DE1770173A1

DE1770173A1 - Neue N-substituierte 4-Anilinopyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770173A1
Application number: DE19681770173
Authority: DE
Inventors: Albert Debarge; Jean-Louis Delarure
Original assignee: Toraude SA Lab
Current assignee: Toraude SA Lab
Priority date: 1967-04-14
Filing date: 1968-04-10
Publication date: 1971-09-23
Also published as: GB1187071A; US3928341A; DE1770173C2; FR1572346A; CH495358A; SE346786B; NL156396B; DK123411B; LU55814A1; BE713095A; FR8330M; NL6805205A; CH496702A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. A88MANN DR. R. KOENiaeBERGER · DIPL-PHYS. R. HOLZBAU ER

TKUMONi Μ·47β und M1»1t E. SUMPAT · MONOHKN*.

177017ci

BANKKONTO:

52A» Cas 2

Laboratoires Toraude, Paris (Franlcreich)

Neue N-substituierte 4-AnlXinopyridlne und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4~AnIlinopyridine der Formel

(D

in der R ein Waoserstoffatoro, Halogen, insbesondere Chlor,

10ίβ39/1·06

einen nledrlg-AIkyIrest, vorzugsweise von C. bis C^, eine

TrI fluorme thy !gruppe, eine Mltrogruppe, eine primäre, selcundlre

oder tertiäre Amlnogruppe, einen nledrig-Aoylrest vorzugsweise

von C₁ bis C^, eine Carboxyl-, Carbalkaxy-, Carboxamld- und

Nitrilgruppe bedeutet;

m eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 bedeutet» welohe die Zahl

de,; Substltuenten R darstellt« die die ortho·, meta- und para-Stellung im Phenylkern einnehmen können;

A ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet und

ein sauerstoffatom oder zwei Wassersteff atome bedeutet! H« einen Alkylrest von C. bis C^ bedeutet;

einen Alkylrest von C, bis C^> gleich oder verschieden mit einen Hethyl-Heterocyolus, vorzugsweise a-Furylmethyl

R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterooyolus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden können, der ein anderes Reteroatom wie Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, wobei dieser Heterocyclic vorzugsweise eine substituierte oder nlohtsubstituierte Morphollnogruppe ist.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die SBureaddltlonsealze der zuvorgenannten Basen der Formel Z, insbesondere mit phar-

109839/1801 ^BAD original

mazeutisch verträglichen Säuren·

Sie betrifft andererseits das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und die entsprechenden neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Insbesondere auf das Zentralnervensystem wirkende Mittel·

Nan stellt die Verbindungen der Formel I her, in der Y zwei λ Wasserstoffatome bedeutet, indem man in Dimethylformamid in Gegenwart von Katrlumamid ein 4«Anllinopyrldln der folgenden Formel

(II)

in der R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» mit einem «o-Halogenalkylamin der Formel

X-CH₂-CH-CH₂-II^ } (III) *

A R₂'

In der X vorzugsweise ein Chloratom 1st* R. und R₂ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt« Das Reaktionsprodukt wird meistens unter reduziertem Druck destilliert und kristallin in Form eines Salzes durch Vereinigung mit einer organischen Säure erhalten.

109839/1806 bad original

Nan «teilt andererseits die Verbindungen der Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet. Über ein dreistufiges Verfahren her* wobei «an gleichfalls vom oben genannten 4-Anilinopyrldin der Pormel II ausgeht.

In einer ersten Stufe kondensiert nan das obige 4~Anlllno~ pyrldin der Formel II mit Acrylnitril, wobei man das Nltrll der Formel

erhält, in der R und η die oben genannte Bedeutung besitzen.

Anschllefiend wird die Verbindung der Formel TV einer Hydrolyse unterworfen, um die Nltrllgruppe in eine Carboxylgruppe umtuwandeln, wobei man die Sture der Formelt

(V)

erhält

109839/1806

BAD ORIGINAL

eotaieBUeh kondensiert am let*t«r· Yerbindung «ti elm« Aalii der Foraelt

In d»r R₁ und B₂ dl· obig· Bedeutung haben« wob·! aus dl« Verbindung der Porsel I erhält, in der Y ein Sauerstoffatoa darstellt.

