DE1770173C2 - N-substituierte 4-Anilinopyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
N-substituierte 4-Anilinopyridine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Verbindungen, die anxiolytische Wirksamkeit besitzen,
.ohne die obengenannten Nebenwirkungen aufzuweisen.
Durch Zurverfügungstellung der in den Ansprüchen gekennzeichneten neuen Substanzgruppen von N-substituierten
4-Aminopyridinen wird diese Aufgabe gelöst
Wie sich aus den nachfolgenden Untersuchungen ergibt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber Chlordiazepoxid gesteigerte anxiolytische Wirkung neben sonstigen durchschnittlichen tranquilisierenden
Eigenschaften. Es handelt sich also um fortschrittliche »minor tranquillizer«.
ίο
Verschiedene Tests zur Untersuchung der
psychotropen Wirksamkeit
Die Tests zur Untersuchung des Zentralnervensystems wurden an Gruppen von 10 männlichen Mäusen
vorgenommen, den Versuchen zufolge stellten die injizierten Dosierungen einen mehr oder weniger
bedeutenden Bruchteil der DL50 dar.
Die Ergebnisse sind im Prozentsatz der Tiere ausgedruckt, die in Abhängigkeit von der Zeit reagieren.
Sie sind in der später folgenden Tabelle B mit folgenden Zeichen wiedergegeben:
0 = keine Reaktion
± = zweifelhafte Reaktion
+ = positive Reaktion.
30
35
Das Symbol > zeigt eine Abnahme und die Stärke der Wirkung in % an.
1) Man untersuchte die Wirksamkeit der neuen Verbindungen nach dem »Rota-i-od«-Test (TRIPOD J.
et col.; Arch. int. Pharmacodyn. Bd 112 (1957) S. 319);
Kamin-Test (»test de la cheminfee«, Boissicr J. R. et col.; Medicina Exper. Bd 3 (1960) S. 81);
Zieh-Test (»test de la traction«, Courvoisier S.; J. CHn. Exp. Psychopath. Bd 17 (1956) S. 25 - 37).
Kamin-Test (»test de la cheminfee«, Boissicr J. R. et col.; Medicina Exper. Bd 3 (1960) S. 81);
Zieh-Test (»test de la traction«, Courvoisier S.; J. CHn. Exp. Psychopath. Bd 17 (1956) S. 25 - 37).
40
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich bei diesen »screening«-Tests als interessant erwiesen,
wurden anschließend in den folgenden Versuchen geprüft.
2) Potenzierung oder Antagonismus der
Narkose durch Barbiturate
Narkose durch Barbiturate
Um eine Potenzierung zu zeigen, wurde das Thiopental 15 Minuten, 30 Minuten oder 45 Minuten
nach der zu prüfenden Substanz intraperitoneal in Dosen injiziert, die einen kurzen Schlaf hervorriefen
und zwischen 40 und 50 mg/kg je nach Mäusegruppe betrugen. Zur Prüfung des Antagonismus injizierte man
eine Dosis von 55 mg/kg »Thiopental«, die alle Tiere in Schlaf versetzte. Das Schlafkriterium war der Verlust
des Wideraufrichtungsreflexes, man notierte die Schlafzeit Die Ergebnisse wurden im Prozentsatz der
schlafenden Tiere in Abhängigkeit von der Zeit ausgedrückt
Der größte Teil der geprüften Verbindungen erwies sich bezüglich der Potenzierung oder des Antagonismus
des durch Barbiturat verursachten Schlafes als inaktiv. Die Verbindungen der Beispiele 2, 3 und 5 jedoch
potenzierten deutlich die Narkose, diejenige des Beispieles 5 war bei einer Dosis von 40 mg/kg die
aktivste.
3) Potenzierung der Chloral-Narkose
Es wurde die von BUCHEL L. et col. beschriebene (Therapie XVII (1962) S. 1053-1094) Methode verwendet
Das Chloralhydrat wurde 15 oder 20 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Versuchsverbindung,
in einer Dosis von 325 mg/kg (die den Schlaf aller Vergleichstiere hervorrief), den Gruppen von 10
Mäusen intraperitoneal verabreicht Man notierte die Schlafzeit wie für die Thiopenial-Narkose und drückte
die Ergebnisse als Prozentsatz schlafender Tiere in Abhängigkeit von der Zeit aus.
