DE2521129A1 - Neue phenylsubstituierte tetrazolderivate sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Neue phenylsubstituierte tetrazolderivate sowie verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
12. Mai 1975
DP.. JJf>[*i!:L-C{iEW. WAITER fiÜ '
DR. -Χϋ-ι«'. ί ··■·· -'-λ Li ι...
A H Kf li^ivVM MAIM - HOCH«
* ' Unsere· Nummer 19 868
Pfizer Inc., New York, New York, V.St.A.
Neue phenylsubstituierte Tetrazolderivate sowie Verfahren zur Herstellung derselben
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel, die zur Behandlung von Atherosklerose - das ist eine T?orm der Arteriosklerose geeignet
sind. Diese Krankheit ist durch eine Ansammlung von lipiden in der Aorta, den Ooronar- und Cerebralarterien
sowie in den peripheren Arterien der unteren Extremitäten gekennzeichnet. Wenn diese Substanzen sich vermehren, besteht
das Risiko einer Thrombose und eines Gefäßverschlusses.
Es hat sich gezeigt, daß Patienten, die an dieser Krankheit leiden, erhöhte Plasma-Lipoproteinwerte aufweisen, v/obei
-Cholesterin und Triglyceride die Hauptbestandteile des Lipo-,pro-teins,.
sind. Obv/ohl man bezüglich der Ätiologie dieser
Krankheit, noch-'nicht völlig klar sieht, wird" angenommen, daß
' ,^-lipoproteine eine wichtige Rolle dabei spielen; es ist
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infolgedessen vorgeschlagen worden, Biätvorsohriften einzu_
halten, Vielehe niedrige ß~Lipoproteinwerte im Plasma begünstigen.
Darü>erhinaus ist auch, die Anwendung verschiedener
therapeutischer Mittel vorgeschlagen worden, so von Östrogen,
Thyroxinanaloga, p-Chlorphenoxyisobuttersäure (Atroraid-S)
und Sitosterolpräparaten, welche die Cholesterinv;erte im Plasma von Personen, die für diese Krankheit anfällig sind,
erniedrigen.
Die Erfindung betrifft eine Reihe von 5-(2~Halogen~5~
sulfamoylphenyl)tetrazolen, 5-(2~Benzylthio~5-chlorophenyl)-tetrazolen
und 5~(2-Benzylthio~5~trifluoromethylphenyl)tetrazolen
sov/ie deren pharmazeutisch akzeptable basische Salze f
die als hypolipämische Mittel eingesetzt werden können»
Die biologischen und nicht-biologischen Anwendungsmöglichkeiten
von Tetrazolen sind kürzlich in der Arbeit von Benson "Heterocyclic Compounds", Elderfield, Ed., Bd. 8, John Wiley &
Sons, Inc., 2Jew York, N.Y., 1967, Kapitel 1 beschrieben worden.
Darüberhinaus ist die Verwendung von heterocyclischen Tetrazolen als hypolipämische Mittel in den US-PS 3 378 564, 3 435 115
und 3 448 107 erörtert worden.
Buchanan et al., J. Med. Chem., Jj2, 1001 (1969) hat die antihypercholesterämische
Wirkung von bestimmten Phenoxy- und Thiophenoxymethyltetrazolen beschrieben.
Es ist jetzt gefunden worden, daß Verbindungen der Formeln
SCH
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25?11 29
einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen basischen
Salze derselben wertvolle hypolipämische Mittel sind; in den Formeln bedeuten: R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen} R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Rest der Formel
(CH2 )n-
in welcher η eine Zahl von O bis 3 und R, und R, Wasserstoff,
Methyl, Chlor oder Brom darstellen; R1 und R9 zusammen mit dem ■
V- Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholin-, Hexamethylenimin-, Piperidin-, Monomethyl- oder Dimethyl-
[ piperidinring; Z Chlor oder Trifluormethyl; R Wasserstoff,
Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl.
;, Der Ausdruck "hypolipämisch" ist im vorliegenden Zusammenhang
ΐ umfassend zu verstehen und bezieht sich auf die Verringerung
■. der Vierte von Triglyceriden, Cholesterin, Phospholipiden und
freien Fettsäuren. Plasmalipide bewegen sich durch den Körper in Form von Lipoproteinen, das sind Proteinkomplexe. Sie
« können mit Hilfe der Elektrophorese in verschiedene Fraktionen ■: aufgespalten werden: Lipoprotein hoher Dichte oder a-Lipo-.protein,
welches einen hohen Anteil an Phospholipiden aufweist; Lipoprotein sehr niedriger Dichte oder ß-Lipoprotein sowie
Chylomikronen; die letztgenannten beiden Fraktionen enthalten einen Hauptteil der Triglyceride. In einem bestimmten Patienten
kann eine der vier Fraktionen erhöht sein. Die Mittel gemäß vorliegender Erfindung erniedrigen das Plasma-Lipoprotein sowie
das damit verbundene Cholesterin und Triglycerid und sind infolgedessen für hyperlipoproteinämische Patienten wertvoll.
In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen auch außerdem 5-Phenyltetrazole der Formel
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in Vielehen, über die weiter vorn gegebene Definition
hinausgehend, X Amino oder Mono- oder Disubstituiertes Amino
und R1 und R? zusammen einen Piperidinring bedeuten, der
durch Chlor, Hydroxyl, Methoxy, Benzyloxy, Hydroxyme|bhyl ode©
Chlormethyl mono- oder disubstituiert ist.
Die bevorzugten Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind die der Formel I, in welcher X Chlor und R- Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie diejenigen, in welchen X Chlor und R^ und Rg zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Dimethylpiperidinring
darstellen.