Dl· folgenden Beispiele erläutern dl· Erfindung« ohne si· jedoeti m b«sehrtflk«n.

Beispiel 1

-C3^f (Ilg^-Dlaethylaadno) -propyl !^-[phenyl ]«4-aalnopyrldin

In einen 250 cce-Dreihalakolben, ausgestattet alt «Inen iwiohanieohen Rührer und einen Kühler, der mit einen Trockenrohr ▼ersehen 1st» tragt nan 5,6 g *-Anilinopyridin (1/jO H) in 80 cc« wasserfreies Dimethylformamid ein. Man naoht lauwarm,

109839/1806 _bM)

bU «an eine klar· Ufeuag ertiilt, Aneehllelend trigt Mo auf ein«al 1,7 g (l/50 N ♦ JOJi) Katrlussuaid ein und lilt eine Stund· lang bei Itauateaperatur stehen. Dann fOgt aan 4.8 g (1/50 η ♦ 20Jf) l-Chlor-3-diaetharUminopropirn tu. Maeh 8 stunden bei Raueteeperatur erhitst «an 24 Stunden lang auf 5O⁹C* Nan saugt Ober ein Papierfilter ab, ua da· gebildete natrium»

ohlorld und den Asddüberechufl su entfernen. Di· klar· Dimethylforeaeldlöeung wird eingeengt, der Bück»tend wird in 4 Voluelna Xther aufgenowatn. Die XtherlOeung wird ein· Zeit lang bei

OV in den mn »shrank gestellt. B· seb«ld«t sieb ein unlO·-

·■■■'■.■

Hohes Produkt ab, da· susi grQften T»il au· Aussuigsprodukt besteht.Man filtriert dl· Itheriasung und engt sie «la· Der Olrttekrtaad wird ia Olpuejpenvakuusi destilliert. Siedepunkts 190*0/0,05 sei Quecksilber.

Man Isoliert das Produkt al· Dlsalioylat, Fp.1 144*C, unkrletallisiert au· Isopropanol.

*****—t C^JHLJWVc (M - 551,618)

bereohnett C 67,9S K 6,24 K 7*90 0 18,06* gefunden* 67,79 6,24 7#79 18,22^

109839/1806 bad original

Beispiel a

-t3^f (K-Horpholino) -propy 1 ] -N₁ -[ n-chlorpheny 1J -4-aodnopyridin

Vie In Beispiel 1 läßt nan 14 g (l/l5 H) 4-(m"Chloranilino)-pjrridin in 80 ecm wasserfreien Dimethylformamid ait 3,4 g (1/15 M 4 30*) Natriunamid und 15 g (ΐΛ5 Ν + 2OJt) 1-Chlor-3-eorpholinopropen reagieren. Man lÄflt 8 Stunden bei Raumtemperatur und 24 Stunden in einem Bad bei 70 bis 80*C stehen! nach der Behandlung und Destillation erhält man 17 g eines Öles, das bei 220 bis 2^0*0/0,05 m& Hg Übergeht, Ausbeute 77*. Das Produkt wird als Dlsalloylat isoliert« Pp.: 133^#C, twkristalliaiert aus Xthylacetat.

