erhalten 5 Tage lang das wirkstoffhaltige Futter. Nach Ablauf dieser Zeit werden sie abgetötet und das Cecum wird sowohl makroskopisch auf pathologische Infektionssymptome als auch mikroskopisch auf das Vorhandensein von Amöben untersucht. Anzeichen für Schleimhaut-, Bindegewebs- und Entzundungsschaden werden mit jeweils 1 benotet. Die Feststellung von 1 bis 20 Amöben auf einem üblichen Objektträgerpräparat wird mit 1 und die Feststellung von mehr als 20 Amöben mit 2 benotet. Es ist also eine Gesamtnote von 0 bis 5 pro Ratte bei der Obduktion möglich« Der arithmetische Mittelwert aus den vereinigten A.D.I-Werten (durchschnittlicher Infektionsgrad in einer Testgruppe

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oder Kontrollgruppe von Ratten) gilt als der Gruppen-ADI-Wert. Aktivitäten werden als Senkung des Gruppen-ADI-Werts einer Testgruppe in Prozent des Gruppen-ADI-Werts einer Kontrollgruppe angegeben. Der Verbrauch an Testverbindung wird aus dem Gewicht des verbrauchten Futters bestimmt. Beispielsweise weisen die Verbindungen 6-Methoxy-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin und 6-Äthoxy-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin eine wirksame Mindestdosis (60 % Senkung des Kontroll-A.D.I.) in mg/kg/Tag χ 5 von etwa 30 auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Aktivität als Trichomonicide in Test, die zum Nachweis dieser Aktivität geeignet sind, gezeigt. Ein solcher Test wird folgendermaßen durchgeführt:

Weibliche Albinomäuse (Royalhart-ICR-Stamm) werden subcutari mit 50 000 bis 100 000 Exemplaren Trichomonas vaginalis (Thoms-Stamm) als Suspension in einem Cystein-Pepton-Leberinfusion-Maltosemedium infiziert, das von Garth Johnson und Ray E. Trussell in "Experimental Basis for the Chemotherapy of Trichomonas vaginalis Infestations I", Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 54, S. 245-249 (1943) beschrieben worden ist. Bei Kontrolltieren zeigt sich etwa eine Woche nach der Infektion an der Impfstelle ein subcutaner Abszeß, der zahlreiche Trichomonaden in einem Herd aus Eiter enthält. Bei wirksam behandelten Tieren sind die Abszesse entweder nicht feststellbar oder ihre Größe stark vermindert und in dem aus der Stelle des Eingriffs stammenden Material können nach längerer mikroskopischer Untersuchung keine beweglichen Trichomonaden nachgewiesen werden. Die Gegenwart einer einzigen beweglichen Trichomonade nach der Behandlung wird als negatives Ergebnis gewertet.

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Die Behandlung mit den zu prüfenden Wirkstoffen besteht in einer oder mehreren oralen Dosen, die in 0,2-prozentigem Agar suspendiert sind und einen Tag nach der Infektion durch eine Schlundsonde verabreicht werden, oder in der Verabreichung in der Nahrung während fünf aufeinanderfolgenden Tagen, die einen Tag nach der Infektion beginnt. Die Nahrung ist ein handelsübliches Laboratoriumsfutter, das unter der Bezeichnung Purina Lab. Chow von der Firma Ralston-Purina Company in den Handel gebracht wird. Die Prüfverbindung wird mit dem Träger, 0,2-prozentigem Agar, 0,5-prozentiger Carboxymethylcellulose oder gemahlenem Laboratoriumsfutter, gründlich vermischt. Jede Dosierung wird an eine Testgruppe aus 5 oder 10 Mäusen verabreicht. Kontrollgruppen aus 5 oder 10 Mäusen erhalten den Träger allein. Durch eine Schlundsonde verabreichte Dosen werden für das durchschnittliche Gewicht der Mäuse, das unmittelbar vor der Verabreichung ermittelt wird, berechnet. Die Wirkstoffaufnähme bei der Behandlung im Futter wird aus den Durchschnittsgewichten der Mäuse und der gesamten Futteraufnahme der Gruppe während der Behandlungsdauer berechnet. Die erfinctangsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Test häufig vergleichbare Aktivitäten wie 2-Methyl-5-nitro-l-imidazoläthanol, ein anerkanntes handelsübliches Trichomonicid. Die folgende Tabelle I zeigt die Aktivität von repräsentativen Verbindungen nach der Erfindung.

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Tabelle

Wirkung beispielhafter Nitroimidazo/1,2-b/pyridazine auf subcutane Infektion von Mäusen mit

Verbindung

6-Methoxy-3-nitroimidazo/l,2-b/-pyridazin

Trichomonas vaginalis

% befreit nach einer Dosis "*, mg/kg χ 1 (Schlundsonde) a.

100

50

b. 25 12,5

6,2

3,1

10/10 30/30 20/20 29/3Ο 17/20

ö-Ätlioxy-S-nitroimidazo/l, 2-b/-pyridazin

6-Hydroxy-3-nitroimidazo/l, 2-b/ pyridazin

4/10

10/10 4/10 9/10 15/3O i

6-Methoxy-2-methyl-3-nitroimidazo-/1,2-b/pyridazin

10/10 3/18

e-Methylthio-S-nitroimidazo-/1,2-b/pyridazin

6/10 0/15

6-n-Butoxy-3-nitroimidazo/1,2-b/-pyridazin

a. Test-Nr.

8/10 6/10 3/10

KJ O OO

b. %, bei denen keine beweglichen Trichomonaden 5 Tage nach der Behandlung beobachtet wurden. OO

c. in der angegebenen Dosis inaktiv. q

- 12 -

Tabelle II

Wirkung von Nitroimidazo/1_f2-b/pyridazinen gegen experimentelle

Eingeweideamöbiasis bei Ratten

Alle Verbindungen werden in einer Wirkstoffkonzentration von 0,025 % im Futter getestet (etwa 30 mg/kg/Tag χ 5)

R-C-N

■Ν,

Verbindung

R -CH₃ -C_OH_C "^C10^H21

A.D.I. = mittlerer Infektionsgrad

wirksame Mindestdosis
(60 % Vermind.von Kontroll-A.D.I.)
mg/kg/Tag χ 5 (Futter)

15
30
30

- 13 -

KJ CD OO OQ

Tabelle III

Wirkung von Imidazo^.,2-b/pyridazinen auf experimentelle

Amöbiasis bei Ratten

Alle Verbindungen werden in einer Wirkstoffkonzentration von 0,025 % im Futter getestet (etwa 30 mg/kg/Tag χ 5)

wirksame Mindestdosis (60 % Vermind, von Kontroll-A.D.I.) Cl-Nummer mg/kg/Tag χ 5 (Futter)

82 272 15

83 368 30 88 197 30 88 338 15 88 453 30 88 812 30 90 076 30 90 095 30 90 122 30 90 126 30 90 172 30 90 175 30 90 186 30 90 198 30 90 272 30 90 286 30

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Tabelle IV

Wirkung von Imidazo^l,2-b/pyridazinen gegen subcutane Infektionen bei Mäusen durch

Trichomonas vaginalis

a.