Eine weitere Klasse bevorzugter Verbindungen umfaßt die der Formel II, in Vielehen R Wasserstoff oder Chlor "bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I Tauft nach folgendem Schema ab;
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\i
NH ClSO3H
ClSO2
R.
■Die Herstellung der Verbindungen der Formel II läuft nach
folgendem Formelschema ab:
folgendem Formelschema ab:
HSCH
NaN.
NH4Cl
Bei der praktischen Durchführung werden zunächst die
Zwischenprodukte 1 durch Chlorsu]fonierung des entsprechenden
5-(2-Halogen-phen./J ) tetrazole unüor Verwendung von Chlorsulfonfiäure als solcher oder gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, hergestellt« Arbeitet
Zwischenprodukte 1 durch Chlorsu]fonierung des entsprechenden
5-(2-Halogen-phen./J ) tetrazole unüor Verwendung von Chlorsulfonfiäure als solcher oder gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, hergestellt« Arbeitet
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fe
man mit Chlorsulfonsäure als solcher, d.h. wird kein Lösungsmittel
verwendet, so ist es vorzuziehen, daß ein Überschuß an Chlorsulfonsäure verwendet wird, die dann sowohl Reaktionsteilnehmer als auch Lösungsmittel für die Reaktion ist.
Die Isolierung des entstandenen Sulfonsäurechlorides wird
durch sorgfältiges Abkühlen des Reaktionsgemisch.es mit Eis und Wasser erreicht. Das Sulfonylehlorid 1 wird entweder abfiltriert
oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Benzol, Äthylacetat oder Methylenchlorid extrahiert.
Die Aminierung des Sulfonylchlorides 1 mit dem erforderlichen Amin wird in einem aprotischen,' mit Wasser mischbaren Lösungsmittel
wie Aceton durchgeführt. Wässriges Natriumhydroxid wird zugesetzt, um die Vervollständigung der Umsetzung zu erleichtern,
wo υ ei dasselbe zur Aufnahme des bei der Umsetzung von Sulfonylchlorid mit Amin gebildeten Chlorwasserstoffes
dient. Darüberhinaus wandelt die zugefügte Base das saure Tetrazol in ein basisches Salz um.
Nach Abschluß der Umsetzung wird das Produkt I, v/elches infolge
der Wasserlöslichkeit seines Salzes in Lösung bleibt, durch Einstellung des pH-Y/ertes mit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoff
säure, auf 3 bis 4 ausgefällt. Die feste Substanz wird abfiltriert und anschließend aus einem geeigneten Lösungsmittel
umkristallisiert.
Die als Ausgangssubstanzen benutzten 5~(2~Halogenphenyl)~
tetrazole lassen sich nach der Methode von Herbst et al., J. Org. Chem., _22t 1142 (1957), aus den handelsüblichen
2-Halogenbenzonitrilen herstellen. Die Amine, die für .die
Umsetzung mit den Sulfonylchloriden benötigt v/erden, sind
entweder handelsübliche Produkte oder können leicht nach dem !Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden.
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- 7
Die Zwischenprodukte 2, die zu den Verbindungen II gemäß der Erfindung führen, werden hergestellt, indem man handelsübliches
2~Chlor-5~trifluoromethyl~ oder 5-Chlorbenzonitril mit einer
ä^uimolekularen Menge des Natriumsalzes eines Benzylmercaptans
in einem polaren, aprotisehen Lösungsmittel wie Dimethylformamid,
Hexamethylphosphoramid oder Dimethylacetamid umsetzt. Die ^Isolierung des Zwischenproduktes, d.h." des 2-Benzylthio~5-trifluormethyl-
oder -5-chlorbenzonitrils, wird ausgeführt,
indem man das Reaktionsgemisch in Eisv/asser gießt, die ausgefällte feste Substanz abfiltriert oder durch Extraktion mit
einem mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Methylenchlorid abtrennt.
Das Natriummercaptid, v/elches bei der vorstehend beschriebenen
Umsetzung verwendet wird, wird aus Mercaptan und Natriummethoxid in Methanol gewonnen. Das feste Salz wird isoliert, indem
man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Benzylmercaptan kann nach der Methode von Kipnis et. al., J.
Am. Chem. Soc, Jl, 2270 (1949) synthetisiert v/erden.
Die Behandlung des Zwischenproduktes 2 mit einem geringen molaren Überschuß an Natriumazid und Ammoniumchlorid in
Dimethylformamid nach der Methode von Pinnegan et al., J. Am. Chem. Soc, 80, 3908 (1958) ist das Verfahren, welches
für die Umwandlung von 2 in II bevorzugt v/ird. Darüberhinaus können verschiedene andere Azidverbindungen für die Verwendung
empfohlen werden, so z.B. Lithiumazid, Tetramethylammoniumazid,
Ammoniumazid, Aluminiumazid, Morpholiniumazid, Piperidiniumazid oder Stickstoffwasserstoffsäure.
Nach Beendigung der Umsetzung wird die Mischung filtriert^
und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und'angesäuert,
■so daß das saure Tetrazol· als Niederschlag ausfällt... .
