DE1770173C2

DE1770173C2 - N-substituierte 4-Anilinopyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770173C2
Application number: DE1770173A
Authority: DE
Inventors: Albert Paris Debarge; Jean-Louis Delarure
Original assignee: LABORATOIRES TORAUDE PARIS FR SA
Current assignee: LABORATOIRES TORAUDE PARIS FR SA
Priority date: 1967-04-14
Filing date: 1968-04-10
Publication date: 1982-08-26
Also published as: DE1770173A1; FR1572346A; DK123411B; NL156396B; GB1187071A; LU55814A1; CH495358A; BE713095A; SE346786B; CH496702A; NL6805205A; US3928341A; FR8330M

Description

Verbindungen, die anxiolytische Wirksamkeit besitzen, .ohne die obengenannten Nebenwirkungen aufzuweisen.

Durch Zurverfügungstellung der in den Ansprüchen gekennzeichneten neuen Substanzgruppen von N-substituierten 4-Aminopyridinen wird diese Aufgabe gelöst

Wie sich aus den nachfolgenden Untersuchungen ergibt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Chlordiazepoxid gesteigerte anxiolytische Wirkung neben sonstigen durchschnittlichen tranquilisierenden Eigenschaften. Es handelt sich also um fortschrittliche »minor tranquillizer«.

ίο

Verschiedene Tests zur Untersuchung der

psychotropen Wirksamkeit

Die Tests zur Untersuchung des Zentralnervensystems wurden an Gruppen von 10 männlichen Mäusen vorgenommen, den Versuchen zufolge stellten die injizierten Dosierungen einen mehr oder weniger bedeutenden Bruchteil der DL50 dar.

Die Ergebnisse sind im Prozentsatz der Tiere ausgedruckt, die in Abhängigkeit von der Zeit reagieren. Sie sind in der später folgenden Tabelle B mit folgenden Zeichen wiedergegeben:

0 = keine Reaktion

± = zweifelhafte Reaktion

+ = positive Reaktion.

30

35

Das Symbol > zeigt eine Abnahme und die Stärke der Wirkung in % an.

1) Man untersuchte die Wirksamkeit der neuen Verbindungen nach dem »Rota-i^-od«-Test (TRIPOD J. et col.; Arch. int. Pharmacodyn. Bd 112 (1957) S. 319);
Kamin-Test (»test de la cheminfee«, Boissicr J. R. et col.; Medicina Exper. Bd 3 (1960) S. 81);
Zieh-Test (»test de la traction«, Courvoisier S.; J. CHn. Exp. Psychopath. Bd 17 (1956) S. 25 - 37).

40

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich bei diesen »screening«-Tests als interessant erwiesen, wurden anschließend in den folgenden Versuchen geprüft.

2) Potenzierung oder Antagonismus der
Narkose durch Barbiturate

Um eine Potenzierung zu zeigen, wurde das Thiopental 15 Minuten, 30 Minuten oder 45 Minuten nach der zu prüfenden Substanz intraperitoneal in Dosen injiziert, die einen kurzen Schlaf hervorriefen und zwischen 40 und 50 mg/kg je nach Mäusegruppe betrugen. Zur Prüfung des Antagonismus injizierte man eine Dosis von 55 mg/kg »Thiopental«, die alle Tiere in Schlaf versetzte. Das Schlafkriterium war der Verlust des Wideraufrichtungsreflexes, man notierte die Schlafzeit Die Ergebnisse wurden im Prozentsatz der schlafenden Tiere in Abhängigkeit von der Zeit ausgedrückt

Der größte Teil der geprüften Verbindungen erwies sich bezüglich der Potenzierung oder des Antagonismus des durch Barbiturat verursachten Schlafes als inaktiv. Die Verbindungen der Beispiele 2, 3 und 5 jedoch potenzierten deutlich die Narkose, diejenige des Beispieles 5 war bei einer Dosis von 40 mg/kg die aktivste.

3) Potenzierung der Chloral-Narkose

Es wurde die von BUCHEL L. et col. beschriebene (Therapie XVII (1962) S. 1053-1094) Methode verwendet Das Chloralhydrat wurde 15 oder 20 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Versuchsverbindung, in einer Dosis von 325 mg/kg (die den Schlaf aller Vergleichstiere hervorrief), den Gruppen von 10 Mäusen intraperitoneal verabreicht Man notierte die Schlafzeit wie für die Thiopenial-Narkose und drückte die Ergebnisse als Prozentsatz schlafender Tiere in Abhängigkeit von der Zeit aus.