Zahl befreite * / Zahl behandelte nach einer Einzeldosis (Schlundsonde)von mg/kg

Cl-No.	272
82	368
83	197
83	294
88	338
88	453
88	016
90	076
90	095
90	096
90	122
90	123
90

100

50

5/5	10/10	74/75
5/5		2/5
	9/10	44/49
.	9/10	8/15
—._	10/10	81/84
	2/10	i
.	2/10
.	10/10	5/10
	10/10	i
	10/10	5/10
	10/10	i
.	6/10	i

12,5

60/70

9/10 48/69

6,2

32/70

8/10
25/70

3,1

14/50

4/49

- 15

Tabelle IV (Forts.) Cl-No. IQO 50 25 12,5 6,2 3,1

	90	126		10/10
	90	128		10/10
	90	130		10/10
tsj	90	135		10/10
O to OO	90 90	172 175		10/10 10/10
OJ	90	181		4/10
	90	198	4/10	10/10
	90	353

a. Zahl der Mäuse, die bei mikroskopischer Untersuchung bei der Autopsie 5 Tage nach der Behandlung keine beweglichen Trichomonaden aufweisen.

b. Bei der angegebenen Dosis inaktiv.

ro ro CD co

00

Tabellen III und IV - Definitionen

Dimethylamino-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin 6-(4-Methyl-l-piperazinyl)-3-nitroimidazo- )., 2-b/pyridazin

6-Diäthylamino-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin ö-Methylamino-S-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin 6-Amino-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin

6-(3-Methoxypropylamino)-3-nitroimidazo/l,2-b/-pyridazin

6-Dimethylainino-2-methyl-3-nitroimidazo/l ,2-b/-pyridazin

6-/(p-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin

6-Di(n-Butyl)amino-3-nitroimidazo£L,2-b/-pyridazin

095 - S-Nitro-ö-d-pyrrolidinoJimidazo/l^-b/-pyridazin

6-Morpholino-3-nitroimidazo^/1,2-b/pyridazin

6-(Benzylmethylamino)-3-nitroimidazo/l,2-b/-pyridazin

6-^Bis(2-hydroxyäthyl)amino/- 3-nitroimidazo-/1,2-b/pyridazin

e-Allylamino-S-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin S-Nitro-ö-piperidinoimidazo/l,2-b/pyridazin

e-Cyclohexylamino-S-nitroimidazo/l^-b/-pyridazin

135 - 6-]ithylmethylamino-3-nitroimidazo/l ,2-b/-pyridazin

90 172 - 6-(n-Butyl)methylamino-3-nitroimidazo/l,2-b/-pyridazin

175 - ö-Cyclopropylamino-S-nitroimidazo^l^-b/-pyridazin

82	272
83	368
88	197
88	294
88	338
88	453
88	812
90	016
90	076

90	096
90	122
90	123
90	126
90	128
90	130

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Tabellen III und IV - Definitionen (Forts.)

181 - 6-(4-Carbäthoxy-l-piperazinyl)-3-nitroimidazo-/1,2-b/pyridazin

186 - 6-(3-Dimethylaminopropylamino)-3-nitroimidazo- ^l,2-b/pyridazin

90 198 - o-n-Butylamino-S-nitroimidazo/l^-b/pyridazin 90 234 - e-n-Octylamino-S-nitroimidazo/l^-b/pyridazin

272 - e-Dimethylamino-S-nitroimidazo^l^-b/pyridazinmethyl-p-Toluolsulfonat

286 - 6-/4-(3-Dimethylaminopropyl)-l-piperazinyiy-S-nitroimidazo/1,2-b/pyridazin-dihydrochlorid

353 - 6-(N-Methyl-n-octylamino)-3-nitroimidazo/l,2-b/-pyridaz in-hydrochlorid

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Mittel, die die 6-mono- oder 2,6-disubstituierten 3-Nitroimidazo/l,2-b/pyridazine enthalten, können Warmblütern oral oder gewünschtenfalls parenteral verabreicht werden. Wenn sie so verabreicht werden, betragen die täglichen Dosen für eine therapeutisch zweckmäßige Behandlung von Amöben- oder Trichomonadeninfektionen etwa 0,5 bis etwa 30 mg/kg. Die Dosierung kann so eingestellt werden, daß eine optimale therapeutische Wirkung erreicht wird. Beispielsweise können mehrere kleine Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann entsprechend vermindert oder erhöht werden, wie es aufgrund der Erfordernisse oder der jeweiligen therapeutischen Situation angezeigt ist.

Zur therapeutischen Verabreichung können die aktiven Verbindungen nach der Erfindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern vereinigt und beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Flüssigkeiten, Elixieren, Emulsionen, Suspensionen oder dergleichen angewandt werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollen wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Der Prozentgehalt der Zusammensetzungen und Präparate kann selbstverständlich schwanken und sv/eckmäßig 2 bis 60 Gewichtsprozent der Einheit oder mehr betragen. Die Verbindung ist in solchen für therapeutische Zwecke geeigneten Zusammensetzungen oder Präparaten in solcher Menge enthalten, daß eine geeignete Dosierung ersielt wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Präparate nach der Erfindung werden so hergestellt, daß eine Dosierungeinheit etwa 10 bis etwa 300 mg der aktiven Verbindung enthält. Selbstverständlich können außer der therapeutisch wirksamen Verbindung Hilfsstoffe? Bindemittel, Füllstoff© ■und andere therapeutisch inerte Bestandteile vorliegen,

6/12AI

die bei der Zubereitung des gewünschten pharmazeutischen Präparats benötigt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern ausführlich die
Herstellung repräsentativer Verbindungen nach der Erfindung und Zubereitungen solcher Verbindungen.

Beispiel 1 Herstellung von 6-Acetamido-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin

Durch eine Suspension von 6 g ö-Chlor-S-nitroimidazo-/1,2-b/pyridazin (wie von J. Kobe et al. Tetrahedron, Bd. 24, S. 239-249 (1968) hergestellt) in 250 ml heißem Äthanol wird unter Rühren 30 Minuten ein Ammoniakstrom geleitet. Dann wird die Reaktionsmischung 24 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt, bevor das Produkt isoliert wird. Nach Umkristallisieren aus Wasser wird die reine Verbindung 6-Amino-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin vom Schmelzpunkt 310 bis 312°C (Zersetzung) erhalten.

Eine Mischung aus 2 g 6-Amino-3-nitroimidazo^l,2-b/-pyridazin, 10 ml Acetanhydrid und 25 ml Pyridin wird 2 Stunden unter gelindem Rückflußsieden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 100 ml kaltem Wasser verdünnt. Stehenlassen bei
4 C führt zur Bildung eines Niederschlags. Dieser wird nach Abkühlen aus Äthanol zu 1,7 g reiner Verbindung vom Schmelzpunkt 216 bis 218°C umkristallisiert.