>-
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8 -
(J
Ein. charakteristisches Mermal der sauren Tetrazole gemäß der Erfindung
ist ihre Fähigkeit, basische Salze zu bilden. Die Tetrazolabkömmlinge gemäß der Erfindung können durch Umsetzung des jeweiligen
Tetraaols mit einer geeigneten Base in einem oder nichtwässrigen Medium in basische umgewandelt v/erden. Basische Reagenzien,
die für diese Umsetzung geeignet sind, können unterschiedlicher Art sein; es kann sich beispielsweise um Basen wie organische
Amine, Ammoniak, Alkalimetairaydroxide, -carbonate, -bicarbonate,
-hydride und -alkoxide, aber auch um Erdalkalimetallhydroxide,
-hydride, -alkoxide und -carbonate handeln. Repräsentative
Beispiele für solche Basen sind Ammoniak, primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cjrulohexylamin, Benzylamin,
p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, tertiäre Amine wie üiäthylanilin,
If-Meihy!pyrrolidin, ϊί-Methylmorpholin und 1,5-Siazabicyclo-(4,3,O)-5~nonen
sov/ie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxiö, Ammoniiunhydroxid,
Batriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, CaI-ciumhydrid
und Bariumhydroxid»
Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung als chemotherapeutische Mittel verwendet werden sollen, so wird man bei der Herstellung
basischer Salze solche auswählen, die pharmazeutisch akzeptabel sind. Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität und Mangel an Kristallnität
können einige Salze für die Verwendung in bestimmten pharmazeutischen Anwendungsformen zwar ungeeignet erscheinen lassen,
diese wasserunlöslichen oder toxischen Salze können jedoch durch Aufspaltung in die entsprechenden Säuren umgewandelt werden; sie
können auch in jedes beliebige andere, pharmazeutisch akzeptable
basische Salz umgewandelt werden. Von den pharmazeutisch akzeptablen Salzen werden besonders die bevorzugt, deren Kation von
Ammonium- Natrium oder Kalium gebildet wird.
Eine herausragende Wirkung als hypolipämische Mittel bei Säugetieren
weisen folgende S-(2~Halogen-5-sulfamoylphenyl)tetrazole der Formel I auf: 5-(2-Chlor-5-(2-p~chlorphenäthylsulfamoyl)-phenyl)tetrazol,
5-(2-Chlor-5- (li-äthyl-H-2-p-chlorphenäthylsulfamoyl)phenyl)tetrazol,
5-(2~0hlor-5-di-n-butylsulfamoy!phenyl)~
tetrazol und 5-(2-0hlor-5-(3j5-cis-dlmethylpiperidinosulfonyl)phe-
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f Die bevorzugten hypolipamischen Verbindungen der Formel II sind
?: 5-(2-Benzylthio~5-trifluormethylphenyl)tetrazol und 5-{2-p-Chlorbenzylthio-5-fcrifluormethylphenyl)tetrazol.
t Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral verabreicht
werden; sie lassen sicn aber auch oral verabreichen und diese
Art der Verabreichung wird wegen ihrer größeren Einfachheit bevorzugt.
f Die Produkte gemäß der Erfindung wurden in vivo auf ihre hypolipämi3che
Wirkung bei Ratten geprüft» liormale männlich Ratten der
Rasse Sprague-Dawley (Charles River) mit einem Gewicht von 160 bis 220 g wurden in Gruppen mit je 4 Tieren für 2y._^ _1 "r. ^er
Wacht erstreckende Ihitterperioden mit Rä;fcenf utter gefüttert, welchem
die zu prüfende Verbindung beigemischt worden war. Am Morgen des dritten Tages wurden die Ratten betäubt und aus des- :^ζΆη~
minalaorta ausgeblutet. Das Gesamt-Plasiaa-CbcLesterin wurde nacb
der Methode von J. J* Carr und I. J. Drekter (vergl. Glin. Chem.
2, 353 (1956)) bestimmt. Die meisten Versuche wurden bei einer
Konzentration der zu prüfenden Verbindung im Futter von 0,15 bis
0,25 Gw.-a/o durchgeführt, jedoch wurden auch niedrigere Mengen,
nämlich 0,01 bis 0,10 Gw.~?S, eingesetzt, und zwar in dea Jällea,
in denen eine besonders hohe Wirkung angenommen v/erden konnte. Der Plasma-Cholesterinspiegel der behandelten Tiere war, wie sich
gezeigt hat, erheblich niedriger als der der Tiare, die keine Testverbindung erhalten hatten.
Dieser pharmakologische Test zur Messung der hypocholesterämischen
Aktivität ist ein verläßliches Anzeichen dafür, daß eine entsprechende Aktivität bei menschlichen Patienten erwartet
werden kann; die Verbindungen, die bei Ratten wirksam waren, wurden auch bei menschlichen Patienten geprüft und zeigten dieselbe
V/irkung. p-Qhlorphenoxyisobuttersäure-äthylester, ein untejr
der Handelsbezeichnung Atromid-S vertriebenes, gut bekanntes und,
klinisch erprobtes hypocholesterämisches Mittel,, bewirkt eitlen
30 uis 3i>
$igen Cbäesterinabfall im Rattenversuch, wenn es in
5098 h8/109
If-
2571 129
einer Menge von 0,25 $>
in der angeführten Nahrung enthalten ist.
Die optimale Dosis einer bestimmten erfindungsgemäßen Verbindung kann je nach der relativen Potenz der Substanz sowie in Abhängigkeit
vom Alter, vom Gewicht uüd von der Reaktion eines bestimmten
Patienten unterschiedlich groß nein. Näherungswerte für die Dosis bestimmter Verbindungen können, aus ihrer Potenz im Ratten-Vfireuch
im Verhältnis zu einer Standard-Verbindung, z. B. Atromiö~S,
die bei menschlichen Patienten geprüft worden ist, abgeschätzt werden. Bei der Bestimmung der relativen Potenz werden
die Kurven der Reaktionen auf bestimmte Dosen aufgestellt, indem maß Ratten mit verschieden hohen Dosen, beispielsweise 7
verschiedenen Dosen, behandelt» Eine Verbindung, die sich bei diesem Versuch als zwei mal bo potent erweist wie die Standard-Verbindung
v/ird toxikologisch im allgemeinen darauf geprüft, ob sie in der halben Menge verwendet worden kann v/ie die Standard-Verbindung.