Analyse t C₅₂H₃₄JT₅ClO₇ (M * 6o8,lO3)

berechnet: C 63,20 H 5*63 N 6,91 Cl 3,83 0 l8 gefunden: 63,05 5»45 6,82 5*85 18,45*

109839/1906

8 -

Beispiel 3

-[3·-(N-Norphollno)-propyl]-N₁-Cm-trifluoraethylphenyl]-

4~amlnopyrldln

In einen 230 com-Drelhalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen RUhrer und einem KUhler, der mit einer Trockeneinrichtung versehen 1st« bringt man 23 g (lAO M) 4-(m-Trifluormethylanlllno)-pyrldin in 120 ecm wasserfreies Dimethyl« formamid ein. Man erhält eine klare Lösung bej. Raumtemperatur. Dann trägt man auf einmal 5 g (übersohuß 300) Hatrlumamld ein und rührt 3 Stunden langbel Raumtemperatur· Anschilefiend fügt man 19*5 g (l/lO M + 20£ Obersohue) l-Chlor-3-morpholino· propan hinsu. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur geht man während 32 Stunden auf 6O*C Über. Man saugt den Natriumchlorid· niederschlag ab« engt das Dimethylformamid ein» bis man ein sirupartiges Ol erhält. Man nimmt In 4 Volumina Äther auf« dekantiert die Lösung und stellt sie 24 Stunden lang in den Kühlschrank. Man saugt, einen festen Rückstand ab« der zum

BAD ORIGINAL

größten Tell aus dem Ausgangeprodukt 4~Anillnopyridin besteht. Die Ätherloeung wird eingeengt, der ölrUckstand In Vakuum bei O_#O1 mm Hg destilliert. Man fangt die Hauptfraktion auf« die bei 220 bis 250*C übergeht; Gewicht: 20 g, Ausbeute

Das Disalicylat N₁-[J*-(N-MorpholinoJ-propyll-^-Em-trifluormethylpnenyl]<-4-aminopyridln wird aus Isopropanol umkristallieiert. Pp.: 128*C.

Analyse: ^c^^Hyk^H^°7 ^^M * 641,656)

berechnet: C 61,77 H 5#?4 N 6,55 P 8,88 % gefunden:- 6l,72 5,42 6,74 8,75 %

Beispiel 4

N₁-C2^l-Methyl-3^l-(N-morpholino)-propyl]-N,-(m-chlorphenyl)-4-arainopyridln

109839/180$

Ähnlich wie Im obigen Beispiel setzt man 20,5 g (l/lO Mol) 4-(m-Chloranilino)-pyridin in 120 ecm wasserfreiem Dimethylformamid mit 5 g (l/lO Mol + 2K>£ Überschuß) Natrl urne mid und 21,5 S (1/10 Mol + 20Ji) l-Chlor-^-methyl-J-morpholinopropan um. Man läflt unter den gleichen Temperatur- und Zeitbedingungen reagieren· Nach der Behandlung und Destillation erhält man 17 g eines Öles, das bei 220 bis 230'C unter 0,05 mm Hg übergeht. Ausbeutet 50$; Dimaleat kristallisiert in Aceton: Pp.» 6VCo

Analyse: C₂₇H₅₂N₅ClO₉ (M ■ 578,037)

berechnet: C 56,10 H 5*58 N 7,27 Cl 6,13 0 gefunden: 55.9* 5*6l 6,93 5,7*

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1-4 stellte man die Verbindungen der Beispiel· 5-4} her, die in den Tabellen I bis X aufgeführt sind, wo sie in Jeder Tabelle der Substitution entsprechend,besonders der des Phenylkerns, ihrer Struktur nach eingeteilt sind, wobei die an das Stickstoffatom der Anllincgruppe gebundene Kette die verschiedenen Ver-' bindungen innerhalb einer Tabelle darstellt. Jede Tabelle gibt u.a. das isolierte Salz mit seinen Konstanten, Schmelz« punkt und Analysen an.

BAD ORIGINAL·

109839/1801

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I:

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ON KN in CU CD VO C^ C^

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1 C 3

Tabelle II

Nr. des Beispieles

Salz

Pp. des Salzes

•c

Analyse

berechnet %

gefun den

CHg-CH₂-CH₂

JSH ^CH

Salicylat

C:69,30 H: 6,76 N: 8,81 0:15,10

69*22 6,56 8,7*

15,31

α> CHg-CHg-CHg-N^ N

Salicylat

C:69,72 H: 6,71 N: 7,17 0:16,39

69,84 6,81 ,12

42

16,

Salicylat

C: 67, 44 H: 6,34 N: 7.15 0:19,05

67,39 6,29 7,06

19,70

Salicylat

C:69,33 H: 6,52 N: 7,35 0:16,79

69,50 6,74 7,55

16,72

CH₂-CHg-CHg-N,

Salicylat

C:69,08 H: 6,85 N: 7.32 0:16,73

69,04

7,44

16,69.