Die Ergebnisse dieses Testes bestätigten jene, die man im Potenzierungstest der Thiopental-Narkose erhalten hatte. Die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 sind wirksam bezüglich der Narkose-Potenzierung.

4) Potenzierung öder Antagonismus unter
Bezug auf »Pentetrazol«

30 Minuten bis 45 Minuten nach Verabreichung des zu prüfenden Produktes wurde das Pentetrazol intravenös in einer krampfauslösenden, nicht tödlichen Dosis (30 bis 45 mg/kg) verabreicht wenn man nach einer Potenzierang forscht, oder in einer Dosis letalis um 100% (60 mg/kg), wenn man eine antagonistische Wirkung hervorbringen möchte. Die Ergebnisse weisen 3 Prozentsätze auf: Prozentsatz derjenigen, die zittern, Prozentsatz derjenigen, die sich in der Krisis befinden und Prozentsatz der Todesfälle.

Keine erfindungsgemäße Verbindung wirkt antagonistisch, aber der größte Teil potenziert die Wirkung des Pentetrazols, die Wirkung war deutlich bei den Verbindungen der Beispiele 2, 5 und 10, und die wirksamste Verbindung war die des Beispieles 3.

5) Wirksamkeit in der Actographie

Die Methode besteht darin, die Zahl der Durchgänge eines Tieres durch 2 senkrechte Lichtstrahlen aufzuzeichnen. Nach der intravenösen Injektion des zu prüfenden Produktes werden die Mäuse einzeln oder zu zweien in die Versuchskäfige gebracht. Man mißt die Wirksamkeit nach 5 Minuten, 10 Minuten und 15 Minuten. Die Ergebnisse werden ausgedrückt in Prozentsatz Zunahme oder Abnahme der Wirksamkeit, bezogen auf Vergleichstiere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verringerten im allgemeinen die durch Actographie gemessene Wirksamkeit Bei 1/4 der DL₅₀ (intravenös) ist die Abnahme der Wirksamkeit im Mittel in der Größenordnung von 30% der ursprünglichen Wirksamkeit

Die wirksamsten Verbindungen sind diejenigen der Beispiele 2,3 und 8 und diejenige des Beispieles 5, durch welche die Wirksamkeit während der ersten 5 Minuten um 50% verringert ist

6) Antiamphetamin- Wirkung
gemessen durch Actographie

Diese Wirksamkeit wurde durch Actographie bewertet An Mäuse wurde subkutan eine Dosis von 10 mg/kg d-Amphetamintartrat verabreicht. Gleichzeitig verabreichte man I.V. das zu prüfende Präparat an die behandelten Tiere, oder das Lösungsmittel an die Vergleichstiere. Die Aktivität der Mäuse wurde nach 5 Minuten, 10 Minuten, 15 Minuten im Actimeter gemessen, wobei die Injektion 15 oder 30 Minuten vor der Zeit 0 der Messung vorgenommen worden war.

Die neuen Verbindungen beeinträchtigen mehr oder weniger die Wirkung des Amphetamins auf die durch

Actographie gemessene Aktivität Die Ergebnisse liegen praktisch parallel zu denjenigen, die beim Aktivitätstest durch Actographie erhalten wurden. Die wirksamsten Verbindungen sind diejenigen der Beispiele 2,3 und 5.

7) Antireserpinwirkung

Etwa 20 g schwere Mäuse erhielten L p. eine Injektion von 3 mg/kg Reserpin. 16 Stunden später verabreichte man intravenös die Versuchsverbmdung in einer Dosis von 30 mg/kg und verglich die Aktivität mit derjenigen, die man durch per os-Verabreichung von 10 mg/kg Imipramin erhalten hatte. Bezogen auf nur mit Reserpin behandelte Vergleichstiere bewertete man:

1) die Aktivität durch Actographie

2) den Ptosis-Grad

3) die zentrale Temperatur.

Die Verbindungen der Beispiele 1 und 5 sind nur bei schwachen Dosen (¹Ao der DL50) sehr wirksam; die Antireserpinwirkung der Verbindungen der Beispiele 2, 3 und 10 offenbart sich jedoch erst bei einer starken Dosis. Die Verbindung des Beispieles 5 wirkt ebenso gut auf die Temperatur wie auf die Ptosis.