Unter Berücksichtigung aller vorstehend genannten Faktoren kann gesagt v/erden, daß die tätgliche Dosis der ts'rfindungsgemäßen
Verbindungen beim Menschen im allgemeinen zwischen etwa 0,,5 und 5 g pro Tag - als Einzeldosis oder in mehrere
Dosen auf geteilt - oder etwa 7 bis 70 mg pro kg Körpergewicht betragen kann. Diese Werte sind selbstverständlich nur als Beispiele
zu verstehen und können im Einzelfall höher oder niedriger sein.
Die Tetrazole gemäß vorliegender Erfindung können entweder allein oder, vorzugsweise, in Kombination mit einem pharmazeutisch akaeptablen
Trägermaterial verabreicht werden. Sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägermaterialien
in Porm Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulvern, wässrigen Suspensionen
oder Lösungen, Elixieren, Syrupen u. ä. verwendet werden. Geeignete Trägermaterialieη sind feste Verdünnungsmittel,
wässrige Medien und nicht-toxische organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Präparate für den oralen Gebrauch können
in üblicher Weise mit Süß- und Aromastoffen versetzt werden.
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öle pareaterale Verabreichung können, von äen hier
. benen 'JJetrazolen lösungen oder Suspensionen in Sesam« oder Erdnußs
öl oder in wässrigen propylensly.lcoXlosuD.geii hergestellt weraea;
von den entsprechenden wasserlöslichen Salzen lassen sich auch
sterile wässrige I/öBungen gewinnen. Solche Losungen eignen, sich
für die intramuskuläre und subkutane Verabreichung. Sterile wässrige
Lösungen eignen sich auch für die intravenöse Injektion^ .vorausgesetzt, daß ihr pH-Wert entsprechend eingestellt und gegebenenfalls
abgepuffert ist und daß das flüssige Verdünnungsmittel mit Salzlösung oder G-lucose isotonisch gemacht worden ist.
- Die hier "beschriebenen Verbindungen sind auch in anderer Hinsicht
,-bei abnormalem Stoffwechsel brauchbar, der möglicherweise für
-',die klinischen Probleme bei Diabetes, Pankreatitis, Herzkranzgefrfäßerkrankungen
und cerebrovaskulären Erkrankungen verantwortlich
ist. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Tetrazole, den ]?ett-,■
stoffv/echsel zu regulieren, kann so zur Behandlung dieser Krank-
- heiten ausgenutzt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der v/eiteren Erläuterung der Erfindung.
;" 5~ (2-Chlor-5-chlorsulfony!phenyl)tetrazol (1; X - Cl)
f Zu 30 ml Chlorsulfonsäure wurden portionsweise 10 g (0,055 2fol)
: 5-(2-Chlorphenyl)tetrazol gegeben, worauf die entstandene braune
Lösung 2 Stunden auf 1550C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise zu 600 ml Eis und Wasser gegeben. Der sich bildende Niederschlag
wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Äthylacetat-Hezan
umkristallisiert: 6,6 g; S. I940 C (unter Zersetzung).
Eine Probe für die Analyse wurde nochmals aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert: F. 20O0C (unter Zersetzung)
Analyse: Berechnet für C7H4O2N4SCl2: C: 30,1; H: 1,4; IT: 20,1
Gefunden: C: 30,2; H: 1,6; ΪΓ: 20,5
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In derselben Weise konnten, hergestellt werden:
J5~(2-Pluoro~5-chlorßUlfonylphenyl)tetrazo! 9
5~(2-Chloro~5"-di~n"-propyl0ulfamoylphenyl) tetrazo!,
(I: X = Cl; R1,, Rp = a-C~H7)
5-(2-Ch.loro-5-ch.lOT'SulforxylpheEyl)tet,raKol (1,29 g; 4,6 niMol)
%rurae portioasv/eiße unter iiührea im Verlauf von 2 Miauten, zu
einer Lösung von 505 mg (5*0 mMoX) Di-ü-propylamip.·in 5 JQl Aceton'_'
und 15 nil 1n STatriujah.yöro2;i£llÖQUD.g gegeben* Die entstandene gerbe
Lösung vnxräe bei Raumtemperatur eine Stunae gerührt und danach
mit 100 ml Wasser verdünnt«, Die abgekühlte Eealctionßlösung wurde ;
mit 12n Chlorwasserstoff säure angesäuert; der sich Mlöende JSTieflerschlag
vnirde abfiltriert und getrocknet. Duron ümkristallißierei
aus Äthylacetat erhielt man 677 mg des gewünschten Produktes;
P. 178 - 180° C4
Analyse: Berechnet für O15H14O2H5SOl; 0: 45,4; H: 5,3; IT: 20,4
Gefunden: ' C: 45,3; H: 5,4; IT: 20,5
Ausgehend γοη dem erforderlichen 5~(2-Halogen-5-cb.lorsulfonylphenyl)tetrazol
und dem erforderlichen Amin konnten bei Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 folgende Abkömmlinge hergestellt
werden:
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_ a ι, L""
/Γ7/
Or-" WH
Rl | R2 | X |
H- | CH3- | Cl |
TT-1. | i—C oH-y— | Cl |
H- | t-C4H9- | Cl |
CH3- | C2H5- | Cl |
1-C3H7- | i~C3H-y | Cl |
H- | CoH c" | P |
Η"— | η-C3H7- | F |
CH3- | CH3- | F |
C2H5- | C2H5- | F |
B-C3H7- | C2 H5- | F |
H-C4Hg- | B~C4H9~ | F |
H- | IV-C4H9- | Br |
t-C4H9 | Br | |
CH3- | CH3- | Br |
C2H5~ | H-C3H7- | Br |
t-C4H9- | t-C4H9- | Br |
H- | CH3- - | CH3 |
H- | S-C4Hg- | CH3 |
H- | B-C3H7- | CH3 |
H-C3H7- | B-C3H7- | CH3 |
H-C4H9- | H-C4H9- | CH3 |
S-C4H9- | S-C4H9- | CH3 |
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5-(2~Chloro~5-morpholinosulfony!phenyl)tetrazol,
(I; X = CIj R1 ? Rp = "VOH2)PO(CHp)2"" )
(I; X = CIj R1 ? Rp = "VOH2)PO(CHp)2"" )
Zu einer Lösung von 435 mg (5 mMol) Morpholin in 5 ml Aceton
und 15 ml 1n Natriumhydroxid wurden im Verlauf von 2 Minuten
1*29 g (4,6 mMol) 5-(2-Chloro-5-chlorsulfonylphenyl)tetrazo!
gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser- verdünnt und mit 12n Chlorwasserstoff säure auf pH 3 eingestellt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; 1,19 g; Έ1. 193 - 1960C. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylaeetat-Methanol gereinigt: 916 mg; F. 196 - 1980C.
und 15 ml 1n Natriumhydroxid wurden im Verlauf von 2 Minuten
1*29 g (4,6 mMol) 5-(2-Chloro-5-chlorsulfonylphenyl)tetrazo!
gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser- verdünnt und mit 12n Chlorwasserstoff säure auf pH 3 eingestellt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; 1,19 g; Έ1. 193 - 1960C. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylaeetat-Methanol gereinigt: 916 mg; F. 196 - 1980C.
Analyse: Berechnet für C11H12O5N5SCl: C: 40,1; H: 3,7; N: 21,2
Gefunden: ' C: 40,2; H: 3,8; N: 21,2
5-(2~Chloro-5~(3,5-cis~dimethylpiperidinosulfonyl)phenyl)tetrazol
CF5
(I: X= Cl; R1, R9 = (-CH
(I: X= Cl; R1, R9 = (-CH
Ausgehend von 450 mg (3 mMol) 3»5~cis-Dimethylpiperidin-Hydrochloriaj
5 ml Aceton. 9 ml 1n Natriumhydroxidlösung und 700 mg
(2,5 mMol) 5~(2-Chloro-5-chlorsulfonylpUenyl)tetrazol konnten
"bei Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 4 630 mg des gewünschten Produktes mit Y. 229 - 231° C gewonnen werden.
"bei Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 4 630 mg des gewünschten Produktes mit Y. 229 - 231° C gewonnen werden.
Analyse: Berechnet für C1^H18O2N5SCl: C: 47,3; H: 5,1; N: 19,7
Gefunäenj: Q:.4-7,2j H: 5.,?.;.,.N: 19,9,
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Il
Mit Hilfe der in den. Beispielen 4 u.nü 5 lDeschriebenen Arbeitsweisen
konnten tiei Yerwenäung der jev/eils eatöprechenäea Aitsgangsmaterialien
folgende Verbindungen synthetisiert v/eröen.:
Il i j 5;-(2-0hloro-5-piperidinosulfonylphenyl) tetra-
zol ; 5-(2-GhIoro-5-hexaraethylen-iminosulfonylphenyl)tetra-
; 5-{2-Chloro-5-[4,4-dimethylpiperidinosulfonyl3phenyl}-tetrazol
; 5-(2-Ghloro-S-12-methylpiperidinosulfonyl]phenyl)-tetrazol
; 5-(2-Chloro-5-i4-methylpiperidinosulfonyl]-phenyl)
tetrazol ; S- (2-I1IuOrO-S- [3, 4-cis~dimethylpiperidino-3ulfonyl]phenyl)tetrazol
; 5-{2-Eluoro-S-[3,3-dimethylpiperidinosulfonyl]phenyl)tetrazol
; 5-(2-Iluoro-5-[3,5-cis-dimethylpiperidinosulfonyl]phenyl)tetrazol
; 5-(2-Pluoro-5-hexamethylen-iminosulfonylphenyl)
tetrazol ; 5- (2-φ roino-5-piperidinosulfonyltnenyl)tetrazol
; 5- (2-Bromo-5-morpholinosulfony!phenyl)tetrazol
; 5- (2-Bromo-5-[4,4-dimethylpiperidinosulfonyl]phenyl)tetrazol
; 5- (2-Methyl-5-piperidinosulfonylphenyl)tetrazo!