Die Ergebnisse dieses Testes bestätigten jene, die man im Potenzierungstest der Thiopental-Narkose
erhalten hatte. Die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 sind wirksam bezüglich der Narkose-Potenzierung.
4) Potenzierung öder Antagonismus unter
Bezug auf »Pentetrazol«
Bezug auf »Pentetrazol«
30 Minuten bis 45 Minuten nach Verabreichung des zu prüfenden Produktes wurde das Pentetrazol intravenös
in einer krampfauslösenden, nicht tödlichen Dosis (30 bis 45 mg/kg) verabreicht wenn man nach einer
Potenzierang forscht, oder in einer Dosis letalis um
100% (60 mg/kg), wenn man eine antagonistische Wirkung hervorbringen möchte. Die Ergebnisse weisen
3 Prozentsätze auf: Prozentsatz derjenigen, die zittern, Prozentsatz derjenigen, die sich in der Krisis befinden
und Prozentsatz der Todesfälle.
Keine erfindungsgemäße Verbindung wirkt antagonistisch, aber der größte Teil potenziert die Wirkung des
Pentetrazols, die Wirkung war deutlich bei den Verbindungen der Beispiele 2, 5 und 10, und die
wirksamste Verbindung war die des Beispieles 3.
5) Wirksamkeit in der Actographie
Die Methode besteht darin, die Zahl der Durchgänge eines Tieres durch 2 senkrechte Lichtstrahlen aufzuzeichnen.
Nach der intravenösen Injektion des zu prüfenden Produktes werden die Mäuse einzeln oder zu
zweien in die Versuchskäfige gebracht. Man mißt die Wirksamkeit nach 5 Minuten, 10 Minuten und 15
Minuten. Die Ergebnisse werden ausgedrückt in Prozentsatz Zunahme oder Abnahme der Wirksamkeit,
bezogen auf Vergleichstiere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verringerten im allgemeinen die durch
Actographie gemessene Wirksamkeit Bei 1/4 der DL50
(intravenös) ist die Abnahme der Wirksamkeit im Mittel in der Größenordnung von 30% der ursprünglichen
Wirksamkeit
Die wirksamsten Verbindungen sind diejenigen der Beispiele 2,3 und 8 und diejenige des Beispieles 5, durch
welche die Wirksamkeit während der ersten 5 Minuten um 50% verringert ist
6) Antiamphetamin- Wirkung
gemessen durch Actographie
gemessen durch Actographie
Diese Wirksamkeit wurde durch Actographie bewertet An Mäuse wurde subkutan eine Dosis von 10 mg/kg
d-Amphetamintartrat verabreicht. Gleichzeitig verabreichte man I.V. das zu prüfende Präparat an die
behandelten Tiere, oder das Lösungsmittel an die Vergleichstiere. Die Aktivität der Mäuse wurde nach 5
Minuten, 10 Minuten, 15 Minuten im Actimeter gemessen, wobei die Injektion 15 oder 30 Minuten vor
der Zeit 0 der Messung vorgenommen worden war.
Die neuen Verbindungen beeinträchtigen mehr oder weniger die Wirkung des Amphetamins auf die durch
Actographie gemessene Aktivität Die Ergebnisse liegen praktisch parallel zu denjenigen, die beim
Aktivitätstest durch Actographie erhalten wurden. Die wirksamsten Verbindungen sind diejenigen der Beispiele
2,3 und 5.
7) Antireserpinwirkung
Etwa 20 g schwere Mäuse erhielten L p. eine Injektion von 3 mg/kg Reserpin. 16 Stunden später verabreichte
man intravenös die Versuchsverbmdung in einer Dosis von 30 mg/kg und verglich die Aktivität mit derjenigen,
die man durch per os-Verabreichung von 10 mg/kg Imipramin erhalten hatte. Bezogen auf nur mit Reserpin
behandelte Vergleichstiere bewertete man:
1) die Aktivität durch Actographie
2) den Ptosis-Grad
3) die zentrale Temperatur.
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 5 sind nur bei schwachen Dosen (1Ao der DL50) sehr wirksam; die
Antireserpinwirkung der Verbindungen der Beispiele 2, 3 und 10 offenbart sich jedoch erst bei einer starken
Dosis. Die Verbindung des Beispieles 5 wirkt ebenso gut auf die Temperatur wie auf die Ptosis.