Analyse ber. für CgH₇N₅O₃: C 43,44; H 3,19; N 31,67;

gef.: C 43,38; H 3,13; N 31,70.

203836/ 1 2 Λ 1

Beispiel 2 Herstellung von 3-Nitro-6-propionamidoimidazo£L ,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von Propionsaureanhydrid anstelle von Acetanhydrid hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Methanol wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 201 bis 203,5°C erhalten.

Analyse ber. für C₉H₉N₅O₃: C 45,96; H 3,86; N 29,78;

gef.: C 46,32; H 3,86; N 29,45.

Beispiel 3 Herstellung von 6-Butyramido-3-nitroimidazo£L ,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von Buttersäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid hergestellt. Das Rückflußsieden wird auf 18 Stunden ausgedehnt. Das rohe Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und schmilzt dann bei 196,5 bis 199,5°C.

Analyse ber. für C₁₀H₁₁N₅O₃: C 48,19; H 4,45; N 28,10;

gef.: C 47,77; H 4,33; N 28,35.

209836/Ί2Α1

Beispiel 4 Herstellung von ö-Lauramido-S-nitroimidazo,/! ,2-b/pyridazin

Eine Mischung aus 5 g 6-Amino-3-nitroimidazo/l,2-b/-pyridazin und 100 ml Pyridin wird unter Rühren tropfenweise mit 6,75 g Lauroylchlorid versetzt. Die Mischung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird aufbewahrt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird viermal mit jeweils 150 ml siedendem Methanol extrahiert. Beim Abkühlen der vereinigten Methanolextrakte bildet sich ein zweiter Niederschlag. Die Niederschläge werden vereinigt und aus 65 ml 2-Methoxyäthanol zu 5,2 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 147 bis 149°C umkristallisiert.

Analyse ber. für ^αχ8^Η27^Ν5°3^{: C 59}'^{8l; H 7}'⁵³'" ^N 19/38;

gef.: C 59,39; H 7,47; N 19,55.

Beispiel 5 Herstellung von 6-(N-Methylacetamido)-3-nitrolmidazo-

/_l ,2-b/pyridazin

Eine Suspension von 3,8 g ö-Methylamino-S-nitroimidazo-/_1,2-b/pyridazin (unter Verwendung von Methylamin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, Abschnitt 1 hergestellt) in 20 ml Acetanhydrid, das 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure enthält, wird auf dem Dampfbad gerührt, bis die Umsetzung beendet ist und eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird auf gestoßenes Eis gegossen. Der entstandene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Methanol zu 3,4 g reiner Verbindung vom Schmelzpunkt 163 bis 165°C umkristallisiert.

209836/ 12 4 1

Analyse ber. für C₉H₉N₅O₃: C 45,96; H 3,86; N 29,78;

gef.: C 45,84; H 3,83; N 29,94.

Beispiel 6 Herstellung von ö-Methoxy-S-nitroimidazo/l^-b/pyridazin

A. 7 g 6-Methoxyimidazo/l ,2-b/pyridazin (J.G. Loinbardino, J. Het. Chem. 5,35 (1968)) werden in kleinen Anteilen zu 21 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben, während die Temperatur durch Außenkühlung unter 1O°C gehalten wird. Die entstandene Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit 7,3 ml 70-prozentiger Salpetersäure versetzt, wobei die Temperatur durch Außenkühlung unter 13 C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Dann wird sie in 150 ml Eis/Wasser gegossen. Der blaßgelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Äthanol liefert 4,0 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 152,5 bis 154,5°C.

Analyse ber. für C₇HgN₄O₃: C 43,30; H 3,12; N 28,86;

gef.: C 43,16; 2 3,19; N 29,04.

B. Nach einer anderen Arbeitsweise wird die genannte Verbindung folgendermaßen hergestellt. Äguimolare Mengen 6-Chlor-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridasin und Natriummethoxid„ die in einem Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Dioxan, Dimethylformamid) gelöst sind, werden erwärmt, bis die üra«=· Setzung beendet ist. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und anorganische Salsa warden durch Waschen

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mit Wasser entfernt. Die Reinigung wird wie unter A beschrieben durchgeführt.

C. Die gewünschte Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden: Eine Suspension des Natriumsalzes
von 6-Hydroxy-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin (Beispiel 8) in Dimethylformamid wird mit einem Überschuß an Methyljodid gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Isolierung und Reinigung werden wie unter A beschrieben durchgeführt.

Beispiel 7
Herstellung von 6-Ä"thoxy-3-nitroimidazo^l ,2-b/pyridazin

Die gewünschte Verbindung wird im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 6A unter Verwendung einer
äquivalenten Menge 6-Äthoxyimidazo^/l ,2-b/pyridazin
anstelle des e-Methoxyimidazo^l^-b/pyridazins hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt
die Verbindung bei 149 bis 151°C.

Analyse ber. für CgHgN₄O₃: C 46,15; H 3,87; N 26,92;

gef.: C 46,13; H 3,78; N 27,00.

Beispiel 8 Herstellung von 6-Hydroxy-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin

Eine Lösung von 5,4 g 6-Hydroxyimidazo^l,2-b/pyridazin in 50 ml konzhntrierter Schwefelsäure wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5 ml roter rauchender

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Salpetersäure versetzt. Dann wird die Mischung 6 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung in 500 g Eis/Wasser gegossen. Der blaßgelbe Niederschlag wird abfiltriert, säurefrei gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus einer Mischung aus Äthanol und Dimethylformamid liefert 2,8 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 305 bis 310°C (Zersetzung). Alternativ kann die gewünschte Verbindung folgendermaßen hergestellt werden: Die Verbindung von Beispiel 1 wird mit 48-prozentiger Bromwasserstoff säure 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt, dann wird die wässrige Säure unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird wie oben beschrieben gereinigt.

Analyse ber. für CgH₄N₄O₃: C 40,01; H 2,24; N 31,11;

gef.: C 39,55; H 2,16; N 30,96.

Beispiel 9

Herstellung von 6-Methoxy-2-methyl-3-nitroimidazo£L,2-b/-

pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 6A unter Verwendung einer äquivalenten Menge 6-Methoxy-2-methylimidazo^l,2-b/pyridazin (J.G. Lombardino, J. Het.Chem. 5, 35 (1968)) anstelle des 6-Methoxyimidazo^l^-b/pyridazins hergestellt. Umkristallisieren aus Äthanol liefert die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 170 bis 173°C.

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Analyse ber. für CgHgN₄O₃: C 46,15; H 3,87; N 26,92;

gef.: C 46,14; H 4,04; N 27,01.

Beispiel 10 Herstellung von 6-Methylthio-3-nitroimidazo_//l ,2-b/pyridazin

Durch eine Lösung von 0,6 g Natriummethoxid in 50 ml Methanol wird 15 Minuten lang Methylmercaptan geleitet. Dann werden 2 g ö-Chlor-S-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin zugesetzt und die Mischung wird in einen verschlossenen Kolben gebracht und 2 Stunden lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol zu 1,9 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 174 bis 176 C umkristallisiert.