; 5-(2-Methyl-5~[3,5-cisäimethylpiperidinosulfonyi]phenyl)tetrazol
; 5-(2-Methyl-5-morpholinosulfonylphenyl)tetrazol
; 5-(2-Kethyl-5-hexamethylen-iminosulfonylphenyl)tetrazol
; 5-{2-Fluoro-5-i2-methylpiperidinosulfonyl]phenyl)tetrazol
; 5-(2-Bromo-5-[4-methylpip'eri'dinoaulfonyl]
phenyl) tetrazol ; 5- (2-Methyl-5~ [3-;
methylpiperidinosulfonyll phenyl) tetrazol und 5- (2-ίί ethyl-5-[4,4-dimethylpiperidinosulfonyl3phenyl)tetrazol
-
- 16
5_(2~Cb.loro-5-(2-p-cb.loropheQätbylsulfamoyl)ph.ea,yl)tetrazol
( I: X = Cl; R1 = H; R2 «"p )
Eine Lösung aus 775 mg (5 mMol) 2-p-Chlox\phenäthylamin, 15 ml
Aceton, 15 ml Natriumhyöroxia und 1,29 g (4,6 mMol) 5-(2-Chloro-5-~chlor3ulfonylphenyl)tetrazol
wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Danach wurde öle Lösung mit 100 ml Wasser veröünnt
und mit 12n Chlorwasserstoffsäure angesäuert« Da3 gebilfiete
Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet?
505 mg; V. 176 - 1780C.
Analyse: Berechnet für C15H15O2N5SOaP: Gi 45,2; H: 3,3; K: 1756
C: 45,3? H: 3?4; N: 17,3
5-(2-Chloro~5~(N-äthyl-H-2-p-chlorphenäthylsulfamoyl)paenyl)~
tetrazol
( Ii 2 = Cl; R1 = C2H5;
( Ii 2 = Cl; R1 = C2H5;
R2 = P-
In der in Beispiel 7 beschrielienen Weise konnten aus 1,83 g
(10 mMol) li~Äthyl~ft"2~p-chlorphenäthylaKiin und 2,6 g (9»3 mMol)
5-(2-Chloro~5-cb.lorsulfony!phenyl)tetrazol in 30 ml Aceton und
30 ml 1n iiatriumhydroxidlösung nach 1,5 stündiger Umsetzung und
Aufarbeitung 670 mg des gewünschten Produktes gev/onnea werden.;
SV 172 - 176°C. Eine Analysenpiobe wurde aus Äthylacetat umkristalli3iert;
P. 179 - 1810C.
Analyse: Berechnet für Gefunden:
Ci 47,9; H: 4,0; U; 16,4
C: 47,7; H: 3,9; 1ST: 16,5
,Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde wiederholt, so daß man
bei Verwendung der erforderlichen 5-(2~Halogen-5~chlqrsulfonyl
phenyl)tetrazole und Amine folgende Verbindungen erhielt:
B098A8/ 10
- 17 -
\ (CH2)nNSO2
Y. | Rl | 3~ | R3 | R4 | n |
Cl- | H- | C2H5- | 3-C1- | 4-Br- | O |
CX- | CH3- | CH3- | 3-CH3- | 4-5r- | O |
Cl- | H- | n-C3H7- | H- | H- | 1 |
Cl- | n-C3H7- | 4-CH3- | 4-CH3- | 1 | |
Cl- | C2H5- | 4-C1- | 2 | ||
Cl- | C2H5- | 3-C1- | 3 | ||
"P-* | t-C4Hg- | H- | 4-CH3- | • O | |
CH3- | 2~C1- | 4-Cl- | O | ||
H-* | H- | H- | 1 | ||
J — | CH3- | H- | 4-C1- | 2 | |
e2M5" | H- | K= | 3 | ||
F- | J^-C3H7- | 2-CH-- | 4-C1- | 3 | |
Br- | 3-Cl- | 4-Br- | O | ||
Br- | H- | 3-CH3- | 4-Er- | O | |
Br- | Ϊ.Ι — | H- | ■-■-.a ■ -Ti* |
||
BKr | IrI-- | 4-C1- | |||
Br- | H- | 4-C1- | |||
Br-' | H- | H- | ·/ 3 |
8/1094
~ 18 -
zr
CH3™ | 2-CII3- | 4-Cl- | 2521 129 | η | 3 | |
X | 2"C4Hg- | J I. X | 4-C1- | 0 | ||
Br- | 2-C3H7- | H- | 4-CH3- | 0 | ||
CH3- | 3^7"" | H- | 4-C1- | 1 | ||
3~" | U-C3H7- | 3-Cl- | 4-C1- | 2 | ||
CH3- | tr«. | H- | H- | 3 | ||
CH3 | S-C4H9- | 3-Br- | 4-C1- | 3 | ||
CH3- | C2H5~ | T-T-* | A-Cl- | 2 | ||
CH3- | ||||||
CH3- | ||||||
Beispiel 10 | ||||||
5-(2-Beazylth.io-5~triiluoromethylpiieayl)tetrazol
( II: R = H; Z= CF5 )
A) 2-Ben.zyltb.io~5-trifluoroinetbyl'ben.zoaitril
(2: R=H; Z = OP- )
Eiae liöeung voa 12,4 g (0,1 MoI) Beazylmercaptaa ia 100 ml
Methaaol wurde mit 5j4 g (0,1 Mol ITatritunmetlioziä uater eiaer
stickstoff atmosphäre behandelt. Die entstandeae I/ösuag wurde
ii3t Yakuum zur Trockae eingeengt, wohei das ITatriumheazylmercaptiä
als weißer Rückstand zurückblieh. Das Salz, in Lösung
in 100 ml Diraethylfonnamid, wurde mit 21 g (0,1 Mol) 2-Ch.loro-5-trifluorometfcLylt>eD.zonitril
"behandelt; das Reaktioasgemisch wuröe unter Stickstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wurde danach in 500 ml Wasser und Bis gegossen und das Produkt wurde mit 400 ml Diäthyläther extrahiert. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Fach Entfernung des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck verblieben 27,5 g des gewünschten
5098/4 8/1094
Produktes, welob.es beim Stehen
( II
Z *= 0J?3 )
»ine Mischung aus 13 g (45 mMol) 2~Beni5ylthio~5'-trifluoromethyl~
benzonitril, 4 g (60 mMol) ITatrimaazid, 3,2 S (60 mMol) Annno-·
tiiumchlorid und 60 mg Lithiumchlorid in 30 ial Dimethylformamid
wurde uater Rühren 15 Stnaflen erhitzt auf 1250O. Anschließend
^ATuröe die Mischung auf Bäumt emp era tür abgekühlt und filtriert;
das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt. Der 'trer-■bleibende
Rückstand vraräe in 50 ml Äthanol gelöst; die Lösung
VTu^fIe rait12n Öhloirrfasserstoffsäure angesäuert» Die angesäuerte
Lösung wurde mit 100 ml Wasser Terüünnt. Das Produkt fiel als · halbkristalliner Gummi aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen
wurde, Durch Umkristallisieren aus Aceton-Benzol erhielt
man das gereinigte Produkt mit F. 17135 ~ 172,5 G.