8) Antitremortest
»Tremorin« {l,4-Dipyrrolidino-2-butin) wurde in einer Dosis von 30 mg/kg intraperitoneal verabreicht,
20 Minuten später wurden die zu prüfenden Produkte bei Gruppen von je 5 Mäusen intravenös injiziert Unter
ίο Bezug auf Vergleichstiere, die nur das »Tremorin«
erhalten hatten, wurde die Stärke der Speichelabsonderung und des Tremors 15 Minuten, 30 Minuten und 60
Minuten nach Injektion des »Tremorins« mit Hilfe einer Notierung durch Kreuze (0 bis 5 4- für den Tremor und
0 bis 4 + für die Speichelabsonderung) bewertet Der größte Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen
wirkte dem durch Tremorin verursachten Tremor entgegen, die antagonistische Wirkung auf die Speichelabsonderung
war viel schwächer.
Die Verbindungen der Beispiele 5 und 9 wirkten dem Tremor stark entgegen und hatten eine deutliche
Wirkung auf die Speichelabsonderung.
Ergebnisse der Tests der psychotropen Wirkung
Verbin dungen der Beispiele |
R | Z = CH2-CHR1-C-N ) Il \ „/ Y Rf |
DL50In mg/kg i.V. Mäuse |
Im Test verab reichte Dosen, mg/kg |
Potenzierung der Thiopental-Narkose |
Potenzie rung der Chloral- Narkose |
1 | 3-Cl—Φ— | Morpholinopropyl | 95 | 30 | ± | ± |
2 | 3-CF3-Φ— | Morpholinopropyl | 110 | 30 | ±40 mg/kg | ++ |
3 | 3-CI—Φ— | CH2-CH(CH3)-CH2- morpholino |
80 | 30 | -H- | ++ |
5 | 3-CF3-Φ— | CH2-CH(CH3)-CHr morpholino |
80 | 30 | ±30 mg/kg +40 mg/kg |
0 |
8 | 3,5-Cl—Φ— | Morpholinopropyl | 110 | 30 | ±40 mg/kg | 0 |
9 | 4-Cl—Φ— | CH2-CH(CH3)-CH3- morpholino |
80 | 30 | ||
10 | 3-Cl—Φ— | (CH-I)2— C-morpholino | 80 | 30 | ±40 mg/kg | ± |
Il
O
Chlor-
diaz-
epoxid
95
Tabelle A (Fortsetzung)
Verbin- Polenzierung des
düngen der Pentetrazols
Beispiele
Beispiele
Actographische
Aktivitäl
Aktivitäl
Antireserpinwirkung
Antiamphetaminwirkung
Antitremorwirkung
-H-
>30 mg/kg
DE50 mg/kg =4
DE50 mg/kg =4
-H- 10 mg/kg ±
±40 mg/kg >20mg/kg
DE50 mg/kg = 22
10 mg/kg
H- 50 mg/kg
H- 50 mg/kg
Speichelabsonderung
Tremor -H-
Tremor -H-
>-50% 20 mg/kg
fr
ί it
a 7 70 vl 73
Fortsetzung
Verbin- Potenzierung des
düngen der l'entclrazols Beispiele |
Actographischc
Aktivität |
Antireserpin-
wirkung |
Anliamphetamin-
wirkung |
Antitremor-
wirkung |
3 -H- | >70% bis 30 mg/kg DE50 mg/kg = 19; |
0 20 mg/kg -H- 40 mg/kg |
+ 10, 20 mg/kg | Speichel absonderung Tremor -H- |
5 + | >++20 mg/kg DE50 mg/kg = 15 |
-H- 10 mg/kg | ++ 20 mg/kg | Speichel- absonderung Tremor -H- |
8 -H-40 mg/kg | > 20 mg/kg | 0 | ±20 mg/kg | Speichel- absonderung Tremor ± |
9 0 | >+20 mg/kg | 0 20 mg/kg | ±20 mg/kg | Speichel absonderung Tremor -H- |
10
Chlor-
diaz-
epoxid
DE50mg/kg = 17
± 15 mg/kg
DE50mg/kg = 49
DE50mg/kg = 49
+ 40 mg/kg
Aus der Untersuchung der psychotropen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich
abschließend, daß sie die Normalaktivität der Tiere (Actographie) und die der erregten Tiere (mit
Amphetamin behandelt) herabsetzen. Trotz dieser depressiven Wirkung auf die Aktivität potenzieren die
Versuchsprodukte die Wirkungen der Barbiturate nur geringfügig. Sie besitzen im Gegenteil die Fähigkeit, die
Wirkungen des Pentetrazols zu potenzieren.