Tabelle III

C» O Oft

Salicylat

Z	•	5	CH₂-CH₂-CH₂-K^	*Krdee Beispiels**	>	17	Salz	Fp*des .	A η a 1 y 8	gefiin- den %
					Salzes ^eC	berech net %	67,72 6,45 Ϊ'⁷? l8,O4
	14	Salicylat	144	C:68,24 H: 6,46 N: 7,70 0:17,59	*⁶I F 6,85** 7,10 16,59
	Salicylat	156	C:69,72 H: 6.71 N: 7,17 0:16,59	67,58 6.17 7,09 19,11
	Salicylat	129	C:67,44 H: 6,54 N: 7,15 0:19,05	69,25 6,41 7,47 16,86
Salicylat*	150	C:69,55 H: 6,52 N: 7,55 Otl6,79

C:69,08 H: 6,85 N: Ί,'Λ 0:16,75

69.07 6,79 7,42

16,65

Tabelle IV

■	Z	Nr. des Beispiels	Salz	Pp. des Salzes °c	A naa	1 y s e
				berech net %	gefun den %

19

Salloylat

C:68,68 H: 6,67 N: 7.51 0:17.15

68,24 6,60 7,55

17,55

20

Sallcylat

C:7O.O9 H: 6,89 N: 7

0:16

70,20 6,87 7.05

16,10

CH₂-CH₂-CH₂-H^ ^O

21

Salloylat

C:67,86 H: 6,53 N: 6,98 0:18,6l

67,85 6.55

18.7*

ti

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VO

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IA · CM

CJ

1 O 9 S ί S /1 8 O β

Tabelle Vt

Nr. des Beispiels Sal«

Pp. des Salzee

•c

A η a 1 y 8 e

berech- net %

gefun den

Salioylat

C::63,66 H: 5,70 N: 7,42 Cl: 6,26 O: 16,96

63, 5, 7,25 6,22

17.13

Salloylat

Naleat

65,39 5,98

6,93 5,84

O: 15,83

C:
H:
N:

Cl

C: 53,71 H: 5,38 N: 8,08 Cl: 5,11 O: 27,70

65,23 5,96 6,72

5,74 16,04

53,8| 5.48 7,9? 4,97

27,52

Salleylat

C: 65,67 H: 6,69 N: 8,20 Cl: 6,92 0: 12,49

65,60 6,7f 8.06 6,74

12,60

Salioylat

C: 64,19 H: 6,02 6,60

5,57 6

N:

CIi

5,57 0: 17,60

64ToS

5,48

4,74

19,24

Salloylat

C: 64,19 H: 6,02 N: 6,60 Cl: 5,57 0: 17,60

64,01

6,13 6,64

⁵· 17,

β)

Ö S

CO

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Ό · MO

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tn IfMA IfN COIACJnF-

b-vOVOCO VO f-l

t-vovoco

VO rH

49 3

10983S/1I08

Tabelle VIII

Z	Nr. des Bei spiels	SaIx	Pp. des Salzes •c	A η a 1 y s	e	ge run den %
CHg-CH -CH₂^ N)	35	Salicylat	129	Derecn- net %	62,47 7.98 10,94
>^3 OH₂-CH₂-CH₂-IK' 0	36	Salicylat	75	Cj 62,65 H: 5,84 N: 8,12 P: 11,01	62,70 5.8O 6.35 8.60
CK₂-(JH-CHp -H^ >p *CH₅ ' —-<CH₅**	37	Salloylat	153	C: 62,77 H: 5.72 N: 6,27 P: 8,51 O: 16,72	63.89 7.o2 10,32
CH₂-CH₂-CH₂-M-CH₂-/ X. CH. I j	38	Salloylat •	110	C: 63.84 H: 6,28 M: 7.7Ο P: 10,44	62,61 5,80 6,44 8,68
3	C: 62,77 H: 5,72 N: 6,21 P: 8,51