Analyse: Berechnet für C1 ^1.,H4SP3? C; 53,6; H: 3,3; ff: 16,7
Gefunden: G: 53,4; H; 357; H: 16,8
Unter Anwendung der in Beispiel 1OA und 1OB beschriebenen Arbeitsweise
konnten bei Anwendung der entsprechenden Reaktionsteilnelamer
folgende Tetrazole synthetisiert werden:
SCH
509848/1094
??■
CF3- 4-CH3-
Cl- 2-CII3-
CX- 2-CH3-
CP3- 3-F-
CP3- 4-F-
Cl- 2-C1-
Cl- 3-C1-
CF3- ' 4-C1-
Cl- 4-Br-
CF3- 3-CF3-
Cl- 3-CF3-
Normale Ratten (Sprague-Dawley, Charles River) mit einem Gewicht
von 160 - 220 g wurden in Gruppen zu je 4 Tieren mit Rattenfutter gefüttert, welches äie zu prüfenöe Verbindung enthielt;
die I*utterperioäe erstreckte sich über zwei Nächte. Am Morgen äes
dritten Tages vraräen die Ratten 'betäubt und aus der Abdominalaorta
ausgeblutet. Der Cholesteringehalt der Gesamtplasmamenge
wurde nach der Methode von Carr und Drekter, I.e., "bestimmt.
Die meisten Versuche wurden mit Konzentrationen der zu prüfenden Verbindung im Putter von 0,15 bis 0,25 Gew.-96 durchgeführt,
jedoch wurden in einigen Fällen auch kleinere Mengen angewandt. Die Gesamtmenge der verbrauchten nietverbindung wurde aus dem
Putterverbrauch während einer 2-Tageperiode berechnet und in
Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag tabelliert, und zwar zusammen mit dem entsprechenden gemessenen prozentualen
Cholesterin-Abfall.
509848/1094
Verbindung
5-(2-Chloro-5-[3,5~cx£-
dimethylpp
onyl]phenyl)tetrazol
5- (2-Chloro-5-morpholino·· ßulfonylphenyl)tetrazol
5- (2-0hlcro-5-di~n-propylsulfamoy!phenyl)tetrazol
5- (2~0hloro-5- [2--£~chlorophenäthyl]phenyl)
tetrazol
5-(2-Chloro-5-[N-äthyl-N-2-p-chlorophenäthylsulfair.
oyllphenyl)tetrazol
Cholesterin-Abfall In $>
15
25
15
19
t&gliohe Dogie
mg/leg
SO
228
81
5- (2-ßen-zylthio-5-trifluoromethylphenyl)tetrazol
34
223
Seispiel 13
ELn. trockenes festes ph.armazeutisch.es Präparat vnxräe hergestellt,
itirlom man. die folgenden Materialien in den angegebenen Gewichtsverhältniesen
miteinander yermiüch.te:
5-(2-Chloro-5-(3,5-c is-d imethylp iperid ino-
sulfonyl)phenyl)tetrazol <....,«..... 50
Oalcitimcarbonat r...... t... 20
t'ropylenglykol, durchschnittliches
Molekulargewicht 4000 , , 30
Das trockene Gemisch wurde sorgfältig durchgerührt, um eine
vollkommen gleichmäßige Mischung zu erhalten. V/eiche elastische iH)v/ie harte Gelatinekapseln wurden dann mit der Mischung ge-CtHLt,
wobei jeweils soviel Substanz verwendet wurde, daß jede
Kapsel 190 mg aktive Substanz enthielt.
S39848/109A
Ein. trockenes festes ptLarmazeutiacta.es Präparat wurde hergestellt,
indem man die folgenden Materialien in den angegebenen MengenverhäMtnissen
(G-ev/ichtsmengen) zusammenmischte:
5~(2~Benzylthlo~5~trifluoromethylphenyl)~
tetrazol .. .. 50
Natriumnitrat , *.... 25
Alginsäure ...... 10
Polyvinylpyrrolidon * 10
Magnesiumstearat ... „ 5
Nachdem das getrocknete Gemisch sorgfältig durchgearbeitet worden war, wurden Tabletten aus der Mischung gepreßt, so daß jede
Tablette 100 mg aktive Substanz enthielt. In derselben Weise wurden auch Tabletten hergestellt, die jeweils 5, 10, 25, 50 mg
aktive Substanz enthielten; aktive Substanz und Streckmittel
wurden in entsprechender Weise aufeinander eingestellt.