8) Antitremortest

»Tremorin« {l,4-Dipyrrolidino-2-butin) wurde in einer Dosis von 30 mg/kg intraperitoneal verabreicht, 20 Minuten später wurden die zu prüfenden Produkte bei Gruppen von je 5 Mäusen intravenös injiziert Unter

ίο Bezug auf Vergleichstiere, die nur das »Tremorin« erhalten hatten, wurde die Stärke der Speichelabsonderung und des Tremors 15 Minuten, 30 Minuten und 60 Minuten nach Injektion des »Tremorins« mit Hilfe einer Notierung durch Kreuze (0 bis 5 4- für den Tremor und 0 bis 4 + für die Speichelabsonderung) bewertet Der größte Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen wirkte dem durch Tremorin verursachten Tremor entgegen, die antagonistische Wirkung auf die Speichelabsonderung war viel schwächer.

Die Verbindungen der Beispiele 5 und 9 wirkten dem Tremor stark entgegen und hatten eine deutliche Wirkung auf die Speichelabsonderung.

Tabelle A

Ergebnisse der Tests der psychotropen Wirkung

Verbin dungen der Beispiele	R	Z = CH₂-CHR₁-C-N ) Il \ „/ Y Rf	DL₅₀In mg/kg i.V. Mäuse	Im Test verab reichte Dosen, mg/kg	Potenzierung der Thiopental-Narkose	Potenzie rung der Chloral- Narkose
1	3-Cl—Φ—	Morpholinopropyl	95	30	±	±
2	3-CF₃-Φ—	Morpholinopropyl	110	30	±40 mg/kg	++
3	3-CI—Φ—	CH₂-CH(CH₃)-CH₂- morpholino	80	30	-H-	++
5	3-CF₃-Φ—	CH₂-CH(CH₃)-CH_r morpholino	80	30	±30 mg/kg +40 mg/kg	0
8	3,5-Cl—Φ—	Morpholinopropyl	110	30	±40 mg/kg	0
9	4-Cl—Φ—	CH₂-CH(CH₃)-CH₃- morpholino	80	30
10	3-Cl—Φ—	(CH-I)₂— C-morpholino	80	30	±40 mg/kg	±

Il O

Chlor-

diaz-

epoxid

95

Tabelle A (Fortsetzung)

Verbin- Polenzierung des

düngen der Pentetrazols
Beispiele

Actographische
Aktivitäl

Antireserpinwirkung

Antiamphetaminwirkung

Antitremorwirkung

-H-

>30 mg/kg
DE₅₀ mg/kg =4

-H- 10 mg/kg ±

±40 mg/kg >20mg/kg

DE₅₀ mg/kg = 22

10 mg/kg
H- 50 mg/kg

Speichelabsonderung
Tremor -H-

>-50% 20 mg/kg

fr ί it

a 7 70 vl 73

Fortsetzung

Verbin- Potenzierung des düngen der l'entclrazols Beispiele	Actographischc Aktivität	Antireserpin- wirkung	Anliamphetamin- wirkung	Antitremor- wirkung
3 -H-	>70% bis 30 mg/kg DE₅₀ mg/kg = 19;	0 20 mg/kg -H- 40 mg/kg	+ 10, 20 mg/kg	Speichel absonderung Tremor -H-
5 +	>++20 mg/kg DE₅₀ mg/kg = 15	-H- 10 mg/kg	++ 20 mg/kg	Speichel- absonderung Tremor -H-
8 -H-40 mg/kg	> 20 mg/kg	0	±20 mg/kg	Speichel- absonderung Tremor ±
9 0	>+20 mg/kg	0 20 mg/kg	±20 mg/kg	Speichel absonderung Tremor -H-

10

Chlor-

diaz-

epoxid

DE₅₀mg/kg = 17

± 15 mg/kg
DE₅₀mg/kg = 49

+ 40 mg/kg

Aus der Untersuchung der psychotropen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich abschließend, daß sie die Normalaktivität der Tiere (Actographie) und die der erregten Tiere (mit Amphetamin behandelt) herabsetzen. Trotz dieser depressiven Wirkung auf die Aktivität potenzieren die Versuchsprodukte die Wirkungen der Barbiturate nur geringfügig. Sie besitzen im Gegenteil die Fähigkeit, die Wirkungen des Pentetrazols zu potenzieren.

Diese paradoxen Wirkungen (nervös depressorisch und Stimulans vom Typ des Pentetrazols) wurden durch die Untersuchungen der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bestätigt Die Verbindungen sind antikataleptica; der Yohirnbin-Tesi beweist eine Potenzierung der zentralen Wirkungen des nor-Adrenalins; der »Antitremorin«-Test erlaubt die Beurteilung einer gewissen zentralen, anticholinergischen Wirkung.