Analyse ber. für C₇HgN₄SO₂: C 40,00; H 2,88; N 26,66;

gef.: C 40,24; H 2,91; N 26,91.

Beispiel 11 Herstellung von 6-n-Butoxy-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin

1,6 g einer 50-prozentigen Natriumhydroxiddispersion in Mineralöl werden zu 100 ml n-Butanol gegeben. Die Mischung wird gerührt , bis vollständige Auflösung erfolgt ist. Dann wird die Lösung mit 6,0 g 6-Chlor-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin versetzt und die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung beendet ist. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Methanol liefert 3,8 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt

85 bis 88⁰C.

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Analyse ber. für C₁₀H₁₃N₄O₃: C 50,84; H 5,12; N 23,72;

gef.: C 50,47; H 5,09; N 23,82.

Beispiel 12 Herstellung von 6-Benzyloxy-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin

1,6 g einer 50-prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl werden zu einer Lösung von 3,45 ml Benzylalkohol in 100 ml Dioxan gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann werden 6,0 g ö-Chlor-S-nitroimidazo/l^-b/pyridazin zu der Mischung gegeben, die so lange gerührt wird, bis die Umsetzung beendet ist. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Äthanol liefert 1,9 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 155,5 bis 157,5 C.

Analyse ber. für C₁₃H₁₀N₄O₃: C 57,77; H 3,37; N 20,73;

gef.: C 58,13; H 3,72; N 20,99.

Beispiel 13

Herstellung von 6-(Carbäthoxymethoxy)-3-nitroimidazo^l,2-b/-

pyridazin

Eine Lösung von 7,2 g 6-Hydroxy-3-nitroimidazo£L,2-b/-pyridazin (Beispiel 8) in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren mit 2,5 g 95-prozentigem Natriummethoxid versetzt. Nach 15 Minuten wird die dicke gelbe Suspension des Natriumsalzes der Ausgangsverbindung mit 7,5 ml (Überschuß) Äthylbromacetat behandelt. In zwei Stunden wird eine klare Lösung erhalten.

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Nach weiterem 14 Stunden langem Rühren wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Anorganische Salze werden durch Extraktion mit 250 ml Wasser entfernt.

Der unlösliche Rückstand wird aus Äthanol zu 7,6 g der gewünschten Verbi]
umkristallisiert.

gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 123 bis 124 C

Analyse ber. für C₁₀H₁₀N₄O₅: C 45,11; H 3,79; N 21,05;

gef.: C 44,80; H 3,73; N 21,39.

Beispiel 14 Herstellung von 6-Allyloxy-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 unter Verwendung von 4,9 g Allylbromid anstelle des Äthylbromacetats hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 4,1 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 124 bis 125°C erhalten.

Analyse ber. für C₉HgN₄O₃: C 49,09; H 3,66; N 25,44;

gef.: C 48,30; H 3,52; N 25,62.

Beispiel 15 Herstellung von 6-(p-Chlorphenacyloxy)-3-nitroimidazo-

Il,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 unter Verwendung von 7,3 g 2-Brom-4'-chloracetophenon anstelle des Äthylbromacetats hergestellt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung

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von Äthanol und Dimethylformamid werden 4,7 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 223 bis 225°C (Zersetzung) erhalten.

Analyse ber. für C₁₄H₉N₄O₄Cl: C 50,54; H 2,73; Cl 10,66;

gef.: C 50,63; H 2,67; Cl 11,06.

Beispiel 16

Herstellung von l,2-Bis(3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin-

6-yloxy)äthan

Die gewünschte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 unter Verwendung von 3,7 g 1,2-Dibromäthan anstelle des Äthylbromacetats hergestellt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid wird das Produkt vom Schmelzpunkt 257 bis 259°C (Zersetzung) erhalten.

Analyse ber. für C₁₄H₁₀N₈O₆ ^{1 c} 43,33; H 2,61; N 29,01;

gef.: C 43,70; H 2,82; N 29,50.

Beispiel 17 Herstellung von 6-(2-Äthoxyäthoxy)-3-nitroimidazo^l,2-b/-

pyrldazln

Die gewünschte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 unter Verwendung von 5,6 g 2-Bromdiäthylather anstelle des Äthylbromacetats hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 3,9 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 125 bis 126°C erhalten.

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Analyse ber. für ^C _1O ^H ₁₂ ^N4°4^{: c 4}^»62; H 4,80; N 22,21;

gef.: C 47,56; H 4,55; N 22,45.

Beispiel 18

Herstellung von 6~(2-Dlmethylaminoäthoxy)-3-nitroimidazo- Iy ,2-b/pyridazinhydrochlorid

Die freie Base der gewünschten Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 12 unter Verwendung von 3,0 g 2-Dimethylaminoäthanol anstelle des Benzylalkohol hergestellt, in Aceton gelöst und mit einem geringen Überschuß von Chlorwasserstoff in Isopropanollösung behandelt. Der entstandene gelbe Niederschlag wird aus Methanol zu 2,3 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 223 bis 226°C (Zersetzung) umkristallisiert.

Analyse ber. für C₁₀H₁₃N₅O^HCl: C 41,74; H 4,90; N 24,34;

Cl 12,32;

gef.: C 41,81; H 4,99; N 24,25; Cl 12,55.

Beispiel 19 Herstellung von 6-n-Propyloxy-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 unter Verwendung von 100 ml n-Propanol anstelle des n-Butanols hergestellt. Umkristallisieren des Produkts aus 400 ml Methanol liefert 4,7 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 161 bis 164°C.

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Analyse ber. für C₉H₁₀N₄O₃: C 48,65; H 4,54; N 25,27;

gef.: C 48,61; H 4,52; N 25,44.

Beispiel 20 Herstellung von 6-iso-Propyloxy-3-nitroimidazo/l,2-b/pyrida2in

Die gewünschte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 unter Verwendung von 100 ml Isopropanol anstelle des n-Butanols hergestellt, ümkristallisxeren aus 200 ml Methanol liefert 4,5 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 154 bis 157°C.

Analyse ber. für C₉H₁₀N₄O₃: C 48,65; H 4,54; N 25,22;

gef.: C 48,61; H 4,43; N 25,47.

Beispiel 21 Herstellung von 6-(2-Hydroxyäthoxy)-3-nitroimidazo/l ,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Bromäthanol anstelle des Äthylbromacetats hergeestellt. Die Umsetzung wird durch abschließendes Erwärmen auf dem Dampfbad während 45 Minuten vervollständigt. Umkristallisieren aus 250 ml Äthanol liefert 4,0 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 179 bis 18O°C.

Analyse ber. für CgHgN₄O₄: C 42,86; H 3,60; N 24,99;

gef.: C 42,73; H 3,53; N 24,69.