Diese paradoxen Wirkungen (nervös depressorisch und Stimulans vom Typ des Pentetrazols) wurden durch
die Untersuchungen der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bestätigt Die Verbindungen
sind antikataleptica; der Yohirnbin-Tesi
beweist eine Potenzierung der zentralen Wirkungen des nor-Adrenalins; der »Antitremorin«-Test erlaubt die
Beurteilung einer gewissen zentralen, anticholinergischen Wirkung.
Die nachfolgende Tabelle B gestattet es, die Wirksamkeit von 6 erfindungsgemäßen Verbindungen
zu vergleichen (Beispiele gemäß den verschiedenen Tests, die verwendet wurden). Für jeden Test hat man
den Verbindungen einen Koeffizienten zwischen 0 und 7 zugeordnet, der die Intensität der Wirkung anzeigt Man
stellt fest, daß die Verbindung des Beispieles 1 sich wie ein schwacher Antidepressor verhält; diejenige des
Beispieles 8 sich wie ein schwacher Tranquilizier verhält Im Gegensatz dazu wirkt die Verbindung des
Beispieles 10 mehr oder weniger stimulierend. Die Verbindungen der Beispiele 2, 3 und 5 zeigen sehr
deutlich die obengenannte paradoxe Wirkung (depressorisch, soweit sie die Wirkung auf die Aktivität betrifft,
die Antiamphetamin-Wirkung und die Potenzierung des durch Barbiturate verursachten Schlafes; Stimulantien
bezüglich der Potenzierung der Pentetrazol-Wirkungen). Sie besitzen gleichfalls eine Antireserpinwirkung.
»0 234/4
Aktivitätsvergleiche von 6 Derivaten de« 4-Anilinopyridins gemäß' den verschiedenen, verwendeten Tests
Beispiele 1
Vorwendete Tests
Actographio
Potenzierung des Pentetrazols:
Wirkung auf den Prozentsatz in der Kriüis
Potenzierung des Pentetrazols:
Wirkung auf den Prozentsatz der Todesfälle
Potenzierung der Barbitüratnarkose
Antiamplietamln-Wirkung
AntireSorpin-Wirkung
Antikataleptische Wirkung
AntireSorpin-Wirkung
Antikataleptische Wirkung
Pharmakologischer Klassifizierungsversuch
für das Produkt, gemäß dem Gesamtbild
der Aktivität
für das Produkt, gemäß dem Gesamtbild
der Aktivität
4
1
1
4
2
2
4 7
5 6 6
7 bei leichter 0 bei starker Dosis 4 bei starker Dosis
4 2
antidepressiv —
Zi = CH2-CHR1-C-N''
\ J
Ri
Ri
3-CI — Φ—
Morpholinopropyl
3-C1-0-CH2-CH(CH3)-CH2-morpholinö
2
6
6
3 bei starker Dosis
Morpholinopropyl
Tabelle B (Fortsetzung) | / \ | Beispiele | 10 | s ■ . -' | CjO | NJ |
Z= CH2-CHR1-C-N ! | 8 | |||||
Il \ /' | 2 | |||||
Verwendete Tests | Y R2' | 7 | ||||
Actographie | 5 | 5 ' ' · · ■> | ||||
Potenzierung des Pentetrazols: | 2 | |||||
Wirkung auf den Prozentsatz in der Krisis | 1 | 7 ' | ||||
Potenzierung des Pentetrazols: | 4 | 2 | 7 | |||
Wirkung auf den Prozentsatz der Todesfälle | 2 | 1 | 6 | |||
Potonziorung der Barbituratnarkose | 3 | 2 bei starker Dosis | 6 bei leichter 0 bei starker Dosis | |||
Antlamphetamin- Wirkung | 0 | 1 | 5 | |||
An tireserpin- Wirkung | 0 | mehr oder weniger stimulierend | - | |||
Antlkataleptische Wirkung | Schwacher Tranquilizer | |||||
Pharmakolögischer Klasaifizierungsveriiuch | ||||||
für das Produkt, gemäß dem Gesamtbild | 3-C1-0- | 3-CF3-(P- | ||||
der Aktivität | 3,5-CI-<Z>- | |||||
R | (CH2)2-C-morpholino | CH2- CH(CH3)- CH2-morpholino | ||||
Morpholinopropyl | Il | |||||
O | ||||||
-17 TtI 73
Test, um eine anxiolytische Wirkung zu zeigen
Der sogenannte »Nahrungsaufnahmetest« wurde durch die Arbeiten, von Stolerman I. P. (Nature, Bd 215
(1967) S. 1518-1519) und Janssen (]. of Pharmacol. Bd 13 (1961), S. 513 - 530) angeregt.