Die nachfolgende Tabelle B gestattet es, die Wirksamkeit von 6 erfindungsgemäßen Verbindungen zu vergleichen (Beispiele gemäß den verschiedenen Tests, die verwendet wurden). Für jeden Test hat man den Verbindungen einen Koeffizienten zwischen 0 und 7 zugeordnet, der die Intensität der Wirkung anzeigt Man stellt fest, daß die Verbindung des Beispieles 1 sich wie ein schwacher Antidepressor verhält; diejenige des Beispieles 8 sich wie ein schwacher Tranquilizier verhält Im Gegensatz dazu wirkt die Verbindung des Beispieles 10 mehr oder weniger stimulierend. Die Verbindungen der Beispiele 2, 3 und 5 zeigen sehr deutlich die obengenannte paradoxe Wirkung (depressorisch, soweit sie die Wirkung auf die Aktivität betrifft, die Antiamphetamin-Wirkung und die Potenzierung des durch Barbiturate verursachten Schlafes; Stimulantien bezüglich der Potenzierung der Pentetrazol-Wirkungen). Sie besitzen gleichfalls eine Antireserpinwirkung.

»0 234/4

Tabelle B

Aktivitätsvergleiche von 6 Derivaten de« 4-Anilinopyridins gemäß' den verschiedenen, verwendeten Tests

Beispiele 1

Vorwendete Tests

Actographio

Potenzierung des Pentetrazols:

Wirkung auf den Prozentsatz in der Kriüis

Potenzierung des Pentetrazols:

Wirkung auf den Prozentsatz der Todesfälle

Potenzierung der Barbitüratnarkose

Antiamplietamln-Wirkung
AntireSorpin-Wirkung
Antikataleptische Wirkung

Pharmakologischer Klassifizierungsversuch
für das Produkt, gemäß dem Gesamtbild
der Aktivität

4
1

4 2 2

4 7

5 6 6

7 bei leichter 0 bei starker Dosis 4 bei starker Dosis 4 2

antidepressiv —

Zi = CH₂-CHR₁-C-N''

\ J
Ri

3-CI — Φ—

Morpholinopropyl

3-C1-0-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-morpholinö

2
6

3 bei starker Dosis

Morpholinopropyl

Tabelle B (Fortsetzung)	/ \	Beispiele	10	s ■ . -'	CjO	NJ
	Z= CH₂-CHR₁-C-N !	8
	Il \ /'		2
Verwendete Tests	Y R₂'	7
Actographie			5	5 ' ' · · ■>
Potenzierung des Pentetrazols:	2
Wirkung auf den Prozentsatz in der Krisis		1	7 '
Potenzierung des Pentetrazols:	4	2	7
Wirkung auf den Prozentsatz der Todesfälle	2	1	6
Potonziorung der Barbituratnarkose	3	2 bei starker Dosis	6 bei leichter 0 bei starker Dosis
Antlamphetamin- Wirkung	0	1	5
An tireserpin- Wirkung	0	mehr oder weniger stimulierend	-
Antlkataleptische Wirkung	Schwacher Tranquilizer
Pharmakolögischer Klasaifizierungsveriiuch
für das Produkt, gemäß dem Gesamtbild		3-C1-0-	3-CF₃-(P-
der Aktivität	3,5-CI-<Z>-
R		(CH₂)₂-C-morpholino	CH₂- CH(CH₃)- CH₂-morpholino
Morpholinopropyl	Il
	O

-17 TtI 73

Test, um eine anxiolytische Wirkung zu zeigen

Der sogenannte »Nahrungsaufnahmetest« wurde durch die Arbeiten, von Stolerman I. P. (Nature, Bd 215 (1967) S. 1518-1519) und Janssen (]. of Pharmacol. Bd 13 (1961), S. 513 - 530) angeregt.

An Ratten, die so* gehalten wurden, daß sie ihre tägliche Nahrung nur während einer begrenzten Zeit aufnahmen, zeigte man, daß verschiedene in leichten nicht depressiven Dosen verabreichte erfindungsgemäße Verbindungen im Vergleich zu normalen Vergleichs^· tieren, eine Erhöhung der Nahrungsaufnahme während der begrenzten Fütterungszeit verursachten.