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_ 32 - 22Q8830

Beispiel 22 Herstellung von ö-n-Octyloxy-S-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin

Die gewünschte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1-Bromoctan anstelle des Äthylbromacetats hergestellt. Die Umsetzung wird durch 2 Stunden langes abschließendes Erwärmen auf dem Dampfbad beendet. Umkristallisieren aus 150 ml Äthanol liefert 3,1 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 6 5 bis 67°C.

Analyse ber. für ^c ₁4^II2o^N4°3^{: C 57}'⁵²' ^{H 6}'^9O'< ^N 19,17;

gef.: C 57,15; H 6,80; N 19,16.

Beispiel 23 Herstellung von 3-Nitro-6- (2-phthaliroidoäthoxy) imidazo-

[\ ,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 unter Verwendung einer äquivalenten Menge N-(2-Bromäthyl)phthalimid anstelle des Äthylbromacetats hergestellt. Die Umsetzung wird durch 4 Stunden langes Erwärmen auf dem Dampfbad beendet. Umkristallisieren aus 250 ml 2-Methoxyäthanol liefert 2,9 g gereinigte Verbindung vom Schmelzpunkt 260 bis 265°C (Zersetzung).

Analyse ber. für C₁₆H₁₁Ns⁰S= ^c 54,39; H 3,14; N 19,82;

gef.: C 53,93; H 3,08; N 19,51.

2 ü 9 8 3 6 / 1 ? k 1

Beispiel 24

Herstellung von hartschaligen Kapseln, die 6-Methoxy-3-nitroimidazo/1,2-b/pyridazin enthalten

pro 1000 Kapseln

ö-Methoxy-S-nitroimidazo- 200,0 g

/1,2-b/pyridazin

Lactose 900,0 g

Magnesiumstearat 10,0 g

Die Bestandteile werden miteinander vermischt. Die Mischung wird zum Fällen hartschaliger Kapseln mit geeigneter Größe verwendet. Jede Kapsel enthält 200 mg aktive Verbindung.

Beispiel 25

Herstellung von Tabletten, die 6-n-Butoxy-3-nitroimidazo· /1,2-b/pyridazin enthalten

pro 1000 Tabletten

6-n-Butoxyimidazo/l,2-b/ 100,0 g

pyridazin

Maisstärke USP 300,0 g

zweibasisches Calciumphosphat 2150,0 g

Magnesiumstearat 600,0 g

Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu üblichen pharmazeutischen Tabletten verarbeitet. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff.

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Beispiel 26

Herstellung von 6-Dimethylamino-3-nitroimida25o/l,2-b/pyridazin

A. Durch eine Suspension von 6 g ö-Chlor-S-nitroimidazo-/1,2-b/pyridazion (wie von J. Kobe et al. loc. cit. beschrieben hergestellt) in 250 ml heißem Äthanol wird

30 Minuten lang ein Strom aus gasförmigem Dimethylamin geleitet. Die Reaktionsmischung wird dann in einen verschlossenen Kolben gebracht und 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol zu 4,7 g reiner Verbindung vom Schmelzpunkt 186 bis 188°C umkristallisiert.

B. Alternativ kann die genannte Verbindung folgendermaßen hergestellt werden: Eine Lösung von 6-Chlor-3-nitroimidazo^/l ,2-b/pyridazin in Dimethylformamid wird 2 bis 3 Tage unter Rückfluß gehalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand wie oben beschrieben gereinigt.

Analyse ber. für CgH₉N₅O₂: C 46,37; H 4,38; N 33,80;

gef.: C 45,95; H 4,44; N 33,83.

Beispiel 27 Herstellung von 6-(4-Methyl-l-piperazinyl)-3-nitrolmidazo-

/_l ,2-b/pyridazin

Eine Mischung aus 5 g 6-Chlor-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin, 5 g N-Methylpiperazin und 250 ml 2-Methoxyäthanol wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand

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wird mit 100 ml Wasser, das 3 ml 1On Natriumhydroxidlösung enthält, geschüttelt. Der unlösliche gelbe Niederschlag wird abfiltirert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,2 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 151 bis 152 C erhalten.

Analyse ber. für C₁₁H₁₄NgO₂: C 50,37; H 5,38; N 32,05;

gef.: C 50,01; H 5,35; N 31,79.

Beispiel 28 Herstellung von 6-Diäthylamino-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin

Eine Mischung aus 2 g 6-Chlor-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin, 1,6 g Diäthylamin und 50 ml Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen gleichen Volumenteilen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Chloroforms und Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol werden 1,2 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 139 bis 141°C erhalten.

Analyse ber. für ^c _lo ^Hi3^W5°2^{: C 51}'⁰⁵' ^H 5,57; N 29,77;

gef.: C 50,60; H 5,42; N 29,75.

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Beispiel 29 Herstellung von e-Methylamino-B-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 26 unter Durchleiten eines Stroms von Methylamin anstelle des Dimethylamine hergestellt. Nach Umkristallisieren aus 2-Methoxyäthanol zersetzt sich die Verbindung bei einer Temperatur über 324 C.

Analyse ber. für C₇H₇N₅O₂: C 43,52; H 3,65; N 36,26;

gef.: C 43,33; H 3,60; N 36,06.

Beispiel 30 Herstellung von 6-Amino-3-nitroimidazo^/l,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 26 mit einem Ammoniakstrom anstelle des Dimethylamins hergestellt. Dann wird die Suspension 24 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt, bevor das Produkt isoliert wird. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die reine Verbindung bei 310 bis 312°C (Zersetzung).

Analyse ber. für C₆H₅N₅O₂: C 40,23; H 2,81; N 39,10;

gef.: C 40,16; H 2,84; N 39,16.

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— 31 —

Beispiel 31

Herstellung von 6-(3-Methoxypropylamino)-3-nitroimidazo-

/J.,2-b/pyridazin

Eine Mischung aus 2 g 6-Chlor-3-nitroimidaz0/1,2-b/pyridazin und 40 ml frisch destilliertem 3-Methoxypropylamin wird 90 Minuten unter Rühren bei Rückflußtemperatur (110 bis 115°C) gehalten, überschüssiges Amin wird unter vermindertem Druck entfernt. Der dunkle Rückstand wird mit Äthanol verrieben, wodurch ein dunkelgrünes kristallines Produkt erhalten wird. Umkristallisieren aus Methylenchlorid liefert 0,72 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 144,5 bis 146°C.

Analyse ber. für C₁₀H₁₃N₅O₃: C 47,80; H 5,22; N 27,88;

gef.: C 47,66; H 5,22; N 27,89.

Beispiel 32 Herstellung von e-Dimethylamino^-methyl-S-nitroimidazo-

l_l, 2 -b/pyridaz in

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 26 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 6-Chlor-2-methyl-3-nitroimidazo_//l ,2 -b/pyr idaz in anstelle des e-Chlor-B-nitroiiniflazo/l ,2 -b/pyr idaz ins hergestellt. Umkristallisieren aus Äthanol liefert die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 175 bis 176°C.