An Ratten, die so* gehalten wurden, daß sie ihre tägliche Nahrung nur während einer begrenzten Zeit
aufnahmen, zeigte man, daß verschiedene in leichten nicht depressiven Dosen verabreichte erfindungsgemäße
Verbindungen im Vergleich zu normalen Vergleichs^· tieren, eine Erhöhung der Nahrungsaufnahme während
der begrenzten Fütterungszeit verursachten.
Die Rauen wogen zu Beginn des Versuches 110 bis
130 g und wurden so gehalten, daß sie ihre Nahrung nur während zwei Stunden täglich aufnahmen, aber ohne
Einschränkung über die Tränke verfügten. Vor jedem Experiment war eine Gewöhnungszeit von mindestens
15 Tagen notwendig.
Am Versuchstag wurden die Tiere, eingeteilt in Gruppen von 5 Tieren, unmittelbar vor der Verabreichung
der Versuchsverbindung gewogen, letztere wurde oral, in Suspension in Gummi arabicum zu 5% in
physiologischer Lösung, eine Stunde vor Beginn der Fütterung verabreicht. Wahrend dieser Stunde stand
den Tieren die Tränke zur Verfugung. Anschließend erhielten sie 2 Stunden lang ihre Nahrung, am Ende
dieser Zeit wurden sie gewogen. Man berechnete die Gewichtszunahme und brachte die Ergebnisse in
DE5omg/kg-Werten zum Ausdruck.
Man verglich die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit Chlordiazepoxid, das als anxiolytisch bekannt ist.
Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle C
Die Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle C
wiedergegeben, woraus zu entnehmen ist, daß sämtliche er iindungsgcTiiäucn VerbhiuungcTi einen
peutischen Index besitzen.
Verbindungen
der
Z= CH2-CHR1-C-N
DL 50 DE 50 Therap. Index
DL50
mg/kg mg/kg de 50
mg/kg mg/kg de 50
10
Chlordiazepoxid
3-Cl—Φ— Morpholinopropyl 95 5 19
3-CF3—Φ— Morpholinopropyl 110 22 5
3-Cl —Φ— -CH2-CH(CH3)-CH2-morpholino 80 20 4
3-CF3-Φ— -CH2-CH(CH3)-CH2-morpholino 80 19 4,2
3,5-Cl — Φ— Morpholinopropyl 110 27 4,1
3-CF3-Φ— -CH2-CH-CH2-N-CH2Y N 25 5 5
CH3 CH3
3-Cl—Φ— -(CHz)2-C—morpholino 80 19 4,2
95
Die klinische Untersuchung zeigt, daß die erfindungsgemäße
Verbindung 1 ein wirksames und gut verträgliches Produkt ist Es wirkt Anxiolytioim, mit antidepressiven
Eigenschaften bei Neurotikern. Es lieferte bei 100
'behandelten Kranken die folgenden Ergebnisse: 60% vollständige Heilung oder eine sehr starke Besserung
bei schweren Neurosen. Dieser Anteil steigt auf 71%, wenn man die Depressionen ausnimmt.
Die geprüfte Verbindung ist bei Psychosen im allgemeinen weniger wirksam, die atypischen Depressionen
scheinen eine Ausnahme zu machen.