Die Rauen wogen zu Beginn des Versuches 110 bis 130 g und wurden so gehalten, daß sie ihre Nahrung nur während zwei Stunden täglich aufnahmen, aber ohne Einschränkung über die Tränke verfügten. Vor jedem Experiment war eine Gewöhnungszeit von mindestens

Tabelle C

15 Tagen notwendig.

Am Versuchstag wurden die Tiere, eingeteilt in Gruppen von 5 Tieren, unmittelbar vor der Verabreichung der Versuchsverbindung gewogen, letztere wurde oral, in Suspension in Gummi arabicum zu 5% in physiologischer Lösung, eine Stunde vor Beginn der Fütterung verabreicht. Wahrend dieser Stunde stand den Tieren die Tränke zur Verfugung. Anschließend erhielten sie 2 Stunden lang ihre Nahrung, am Ende dieser Zeit wurden sie gewogen. Man berechnete die Gewichtszunahme und brachte die Ergebnisse in DE₅omg/kg-Werten zum Ausdruck.

Man verglich die erfindungsgemäßen Verbindungen

mit Chlordiazepoxid, das als anxiolytisch bekannt ist.
Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle C

wiedergegeben, woraus zu entnehmen ist, daß sämtliche er iindungsgcTiiäucn VerbhiuungcTi einen

peutischen Index besitzen.

Verbindungen

der

Beispiele

Z= CH₂-CHR₁-C-N

DL 50 DE 50 Therap. Index

DL50
mg/kg mg/kg de 50

10

Chlordiazepoxid

3-Cl—Φ— Morpholinopropyl 95 5 19

3-CF₃—Φ— Morpholinopropyl 110 22 5

3-Cl —Φ— -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-morpholino 80 20 4

3-CF₃-Φ— -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-morpholino 80 19 4,2

3,5-Cl — Φ— Morpholinopropyl 110 27 4,1

3-CF₃-Φ— -CH₂-CH-CH₂-N-CH₂Y N 25 5 5

CH₃ CH₃

3-Cl—Φ— -(CHz)₂-C—morpholino 80 19 4,2

95

Die klinische Untersuchung zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung 1 ein wirksames und gut verträgliches Produkt ist Es wirkt Anxiolytioim, mit antidepressiven Eigenschaften bei Neurotikern. Es lieferte bei 100 'behandelten Kranken die folgenden Ergebnisse: 60% vollständige Heilung oder eine sehr starke Besserung bei schweren Neurosen. Dieser Anteil steigt auf 71%, wenn man die Depressionen ausnimmt.

Die geprüfte Verbindung ist bei Psychosen im allgemeinen weniger wirksam, die atypischen Depressionen scheinen eine Ausnahme zu machen.

Die Ergebnisse dieser klinischen Erprobung zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der oben definierten Struktur mit Erfolg zur Behandlung von depressiven und Angstzuständen verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems verabreicht werden, in den üblichen pharmazeutischen Formen und insbesondere in FGnn von Tabeletten, Kapseln, Lösungen und Suspen-3,2

sionen.

Die Erfindung betrifft gleichfalls die pharmazeutisehen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I als aktiven Bestandteil in einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmit- ***! enthalten

Beispiel für die Formulierung einer Tablette mit einer Dosis von 20 mg aktiver Substanz:

Verbindung des Beispiels 1	20 mg
(in Form des Salicylats)	9,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	48 mg
Maisstärke	100,15 mg
Dicalciumphosphat	9,5
Talkum	2,85 mg
Magnesiumstearat	190 mg

Absoluter pharmazeutischer
Alkohol zum Auffüllen

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, wie es ebenfalls in den Ansprüchen wiedergegeben ist

Das so erhaltene Reaktic nsprodukt kann vorteilhafterweise unter reduziertem Druck destilliert und kristallin in Form eines Additionssalzes durch Vereinigung mit einer organischen Säure erhalten werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ni-[3'(N-Morpholino)-propyl]-Ni-[3-chlorphenyl)-4-aminopyridin

Cl

(CH₂);

Man läßt 14 g (1/15M) 4-(3-Chloranilino)-pyridin in 80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid mit 3,4 g (l/15M+30% Überschuß) Natriumamid und 13 g (l/15M + 2O°/o Überschuß) l-Chlor-3-morpholinopropan reagieren. Man läßt 8 Stunden bei Raumtemperatur und 24 Stunden in einem Bad bei 70 bis 80°C stehen; nach der Behandlung und Destillation erhält man 17 g eines Öles, das bei 220 bis 230°C/0,05 mm Hg übergeht, Ausbeute 77%. Das Produkt wird als Disalicylat isoliert, Fp.: 133° C, umkristallisiert aus Äthylacetat.