Analyrsc ber. für: CyIi_{1 χ} IJ₅O₂: C 48,86; H 5,01; II 31,66;

gef.: C 49,01; II 5,06; M 31,92.

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Beispiel 33 Herstellung von 6-(l~Imidazolyl)-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin

Eine Mischung aus 6 g 6-Chlor-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin, 4,5 g Imidazol und 120 ml Äthanol wird 4 Tage beim Siedepunkt gerührt. Dann wird die Mischung auf ein Volumen von etwa 40 ml eingeengt und gekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und durch Auflösung in heißer 1 η Salzsäurelösung , Klären und Neutralisieren mit Ammoniumhydroxid gereinigt, wodurch 5,8 g blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 238 bis 241°C erhalten werden.

Analyse ber. für C₉HgNgO₂: C 46,96; H 2,63; N 36,53;

gef.: C 46,81; H 2,62; N 36,76.

Beispiel 34

Herstellung von 6-/4-(p-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin

Eine Mischung aus 1,9 g l-(p-Methoxyphenyl)piperazin, 2 g ö-Chlor-S-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin und 50 ml Äthanol wird 24 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und dann gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert,

mit Äthanol gewaschen, getrocknet und aus 2-Methoxyäthanol

zu 1,6 g reiner Vi

umkristallisiert.

zu 1,6 g reiner Verbindung vom Schmelzpunkt 231 bis 232 C

Analyse ber. für ^C ₁7^H ₁8^N6^Ü3^{: C 57}'^{62; H 5}'¹²'> ^N 23,72;

gef.: C 57,67; H 5,15; N 23,78.

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Beispiel 35

Herstellung von 6-Di(η-butyl)amino-3-nitroimidazo/l,2-b/-

pyridazin

Eine Mischung aus 1 g 6-Chlor-3-nitroimidazo£L,2-b/-pyridazin, 1,3 g Di-(n-butyl)amin und 50 ml Äthanol wird in einem Druckgefäß 3 Tage auf 95 bis 100°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus wässrigem Äthanol zu 0,65 g reiner Verbindung vom Schmelzpunkt 84 bis 86 C umkristallisiert.

Analyse ber. für ^c ₁4^H2i^N5°2^{: C 57}'⁷¹'" ^{H 7}>27; Ν 24,04;

gef.: C 57,53; H 7,12; N 23,97.

Beispiel 36

Herstellung von 3-Nitro-6-(l-pyrrolidino)-imidazo/l,2-b/-

pyridazin

Eine Mischung aus 4 g 6-Chlor-3-nitroimidazo/l,2-b/-pyridazin, 3 g Pyrrolidin und 100 ml Äthanol wird 5 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt und dann abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol zu 3,8 g reinem Produkt vom Schmelzpunkt 157 bis 158°C umkristallisiert.

Analyse ber. für Cjo¹¹!!¹^^^{5 c} 51,49; H 4,75; N 30,03;

gef.: C 51,27; H 4,68; N 30,09.

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Beispiel 37 Herstellung von 6-Morpholino-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin

Die gewünschte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 unter Verwendung von 3,5 g Morpholin anstelle des Pyrrolidins hergestellt. Es werden 3,6 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 211 bis 212°C erhalten.

Analyse ber. für ^c _lo ^Hii^K5°3^{: c 48}'¹⁹' ^H 4,45; N 28,10;

gef.: C 48,13; H 4,45; N 28,43.

Beispiel 38 Herstellung von 6-Allylamino-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin

Eine Mischung aus 6 g 6-Chlor-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin, 4 g Allylamin und 100 ml Äthanol wird 16 Stunden bei der Rückflußtemperatur gerührt und dann gekühlt. Der entstandene niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Äthanol liefert 3,5 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 187 bis 189°C.

Analyse ber. für C₉H₉N₅O₂: C 49,31; H 4,14; N 31,45;

gef.: C 48,88; H 4,03; N 32,14.

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Beispiel 39

Herstellung von 6-/Bis(2-hydroxyäthyl)aminoZ-S-nitroimidazo-

/1,2-b/pyridaz in

Eine Mischung aus 2 g 6-Chlor-3-nitroimidazo^l,2-b/-pyridazin, 2,1 g Diäthanolamin und 50 ml Äthanol wird 20 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit warmem Chloroform extrahiert. Die chloroform-unlösliche

Fraktion wird abfiltriert und aus Äthanol zu reiner Verbindu:

lisiert.

Verbindung vom Schmelzpunkt 184 bis 185 C umkristal-

Analyse ber. für C₁₀H₁₃N₅O₄: C 44,94; H 4,90; N 26,21;

gef.: C 44,87; H 4,79; N 26,55.

Beispiel 40 Herstellung von 6-(Benzylmethylamino)-3-nitroimidazo-

[\ ,2-b/pyridazin

Die gewünschte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 unter Verwendung von 7,3 g Benzylmethylamin anstelle des Allylamins hergestellt. Es werden 5,1 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 109 bis 110⁰C erhalten.

Analyse ber. für. C₁₄H₁₃N₅O₃: C 59,35; H 4,63; N 24,72;

gef.: C 59,13; H 4,52; N 24,43.

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Beispiel 41

Herstellung von e-Cyclohexylamino-S-nitroimidazo^l,2-b/-

pyridazin

Die gewünschte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 unter Verwendung von 7 g Cyclohexylamin anstelle des Allylamins hergestellt. Nach Umkristallisieren aus 50-prozentigem wässrigem Äthanol werden 1,2 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C erhalten.

Analyse ber. für C₁₂H₁₅N₅O₃: C 55,16; H 5,79; N 26,80;

gef.: C 55,15; H 5,82; N 27,25.

Beispiel 42 Herstellung von 3-Nitro-6-piperidinoimidazo£L ,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 unter Verwendung von 6 g Piperidin anstelle des Allylamins hergestellt. Nach Umkristallisieren aus 50-prozentigem wässrigem Xthanol werden 4,0 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 125 bis 126⁰C erhalten.

Analyse ber. für ^c ₁₁ ^Hi3^N5°2^{: c} 53,43; H 5,30; N 28,33;

gef.: C 53,29; H 5,27; N 28,37.

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Beispiel 43

Herstellung von 6-&thylmethylamino-3-nitroimidazo-

/1,2-b/pyridazin

Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel unter Verwendung einer äquivalenten Menge Äthylmethylamin anstelle des Di(η-butyl)amins hergestellt. Das rohe Produkt wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther mit einem Siedebereich von 25 bis 6O°C gereinigt und schmilzt dann bei 101 bis 1O3°C.

Analyse ber. für ^C ₉ ^H ₁₁ ^N5^O ₂ ^{: c 48}/⁸6; ^H 5,01; N 31,66;

gef.: C 49,08; H 4,91; N 32,08.

Beispiel 44 Herstellung von 6-(n-Butyl)methylamino-3-nitroimidazo-

/_1,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 unter Verwendung von 5,25 g (η-Butyl)methylamin anstelle des Allylamins hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 5,2 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C erhalten.