Die Ergebnisse dieser klinischen Erprobung zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der oben
definierten Struktur mit Erfolg zur Behandlung von depressiven und Angstzuständen verwendet werden
können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral
oder parenteral zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems verabreicht werden, in den
üblichen pharmazeutischen Formen und insbesondere in FGnn von Tabeletten, Kapseln, Lösungen und Suspen-3,2
sionen.
Die Erfindung betrifft gleichfalls die pharmazeutisehen
Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I als aktiven Bestandteil in
einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmit- ***! enthalten
Beispiel für die Formulierung einer Tablette mit einer Dosis von 20 mg aktiver Substanz:
Verbindung des Beispiels 1 | 20 mg |
(in Form des Salicylats) | 9,5 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 48 mg |
Maisstärke | 100,15 mg |
Dicalciumphosphat | 9,5 |
Talkum | 2,85 mg |
Magnesiumstearat | 190 mg |
Absoluter pharmazeutischer | |
Alkohol zum Auffüllen | |
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, wie es
ebenfalls in den Ansprüchen wiedergegeben ist
Das so erhaltene Reaktic nsprodukt kann vorteilhafterweise
unter reduziertem Druck destilliert und kristallin in Form eines Additionssalzes durch Vereinigung
mit einer organischen Säure erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ni-[3'(N-Morpholino)-propyl]-Ni-[3-chlorphenyl)-4-aminopyridin
Cl
(CH2);
Man läßt 14 g (1/15M) 4-(3-Chloranilino)-pyridin in
80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid mit 3,4 g (l/15M+30% Überschuß) Natriumamid und 13 g
(l/15M + 2O°/o Überschuß) l-Chlor-3-morpholinopropan
reagieren. Man läßt 8 Stunden bei Raumtemperatur und 24 Stunden in einem Bad bei 70 bis 80°C stehen;
nach der Behandlung und Destillation erhält man 17 g eines Öles, das bei 220 bis 230°C/0,05 mm Hg übergeht,
Ausbeute 77%. Das Produkt wird als Disalicylat isoliert, Fp.: 133° C, umkristallisiert aus Äthylacetat.
Analyse: C32H34N3ClO7 (M = 608,103)
berechnet:
berechnet:
C63.20, H 5,63, N 6,91, Cl 5,83, 018,41%;
gefunden
C 63,05, H 5,45, N 6,82, Cl 5,85, O 18,45%.
Ni-[3'-(N-Morpholino)-propyl]-N|-[3-trifluormethylphenyl]-4-aminopyridin
saugt den Natriumchloridniederschlag ab, engt das Dimethylformamid ein, bis man ein sirupartiges Öl
erhält. Man nimmt in 4 Volumina Äther auf, dekantiert die Lösung und stellt sie 24 Stunden lang in den
Kühlschrank. Man saugt einen festen Rückstand ab, der zum größten Teil aus dem Ausgangsprodukt 4-Anilinopyridin
besteht Die Ätherlösung wird eingeengt, der ölrückstand im Vakuum bei 0,01 mm Hg destilliert. Man
fängt die Hauptfraktion auf, die bei 220 bis 25O0C
ι ο übergeht; Gewicht: 20 g, Ausbeute 55%.
Das Disalicylat N,-[3'-(N-Morpholino)-propyl]-N]-[3-trifluormethylphenyl]-4-aminopyridin
wird aus Isopropanol umkristallisiert Fp.: 128° C.
Analye: C33H3F3O7 (M = 641,656)
berechnet:
berechnet:
C 61,77, H 5,34, N 6,55, F 8,88%;
gefunden:
C 61,72, H 5,42, N 6,74, F 8,75%.
gefunden:
C 61,72, H 5,42, N 6,74, F 8,75%.