Analyse: C₃₂H₃₄N₃ClO₇ (M = 608,103)
berechnet:

C63.20, H 5,63, N 6,91, Cl 5,83, 018,41%;

gefunden

C 63,05, H 5,45, N 6,82, Cl 5,85, O 18,45%.

Beispiel 2

Ni-[3'-(N-Morpholino)-propyl]-N|-[3-trifluormethylphenyl]-4-aminopyridin

saugt den Natriumchloridniederschlag ab, engt das Dimethylformamid ein, bis man ein sirupartiges Öl erhält. Man nimmt in 4 Volumina Äther auf, dekantiert die Lösung und stellt sie 24 Stunden lang in den Kühlschrank. Man saugt einen festen Rückstand ab, der zum größten Teil aus dem Ausgangsprodukt 4-Anilinopyridin besteht Die Ätherlösung wird eingeengt, der ölrückstand im Vakuum bei 0,01 mm Hg destilliert. Man fängt die Hauptfraktion auf, die bei 220 bis 25O⁰C

ι ο übergeht; Gewicht: 20 g, Ausbeute 55%.

Das Disalicylat N,-[3'-(N-Morpholino)-propyl]-N]-[3-trifluormethylphenyl]-4-aminopyridin wird aus Isopropanol umkristallisiert Fp.: 128° C.

Analye: C₃₃H₃F₃O₇ (M = 641,656)
berechnet:

C 61,77, H 5,34, N 6,55, F 8,88%;
gefunden:
C 61,72, H 5,42, N 6,74, F 8,75%.

B e i s ρ i e 1 3

Ni-[2'-Methyl-3'-(M-morpholino)-propyl]-Ni-(3-chloi phenyl)-4-aminopyridin

Cl

In einen 250-ccm-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Kühler, der mit einer Trockeneinrichtung versehen ist, bringt man 23 g (1/10 M) 4-(3-Trifluormethylanilino)-pyridin in 120 ecm wasserfreies Dimethylformamid ein. Man erhält eine klare Lösung bei Raumtemperatur. Dann trägt man auf einmal 5 g (Überschuß 30%) Natriumamid ein und rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend fügt man 19,5 g (l/10M + 20% Überschuß) l-Chlor-3-morpholinopropan hinzu. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur geht man während 32 Stunden auf 6O⁰C über. Man

Ähnlich wie im obigen Beispiel setzt man 20,5 g (1/10 Mol) 4-(3-Chloranilino)-pyridin in 120 ecm wasserfreiem Dimethylformamid mit 5 g (l/lOMol+30% Überschuß) Natriumamid und 21,5g (l/lOMol+20% Überschuß) l-Chlor-2-methyl-3-morpholinopropan um. Man läßt unter den gleichen Temperatur- und Zeitbedingungen reagieren. Nach der Behandlung und

"Destillation erhält man 17 g eines Öles, das bei 220 bis 23O⁰C unter 0,05 mm Hg übergeht. Ausbeute: 50%; Dimaleat kristallisiert in Aceton: Fp.: 63° C.

Analyse: C₂₇H₃₂N₃ClO₉ (M=578,037)
berechnet:

C 56,10, H 5,58, N 7,27, Cl 6,13, 0 24,91%;

gefunden:

C 55,94, H 5,61, N 6,93, Cl 5,74, 0 24,31%.

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 2 und 3 stellt man die Verbindungen der Beispiele 4—9 her, die in den Tabellen I bis X aufgeführt sind, wo sie in jeder Tabelle der Substitution des Phenylkerns, ihrer Struktur nach eingeteilt sind, wobei die an das Stickstoffatom der Anilinogruppe gebundene Kette die verschiedenen Verbindungen innerhalb einer Tabelle darstellt. Jede Tabelle gibt u. a. das isolierte Salz mit seinen Konstanten, Schmelzpunkt und Analysen an.