Analyse ber. für ^χ¹^¹^^^{1 c} 53,00; H 6,07; N 28,10;

gef.: C 52,79; H 6,16; N 28,19.

209836/1241

Beispiel 45

Herstellung von e-Cyclopropylamino-S-nitroimidazo/l^-b/-

pyridazin

Eine Mischung aus 4 g 6-Chlor-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin, 1,8 g Cyclopropylamin, 2 g Triäthylamin und 75 ml Äthanol wird in einem Druckkolben 24 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus 95-prozentigem wässrigem Äthanol liefert 3,2 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 196 bis 197°C.

Analyse ber. für C₉H₉N₅O₂: C 49,31; H 4,14; N 31,95.

gef.: C 49,23; H 4,29; N 31,93

Beispiel 46

Herstellung von 6-(4-Carbäthoxy-l-piperazinyl)-3-nitro-

imidaz o£L,2-b/pyridaz in

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 unter Verwendung von 10 g N-Carbäthoxypiperazin anstelle des Allylamins hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 5,5 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 197 bis 198⁰C erhalten.

Analyse ber. für ^ci2^ais^S6°A^{: c} 48,74; H 5,04; N 26,24;

gef.: C 48,47; H 4,97; N 26,43.

209836/ 1 2(1

Beispiel 47

Herstellung von 6-(2-Diäthylaminoäthylamino)-3-nitroimidazo {1, 2 -b/pyr idaz indihydrochlorid

Eine Mischung aus 6 g 6-Chlor-3-nitroimidazo/l_f2-b/pyridazin_f 7 g Ν,ϊί-Diäthyläthylendiamin und 100 ml Äthanol wird 5 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Dieses öl wird mit 10 ml 10 η Hatriumhydroxidlösung behandelt und dann wird festes Carbonat zugesetzt, bis Sättigung erreicht ist. Die Mischung wird dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende ölige freie Base wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff in ihr Dihydrochloridsalz übergeführt. Umkristallisieren aus Äthanol liefert 2,2 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 259 bis 263°C (Zersetzung).

Analyse ber. für C₁₀H₁₀N^O₀ . 2HCl: C 45,78; H 6,08;

N 26,70; Cl 11,26;

gef.: C 45,70; H 6,13;

N 26,61; Cl 11,67.

Beispiel 48 Herstellung von 6-(3-Dimethylaminopropylamino)-3-nitro-

imidazo^l,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 47 unter Verwendung von 6,2 g N,N-Dimethyl-1,3-propylendiamin anstelle des Ν,Ν-Diäthyläthylendiamins hergestellt. Beim Abkühlen kristallisiert die rohe freie

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Base. Umkristallisieren aus Acetonitril liefert 5,0 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 103 bis 106 C.

Analyse ber. für ^C ₁₁ ^H ₁₆ ^N6°2^{: C 49}'^{99; H 6}'¹⁰'" ^N 31,80;

gef.: C 49,98; H 5,96; N 32,00.

Beispiel 49

Herstellung von e-n-Butylamino-S-nitroimidazo^l,2-b/-

pyridazin

Eine Mischung aus 6,5 g 6-Chlor-3-nitroimidazo£L ,2-b/-pyridazin , 20 ml n-Butylamin und 50 ml n-Propanol wird 16 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Säureschicht wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird durch Aluminiumoxidpulver geleitet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol liefert 3,1 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 125 bis 126°C.

Analyse ber. für ^C _1O ^H ₁3^N5°2^{: c} 51,06; H 5,58; N 29,77

gef.: C 50,64; H 5,48; N 29,72.

Beispiel 50 Herstellung von ö-n-Octylamino-S-nitroimidazo,/! ,2-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 49 unter Verwendung von 9,1 g n-Octylamin anstelle des n-Butylamins hergestellt. Umkristallisieren aus einer Benzol-Heptan-Mlschung liefert

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- 47 8,8 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 85,5 bis 86 C.

Analyse ber. für ^c _l4 ^H2i^N5°2^{: C 57}'⁷¹' ^H 7,26; N 24,04;

gef.: C 57,60; H 7,31; N 23,69.

Beispiel 51

Herstellung von e-Dimethylamino-S-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin-

methyl-p-toluolsulfonat

1,5 g des Produkts von Beispiel 26 werden mit 3 ml Methylp-toluolsulfonat vermischt und die Mischung wird 20 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das ölige Reaktionsprodukt wird aus Isopropanol zu 2,5 g reinem Produkt vom Schmelzpunkt 223 bis 226° (Zersetzung) umkristallisiert.

Analyse ber. für ⁰Xg¹¹Ig^s¹³⁰S^{1 c 48}'⁸⁴' ^H 4,87; N 17,80; S 8,15;

gef.: C 48,59; H 4,58; N 17,79; S 8,10.

Beispiel 52

Herstellung von 6-(dl-l-Hydroxy-2-butylamino)-3-nitroimidazo-

/1,2-b/pyridazin

Eine Mischung aus 6 g 6-Chlor-3-nitroimidazo^l,2-b/pyridazin, 5,5 g dl-2-Amino-l-butanol und 50 ml n-Propanol wird 7 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform geschüttelt. Der gelbe Niederschlag, der sich aus der Mischung abscheidet, wird abfiltriert und aus Aceton zu 3,1 g reinem Produkt vom Schmelzpunkt 175 bis 176°C umkristallisiert.

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Analyse ber. für ^C _1O ^H ₁₃ ^N5^O3^{: c} 47,80; H 5,22; N 27,87;

gef.: C 47,82; H 5,18; N 28,27.

Beispiel 53

Herstellung von 6-^4-(3-Dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl/ 3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin-dihydrochlorid

Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel unter Verwendung von 10,4 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-piperazin anstelle des Ν,Ν-Diäthyläthylendiamins hergestellt. Durch Auflösen in Aceton und Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol wird das rohe Dihydrochloridsalz erhalten. Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol liefert 3,2 g reine Verbindung, die sich über 300°C zersetzt.

Analyse ber. für C₁₅H₂₃N₇O₂^HCl: C 44,34; H 6,20; N 24,13;

Cl 17,45;

gef.: C 44,17; H 6,23; N 24,30; Cl 17,04.

Beispiel 54

Herstellung von 6-(N-Methyl-n-octylamino)-3-nitroimidazo- £l,2-b/pyridazin-hydrochlorid

Die freie Base der genannten Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 49 unter Verwendung von 8,7 g N-Methyl-n-octylamin anstelle des n-Butylamins hergestellt. Sie wird in Äther gelöst und mit wasserfreiem

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Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt, wodurch 5,7 g des Hydrochloridsalzes erhalten werden, das sich im Bereich von 145° bis 172°C zersetzt.

Analyse ber. für ^C ₁₅ ^H ₂3^N5^O2 * ^{HCl: C 52}'⁷⁰' ^H 7,08; N 20,49;

Cl 10,37;

gef.: C 52,65; H 6,93; N 20,36; Cl 10,20.