B e i s ρ i e 1 3
Ni-[2'-Methyl-3'-(M-morpholino)-propyl]-Ni-(3-chloi
phenyl)-4-aminopyridin
Cl
In einen 250-ccm-Dreihalskolben, ausgestattet mit
einem mechanischen Rührer und einem Kühler, der mit einer Trockeneinrichtung versehen ist, bringt man 23 g
(1/10 M) 4-(3-Trifluormethylanilino)-pyridin in 120 ecm
wasserfreies Dimethylformamid ein. Man erhält eine klare Lösung bei Raumtemperatur. Dann trägt man auf
einmal 5 g (Überschuß 30%) Natriumamid ein und rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend fügt
man 19,5 g (l/10M + 20% Überschuß) l-Chlor-3-morpholinopropan
hinzu. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur geht man während 32 Stunden auf 6O0C über. Man
Ähnlich wie im obigen Beispiel setzt man 20,5 g (1/10 Mol) 4-(3-Chloranilino)-pyridin in 120 ecm wasserfreiem
Dimethylformamid mit 5 g (l/lOMol+30%
Überschuß) Natriumamid und 21,5g (l/lOMol+20%
Überschuß) l-Chlor-2-methyl-3-morpholinopropan um. Man läßt unter den gleichen Temperatur- und
Zeitbedingungen reagieren. Nach der Behandlung und
"Destillation erhält man 17 g eines Öles, das bei 220 bis
23O0C unter 0,05 mm Hg übergeht. Ausbeute: 50%; Dimaleat kristallisiert in Aceton: Fp.: 63° C.
Analyse: C27H32N3ClO9 (M=578,037)
berechnet:
berechnet:
C 56,10, H 5,58, N 7,27, Cl 6,13, 0 24,91%;
gefunden:
C 55,94, H 5,61, N 6,93, Cl 5,74, 0 24,31%.
Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 2 und 3 stellt man die Verbindungen der Beispiele 4—9 her, die in den
Tabellen I bis X aufgeführt sind, wo sie in jeder Tabelle der Substitution des Phenylkerns, ihrer Struktur nach
eingeteilt sind, wobei die an das Stickstoffatom der Anilinogruppe gebundene Kette die verschiedenen
Verbindungen innerhalb einer Tabelle darstellt. Jede Tabelle gibt u. a. das isolierte Salz mit seinen
Konstanten, Schmelzpunkt und Analysen an.
230 234/4
17
Tabelle!
Cl
Cl
X=/
18
Nr. des | Salz | Fp. des | Analyse |
Beispiels | Salzes | ||
berechnet |
(0C)
gefunden
CH2-CH2-CH2-N-CH2Y ^
CH3
Salicylat
110
C: 64,19 | 64,01 |
H: 6,02 | 6,13 |
N: 6,60 | 6,64 |
Cl: 5,57 | 5,47 |
O: 17,60 | 17,66 |
Nr. des Salz Beispiels
Fp. des Salzes
(0C)
Analyse
berechnet
berechnet
gefunden
CH2-CH—CH2-N O 5 Salicylat
CH3
129
C: 62,65
H: 5,84
N: 8,12
F: 11,01
H: 5,84
N: 8,12
F: 11,01
62,47 5,71 7,98
10,94
CH2-CH2-CH2-N-Ch2V ^ 6 Salicylat 110
CH3
CH2-CH-CH2-N-CH2Y ^ 7 Dichlorhydrat 234
CH3 CH3
C: | 62,77 |
H: | 5,72 |
N: | 6,21 |
F: | 8,51 |
C: | 55 |
H: | 6,29 |
N: | 8,74 |
Cl: | 14,76 |
F: | 11,86 |
62,61 5,80 6,44 8,68
54,85
6,15
8,59
14,52
11,63
TarJelle.III
Nr. des Salz Beispiels Fp. des
Salzes
Salzes
(0C)
Analyse
berechnet
berechnet
gefunden
CH2-CH2-CH2-N O 8
Salicylat 135
C: 59,81
H: 5,17
N: 6,54
Cl: 11,03
O: 17,43
H: 5,17
N: 6,54
Cl: 11,03
O: 17,43
CH2-CH-CH2-N O
Maleat 108
C:
H:
H:
N:
52,94
5,10
6,86
Cl: 11,57
O: 23,51
5,10
6,86
Cl: 11,57
O: 23,51
59,73
5,06
6,68
10,88
17,61
52,82
5,12
6,90
11,60
23,40
Das folgende Beispiel beschreibt die erfindungsgemäße Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Y
ein Sauerstoffatom darstellt, Verbindungen, die als Nr[3'-(N-Morpholino)-3'-oxopropyl]-4-anilinopyridine
bezeichnet werden.