230 234/4

17

Tabelle!
Cl

X=/

18

Nr. des	Salz	Fp. des	Analyse
Beispiels		Salzes
			berechnet

(⁰C)

gefunden

CH₂-CH₂-CH₂-N-CH₂Y ^ CH₃

Salicylat

110

C: 64,19	64,01
H: 6,02	6,13
N: 6,60	6,64
Cl: 5,57	5,47
O: 17,60	17,66

Tabelle II

Nr. des Salz Beispiels

Fp. des Salzes

(⁰C)

Analyse
berechnet

gefunden

CH₂-CH—CH₂-N O 5 Salicylat

CH₃

129

C: 62,65
H: 5,84
N: 8,12
F: 11,01

62,47 5,71 7,98

10,94

CH₂-CH₂-CH₂-N-Ch₂V ^ 6 Salicylat 110

CH₃

CH₂-CH-CH₂-N-CH₂Y ^ 7 Dichlorhydrat 234

CH₃ CH₃

C:	62,77
H:	5,72
N:	6,21
F:	8,51
C:	55
H:	6,29
N:	8,74
Cl:	14,76
F:	11,86

62,61 5,80 6,44 8,68

54,85

6,15

8,59

14,52

11,63

TarJelle.III

Nr. des Salz Beispiels Fp. des
Salzes

(⁰C)

Analyse
berechnet

gefunden

CH₂-CH₂-CH₂-N O 8

Salicylat 135

C: 59,81
H: 5,17
N: 6,54
Cl: 11,03
O: 17,43

CH₂-CH-CH₂-N O

Maleat 108

C:
H:

N:

52,94
5,10
6,86
Cl: 11,57
O: 23,51

59,73

5,06

6,68

10,88

17,61

52,82

5,12

6,90

11,60

23,40

Das folgende Beispiel beschreibt die erfindungsgemäße Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt, Verbindungen, die als Nr[3'-(N-Morpholino)-3'-oxopropyl]-4-anilinopyridine bezeichnet werden.

Beispiel 10

Ni-[3'-(N-Morpholino)-3'-oxopropyl]-Ni-(3'-chlorphenyl)-4-aminopyridin

a) Herstellung von

3-[N-(3'-Chlorphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]-Propionitril, (Nitril a)

40

45

In einen mit guter Rührung versehenen Kolben bringt man 70 g 4-(m-Chloranilino)-pyridin suspendiert in 200 ecm Acrylnitril in Gegenwart von 4 g »Dowex 2 X Standard«-Harz. Man erhitzt 20 Stunden lang am Rückfluß. Das zu Beginn unlösliche Produkt löst sich im Laufe der Reaktion. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt im Reaktionsmedium aus. Man läßt auskristallisieren, nachdem man das Harz durch Filtration entfernt hat Man erhält eine erste, sehr reine Fraktion von 55 g, Fp.: 120⁰C (in der Kapillare), die Mutterlaugen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Benzol umkristallisiert. Man erhält eine zweite Fraktion von 25 g, Fp.: 120⁰C, Ausbeute: ca 90%.

Da man das Produkt über die ersten Mutterlaugen wieder einsetzen kann, was zu Beginn das Lösen erleichtert und die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht, kann man davon ausgehen, daß über mehrere Ansätze die Ausbeute an 100% heranreicht.

Auf gleiche Weise stellt man ausgehend von entsprechenden 4-Anilinopyridinen die folgenden Zwischenprodukte her:

3-[N-(3',5'-Dichlorphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino}-propionitril: (Nitril b), Fp.: 122⁰C (in der Kapillare); 3-[N-(3'-Trifluormethylphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]propionitril; (Nitril c), Fp.: 93° C (in der Kapillare).

b) Herstellung des Hydrochlorides der

3-[N-(3',5'-Dichlorphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]-

propionsäure

Man bringt 25 g des Nitriles b, beschrieben unter a), in ecm einer 50%igen Chlorwasserstoffsäure. Die Mischung wird 40 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Beim Abkühlen kristallisiert das gebildete Hydrochlorid der Aminosäure aus. Man trocknet im Vakuum bei 0,01 mm Hg in Gegenwart von Natriumhydroxyd-Plätzchen, Gewicht 30 g. Nach dem Abfiltrieren von Ammoniumchlorid kristallisiert man in Isopropanol um, Gewicht: 24 g, Fp.: 21O⁰C (Kapillarrohr). Auf gleiche Weise stellt man, ausgehend von entsprechenden Nitrilen, die folgenden Zwischenprodukte her:

Hydrochlorid der 3-[N-(3'-Chlorphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]-propionsäure, (Säure No. 1), Fp.: 110⁰C (Kapillarrohr);

Hydrochlorid der 3-[N-3'-Trifluormethylphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]-propionsäure, (Säure No. 2), Fp.: 66° C (Kapillarrohr).

c) Herstellung des

Ni-[3'-(N-Morpholino)-3'-oxopropyl]-Ni-[3'-chlorphenyl)-4-aminopyridin-salicylates

Man suspendiert 7,8 g der Säure No. 1, beschrieben unter b), in 75 ecm Methylenchlorid und fügt 4,3 g