'Beispiel 15
5-(2-Chloro-5™(3,5-dimethylpiperidinosulfonyl)phenyl)tetrazol~
Natriumsalz
Zu einer Lösung von 400 mg (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Waofjer wurden unter Rühren portionsweise 3,55 g (0,01 McI)
vj~ (2-Chloro-5~( 3,5-dimethylpiper id inosulfonyl)phenyl) tetrazol
gegeben. Die leicht trübe Lösung wurde filtrierb und das Piltra'.;
wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Natriumsalz wurde mit Aceton
verrieben und filtriert.
In entsprechender V/eise können auch andere Alkali- und Erdalkalimetallsalze
der'"Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung hergestellt
werden.
509848/1094
ΐ'
H
~ -23 -
Ι; Beispiel 16
Zu einer Φοsung von 3,56 g (0,01 Mol) 5~(2~Benzyltaio~5~tri£luoromethylphenyl)tetrai!Ol
in 30 ml Methanol wurden 12 ml einer wässrigen 1n Ammoniumhydroxidlösung gegeben. Die Xb'sung vrarde einige
Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
und von überschüssigem Ammoniak "befreit; der Rückstand
wurde mit Diäthyläther verrieben. Das Ammoniumsalz vnirde anschließend
ahfiltriert und getrocknet.
Durch Anwendung einer entsprechenden Arbeitsweise lassen sich,
auch die pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminsalze gemäß
vorliegender Erfindung gewinnen.
•60 98A8/ 10 9/*
Claims (6)
- - 24 ~PatentansprücheVerbindungen äer Formelin v/elcher Y Methyl ? Chlor, Fluor oder Brom bedeutet, wennW die Gruppe 302ΪΤ-<Γ darstellt und Y Chlor oder !rifluor-methyl bedeutet, v/enn 1W die Gruppe S-CH2-^ fi darstellt,ν einschließlich der pharma25eutisch akzeptablen Salze derselben.
- 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 entsprechend der Formeleinschließlich der pharmazeutisch akzeptablen basischen Salze derselben, wobei in der FormelX Methyl, Chlor, Fluor oder Brom, R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der509848/1094- 25 - 252 Ί 129Formelin v/elcher η eine Zahl τοη 0 bis 3 und R* uu.u M7,
Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom darstellen,undR1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholino-, Hexamethylenimine--^ Pi^peridino- oder Mono- oder Dimethylpiperidinoring bedeuten, - 3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet„ daßX Chlor,und R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- 4. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff und R2 ß~(p-Chlorphenäthyl) darstellen.
- 5- Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Äthyl und R2 ß-(p-Chlorphenäthyl) darstellen.\
- 6. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß \ R1 η-Butyl und R2 η-Butyl darstellen.7- Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an da3 sie gebunden sind, einen heterocyclischen Dimethylpiperidinoring darstellen.8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor und R1 und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen 3,5-cis-Dimethylpiperidinoring darstellen.50S8A8/ 1 034"2 b ? M 2 99. Verbindungen gemäß Anspruch 1 entsprechend dor Formel7i0^ ils* f ^ einachließlich der pharmazeutisch akzeptablen basischen f·1 ,' ■ ^i Salze derselben, wobei in der Formel '^M:f·?- ■ ' ' ■■(/■ΪΙ;- , i Z Chlor oder Trifluormethyl und**' \ R Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Pluor, Chlor, Brom oder Irifluormethyl bedeuten.»'10. ' Verbindungen, gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, da8 s i R Wasserstoff bedeutet.11. ; Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daßZ Irifluorißethyl bedeutet.12. ί Verbindungen gemä,ß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daßR p-Ohlor bedeutet.13. Verbindungen gemäß Anspruch 12, dadurch ^kennzeichnet·> aaß Z Trifluormethyl bedeutet.509848/ 1094- 27l'l. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, der Formel, .1einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen basischen Salze derselben, wobei in der Formelwenn Vi den Rest -darstellt - "wobeiR1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
S9 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oderCHj)n-undmit η eine Zahl von 0 bis 3 und R, und R. Wasserstoff Methyl, Chlor oder Brom undR^ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Hexamethylenimine-, Piperidino- oder Mono- oder Dimethylpiperidinoring darstellen -V X und X Methyl, Chlor, Brom oder Fluor bedeutet,wenn W-S-darstellt - wobei509848/1094- 28 -R Wasserstoff, Methyl,. Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluo'rmethyl darstellt V substituiertes Benzylthio unä W Z und Z Chlor oder Xrifluormethyl bedeuten, -Äädurch gekennzeichnet, daß man bei' der Herstellung gemäß' (a) eine Verbindung der Formelin welcher X die angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der FormelHKin welcher R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben,und gemäß(b) eine Verbindung der Formelin weicher R und Z die angegebene Bedeutung, haben,509843/109A- 29 -mit Natriumazid umsetzt und das Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutxsch akzeptables basisches Salz überführt.Für:Pfizer In NewA. Ho Rechts6098^8/109 4
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0355820A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihypercholesterin-aktive Tetrazol-1-yl-VerbindungenHerstellung |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4764623A (en) * | 1987-06-15 | 1988-08-16 | American Home Products Corporation | N-(1H-tetrazol-5-yl-alkylphenyl)polyfluoroalkanamides |
US4845231A (en) * | 1988-02-12 | 1989-07-04 | American Home Products Corporation | Tetrazoles and their use as hypoglycemic agents |
ES2084687T3 (es) * | 1989-07-14 | 1996-05-16 | Ciba Geigy Ag | Benzonitrilos substituidos. |
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US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
Family Cites Families (1)
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---|---|---|---|---|
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-
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- 1975-05-16 DD DD186094A patent/DD119788A5/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0355820A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihypercholesterin-aktive Tetrazol-1-yl-VerbindungenHerstellung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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