Beispiel 55 Herstellung von ö-Benzylamino-S-nitroimidazo/l^-b/pyridazin

Die genannte Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 49 unter Verwendung von 7,3 ml Benzylamin anstelle des n-Butylamins hergestellt. Umkristallisieren aus Äthanol liefert 2,3 g reine Verbindung vom Schmelzpunkt 156 bis 158°C.

Analyse ber. für ^c ₁3^Hi₁ ^N5°2^{: c} 57,98; H 4,2; N 26,01;

gef.: C 57,73; H 4,14;N 25,91.

Beispiel 56 Herstellung von 3-Nitro-6-(3-pyridylmethylamino)imidazo-

^1,2-b/pyridazin

Die Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 unter Verwendung von 6,4 g 3-Pyridylmethylamin anstelle des Allylamins hergestellt. Umkristallisieren aus Methanol liefert 4,4 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 236 bis 238°C.

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Analyse ber. für ^c ₁2^Hio^N6°2^{: C 53}'^{33; H 3}'⁷³'* ^N 31,10;

gef.: C 53,34; H 3,64; N 31,11.

Beispiel 57

Suppositorien, die 6-Diäthylamino-3-nitroimidazo^l ,2-b/-

pyridazin enthalten

30 Suppositorien

G-Diäthylamino-S-nitroimidazo- 15 g

/1,2-b/pyridazin

gereinigtes Wasser bis auf 20 g

Gelatine, gekörnt 40 g

Glycerin 140 g

Das Wasser wird dem Wirkstoff bis auf 20 g und zum Auflösen oder Vermischen zugesetzt. Dann wird das Glycerin zugegeben und gut vermischt. Die Mischung wird vorsichtig mit der Gelatine versetzt, um ein Einbringen von Luft zu verhüten und auf dem Dampfbad erwärmt, bis die Gelatine gelöst ist. Die geschmolzene Mischung wird in 30 gekühlte Formen gegossen und erstarren gelassen. Jedes Suppositorium enthält 500 mg Wirkstoff.

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Beispiel 58

Herstellung von hartschaligen Kapseln, die 6-Dimethylamino-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin"enthalten

pro 1000 Kapseln

e-Dimethylamino-S-nitro-

imidazo/1,2-b/pyridazin 200,0 g

Lactose 900,0 g

Magnesiumstearat 10,0 g

Die Bestandteile werden miteinander vermischt. Die ■ Mischling wird zum Füllen hartschaliger Kapseln geeigneter Größe verwendet. Jede Kapsel enthält 200 mg Wirkstoff.

Beispiel 59 Herstellung von Tabletten, die e-Allylamino-S-nitroimidazo-

/1,2-b/pyridaz in enthalten

pro 1000 Tabletten

6-AlIylamino-3-nitroimidaz o-

/1,2-b/pyridazin 100,0 g

Maisstärke USP 300,0 g

zweibasisches Calciumphosphat 2150,0 g

Magnesiumstearat 6OO,O g

Die genannten Bestandteile werden gründlich vermischt und zu üblichen pharmazeutischen Tabletten verarbeitet. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1/. 3-Nitroimidazo/l,2-b/pyridazine der Formel

   worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Cj-C^-Niederalkylrest und W einen Niederalkyloxyrest, einen Niederalkylthiorest, einen Phenylniederalkoxyrest, einen Niederalkylaminoalkyloxyrest, einen Hydroxyniederalkoxyrest, einen Niederalkoxyniederalkyloxyrest, einen Nlederalkenyloxyrest, eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine Phenylniederalkylaminogruppe, eine Pyridylniederalkylaminogruppe, eine CU-Cg-Cycloalkylaminogruppe, einen Pyrrolidinylrest, einen Piperidinylrest,

   4
   einen Morpholinylrest, einen N -Niederalkylpiperazinylrest,

   4 4

   einen N -Aryl- oder substituierten N -Arylpiperazinylrest,

   4
   einen N -Carboniederalkoxypiperazinylrest, einen Imidazolylrest, eine Niederalkylcarbonamidogruppe oder eine Niederalkylcarbon(niederalkyl)amidogruppe bedeutet.

   Nitroimidazo/1,2-b/pyridazine der Formel

   209836/1241

   worin R₁ ein Viasserstoff atom, einen C.,-Cg-Alkylrest, einen Phthalimidoniederalkylrest, einen Phenylniederalkylrest, einen Wiederalkylaminoniederalkylrest, einen Niederalkoxyniederalkylrest, einen Hydroxyniederalkylrest, einen Ixiiederalkenylrest oder einen Halogenbenzoylniederalkylrest/ R₀ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

   3. Nitroimidazopyridazin nach Anspruch 2, nämlich 6-Methoxy-3-nitroimidazo/1,2-b/pyridazin.

   4. ilitroimidazopyridazin nach Anspruch 2, nämlich 6-n-Butoxy-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin.

   5. Kitroimidazopyridazin nach Anspruch 2, nämlich 6-(2-Hydroxyäthoxy)-3-nitroimidazo/1,2-b/pyridazin.

   6. Nitroimidazo/1,2-b/pyridazine der Formel

   R-C-N

   worin R einen C.-C..-Alkylrest und R. ein Wasserstoffatom oder einen IJiederalkylrest bedeutet.

   7. Nitroimidazopyridazin nach Anspruch 6, nämlich

   6-Acetamido-S-nitroimidazo,/!,2-b/pyridazin.

   3. iiitroimidazopyridazin nach Anspruch 6, nämlich

   S-Nitro-e-propionamidoimidazo/l,2-b/pyridazin.

   209836/12

   9. Nitroimidazopyridazin nach Anspruch 6, nämlich 6-Butyramido-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin.

   10. Nitroimidazopyridazin nach Anspruch 6, nämlich 6-Lauramido-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin.

   11. Nitroimidazo^l^-b/pyridazine der Formel

   worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen C.-Cg-Alkylrest, einen Hydroxyniederalkylrest, einen Niederalkoxyniederalkylrest, einen Niederalkenylrest, einen Phenylniederalkylrest, einen Pyridylniederalkylrest, einen C₃-Cg-Cycloalkylrest oder einen Diniederalkylaminoniederalkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Hydroxyniederalkylrest, R- ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest oder

   ^Rl ¹^ N

   ^R2

   zusammen einen Piperidinylrest, Pyrrolidinylrest, Niederalkylpiperazinylrest, Niederalkoxyphenylpiperazinylrest, Morpholinorest, Imidazolylrest, Carboniederalkoxypiperazinyl· rest oder Diniederalkylaminoniederalkylpiperazinylrest bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

   209836/124 1

   12. Nitroimidazopyridazxn nach Anspruch 11, nämlich e-Dimethylamino-S-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin.

   13. Nitroxmidazopyridazin nach Anspruch 11, nämlich 6-Methylamino-3-nitroimidazo/l,2-b/pyridazin.

   209836/1241