Ni-[3'-(N-Morpholino)-3'-oxopropyl]-Ni-(3'-chlorphenyl)-4-aminopyridin
a) Herstellung von
3-[N-(3'-Chlorphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]-Propionitril, (Nitril a)
40
45
In einen mit guter Rührung versehenen Kolben bringt man 70 g 4-(m-Chloranilino)-pyridin suspendiert in
200 ecm Acrylnitril in Gegenwart von 4 g »Dowex 2 X Standard«-Harz. Man erhitzt 20 Stunden lang am
Rückfluß. Das zu Beginn unlösliche Produkt löst sich im Laufe der Reaktion. Beim Abkühlen kristallisiert das
Produkt im Reaktionsmedium aus. Man läßt auskristallisieren, nachdem man das Harz durch Filtration entfernt
hat Man erhält eine erste, sehr reine Fraktion von 55 g, Fp.: 1200C (in der Kapillare), die Mutterlaugen werden
im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Benzol umkristallisiert. Man erhält eine
zweite Fraktion von 25 g, Fp.: 1200C, Ausbeute: ca 90%.
Da man das Produkt über die ersten Mutterlaugen wieder einsetzen kann, was zu Beginn das Lösen
erleichtert und die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht, kann man davon ausgehen, daß über mehrere Ansätze
die Ausbeute an 100% heranreicht.
Auf gleiche Weise stellt man ausgehend von entsprechenden 4-Anilinopyridinen die folgenden Zwischenprodukte
her:
3-[N-(3',5'-Dichlorphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino}-propionitril:
(Nitril b), Fp.: 1220C (in der Kapillare);
3-[N-(3'-Trifluormethylphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]propionitril; (Nitril c), Fp.: 93° C (in der
Kapillare).
b) Herstellung des Hydrochlorides der
3-[N-(3',5'-Dichlorphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]-
propionsäure
Man bringt 25 g des Nitriles b, beschrieben unter a), in ecm einer 50%igen Chlorwasserstoffsäure. Die
Mischung wird 40 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Beim Abkühlen kristallisiert das gebildete Hydrochlorid
der Aminosäure aus. Man trocknet im Vakuum bei 0,01 mm Hg in Gegenwart von Natriumhydroxyd-Plätzchen,
Gewicht 30 g. Nach dem Abfiltrieren von Ammoniumchlorid kristallisiert man in Isopropanol um,
Gewicht: 24 g, Fp.: 21O0C (Kapillarrohr). Auf gleiche Weise stellt man, ausgehend von entsprechenden
Nitrilen, die folgenden Zwischenprodukte her:
Hydrochlorid der 3-[N-(3'-Chlorphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]-propionsäure,
(Säure No. 1), Fp.: 1100C (Kapillarrohr);
Hydrochlorid der 3-[N-3'-Trifluormethylphenyl)-N-(4'-pyridino)-amino]-propionsäure,
(Säure No. 2), Fp.: 66° C (Kapillarrohr).
c) Herstellung des
Ni-[3'-(N-Morpholino)-3'-oxopropyl]-Ni-[3'-chlorphenyl)-4-aminopyridin-salicylates
Man suspendiert 7,8 g der Säure No. 1, beschrieben unter b), in 75 ecm Methylenchlorid und fügt 4,3 g
21 22
Morpholin zu. Man erhält eine Lösung. Anschließend Dieses Salz kristallisiert in Äthylacetat, Fp.: 1400C
werden 5,3 g Dicyclohexylcarbodiimid gelöst in 25 ecm (Kapillarrohr).
Methylenchlorid eingetragen. Es bildet sich ein Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff. Man läßt 24 Stunden Analyse: C25H27N3ClO5 (M=484,977)
lang reagieren, filtriert dann, wäscht die Methylenchlo- 5 berechnet:
ridlösung mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne C 61,91, H 5,61, N 8,66, Cl 7,31, O 16,43%;
ein. Es bleibt eine Base aus Öl zurück, die man in das gefunden:
Monosalicylat überführt C 62,11, H 5,64, N 8,81, Ci 7,22, G 16,56%.
Claims (1)
2
' ~" Patentansprüche:
ι
C=Y
I
7. Ni-[3'-(N-Morpholino)-3'-oxo-propyl]-Ni-(3-
^ '/
I
Diese Verbindungen weisen neben anxiolytischer |
I
.
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8380 | Miscellaneous part iii |
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