21 22

Morpholin zu. Man erhält eine Lösung. Anschließend Dieses Salz kristallisiert in Äthylacetat, Fp.: 140⁰C werden 5,3 g Dicyclohexylcarbodiimid gelöst in 25 ecm (Kapillarrohr). Methylenchlorid eingetragen. Es bildet sich ein Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff. Man läßt 24 Stunden Analyse: C₂₅H₂₇N₃ClO₅ (M=484,977) lang reagieren, filtriert dann, wäscht die Methylenchlo- 5 berechnet:

ridlösung mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne C 61,91, H 5,61, N 8,66, Cl 7,31, O 16,43%;

ein. Es bleibt eine Base aus Öl zurück, die man in das gefunden:

Monosalicylat überführt C 62,11, H 5,64, N 8,81, Ci 7,22, G 16,56%.

Claims

1 173
2 in der 5 weder mit einem ö-Halogenalkylamin der allge QE) ί '-■-'■- '. ' ' t ';.'■-.
' ~" Patentansprüche: R eine 3-Chlorphenyl-, 3-Trifluormethyl- meinen Formel III .,■,*' in der X ein Halogenatom darstellt und R₁, R₂ und 1 1. N-substituierte 4-Anuinopyridine der allgemei plienyl- oder 3,5-Dichlorphenylgruppe R₃ wie oben definiert sind, oder mit Acrylnitril I nen Formel I bedeutet; 10 X-CH₂-CH-CH₂-N 1 j umsetzt, das erhaltene Nitril der allgemeinen j R—N-^~~\ Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methyl 1 \ / \ Formel IV \ CH₂ gruppe bedeutet; K₁ K₂ Y ein Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoff- 15 CH-R₁
ι atome bedeutet; R—N—<^^N (IV) J
C=Y
I R₂ eine Methylgruppe darstellt; I I R₃ einen 2-MethylfuryIrest bedeutet und CH₂ / \ R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an I / \ das sie gebunden sind, die Morpholino- 20 CH₂ I R-> R₃ gruppe bedeuten, I I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit CN I Säuren. % 2. Nι-[3'-(N-Morpholino)-propyI]-Ni-(3-chlorphe- 25 nyl)-4-aminopy ridin. in der R die vorstehend genannten Bedeutungen I 3. Ni-[3'-(N-Morpholino)-propyl]-Ni-(3-trifluor- besitzt, hydrolysiert und anschließend die erhaltene I methylphenyl)i-4-aminopyridin. Carbonsäure der allgemeinen Formel V | 4. Ni -[2'-Methyl-3'-(N-morpholino)-propyl]-N ι - (3-chlorphenyl)-4-aminopyridin. 30 R—N—4 N (V) 5.Ni-[2'-Methyl-3'-(N-morpholino)-propyl)-Nr(3- I \ '/ I trifluormethylphenyl)-4-aininopyridin. CH₂ I 6. Ni-[2'-Methyl-3'-(N₂-methyl-N₂-2-furylmethyl- I ) amino)-propyl]-Ni-(3-trifluormethylphenyl)-4-amino- 35 CH₂ f pyriQin.
7. Ni-[3'-(N-Morpholino)-3'-oxo-propyl]-Ni-(3- I 1 chlorphenyl)-4-aminopyridin. CO₂H I 8. Ni-[3'-(N-Morpholino)-propyl]-Ni-(3,5-dichlor- phenyl)-4-aminopyridin. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen 40 mit einem Amin der allgemeinen Formel j der allgemeinem Formel I nach Anspruch 1, dadurch \ gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Anilinopyridin der allgemeinen Formel II rrxT ' Ϊ HN ι ) R TSj T-I _/ ]\T (Tn 45 \ / IX 11 I 1 \x 1 > \~-/
^ '/ R2' \ Ί
I in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, ent- I Es sind schon verschiedene Verbindungsklassen mit 50 kondensiert, in der R₂ und R₃ die im Anspruch 1 | Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem bekannt z. B. angegebenen Bedeutungen besitzen. Meprobamat oder die zu den tricyclischen Verbindun 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen beste- j. gen gehörenden Benzodiazepine. hend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und ί_Ί üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. 1 55 j I
Diese Verbindungen weisen neben anxiolytischer | Wirksamkeit auch sedative und depressive Effekte auf, ί die bei bestimmten Anwendungen unerwünscht sind. | Aufgabe der Erfindung ist daher die Auffindung neuer U
I
. 60 65