39

Dichlorhydrat 23*

C: 55	2? 74	54,85
H: 6, N: 8,	76	6,15 8,59
C1:14,		14,52
P: 11,	11.63

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O\inVO pH ΙΛ ι-ΙιΗ

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109839/180Θ

« 20 ~

Das folgende Beispiel beschreibt die erfindungsgemä8e Herstellung veal Verbindungen der Formel I, in der Y ein Sauer* stoffatom darstellt, Verbindungen, die als N.-Cj'-iN-Morpholino)· J'-oxopropyl3-4°anllinopyridine bezeichnet werden«

Beispiele 44 - 49

N₁-[J¹-(N-Morpholino)-J*-axopropyI]-N₁-(J¹-ohlorphenyl)-

4-amlnopyridin (Beispiel 44) und Analoge

a) Herstellung von J-[N-(J'-Chlorphenyl)-N-^⁴-pyridino)-amino)-propidnitril, (Nitr11 a)

In einen mit guter Rührung versehenen Kolben bringt man 70 g 4-(m-Chloranilino)-pyridih suspendiert in 200 ecm Acrylnitril in Gegenwart von 4 g "Dowex 2 χ Standard"-Harz. Man erhitzt 20 Stunden lang am RUckfluß. Das zu Beginn unlösliche Produkt lust sich im Laufe der Reaktion. Beim Abkühlen.kristallisiert das Produkt in Reaktionsmedium aus. Man läßt auskristallisleren, nachdem man das Harz durch Filtration entfernt hat. Man erhält eine erste, sehr reine Fraktion von 55 g# Fp.: 120*C (in der Kapillare), die Mutterlaugen Morden la Vakuua zur Trock· ne eingedampft und der Rückstand in Benzol umkrlstalllslert. Man erhält eine zweite Fraktion von 25 g, Pp.t 120*C, Ausbeutet oa 90*.

«an da« Produkt über die ersten Mutterlaugen wieder einsetzen kann« was au Beginn das Lösen erleichtert und die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht, kann «nun davon ausgehen, dafi über nehrere Anstttze die Ausbeute an 1OO£ heranreicht.

Auf gleiche Weise stellt man ausgehend von entsprechenden 4-Anillnopyridinen die folgenden Zwischenprodukte her:

>-CH«-(5^l#5^l-Pichlorphenyl)-N~{4^l-pyridino)-amino]-proplonitrilj (Hitril b),Pp.: 1S2*C (in der Kapillare); 2-0*0^f -Tri fluorine thy !phenyl) -N- (4^f -pyridino) -amino 3 -propionitrllj (Hitril o), Fp.s 95'C (in der Kapillare).

b) Herstellung des Hydroohlorides der 3-[N-(SSS^PiQhIOrpheny I)-N-(V-pyridino)-amino)-propionsäure,

Man bringt 25 g des nitriles b, beschrieben unjber a), in 50 ce» einer 5Ö£*igen ChlorwasserstoffsSure* Die Mischung wird JlO Stunden lang an RUokfluO gehalten. Beim Abkühlen kristalll- ftiert das gebildet« Hydrochlorid der AeiRoeiur« au«· Man trook- net 1* Vakuum bei 0,01 an Hg in Gegenwart von üatriunbydroxyd-PlMtsohen, Gewicht 3JO g. Nach den Abfiltrieren von Ammonium-Chlorid kristallisiert nan in laopropanol um* Gewicht: 2K s* Pp.ι 21O^-C (Kapillarrohr). Auf gleiche Weise stellt man, ausgehend von entsprechenden Nitrilen, die folgenden Zwischenprodukte her:

1 0903S/1 SOS

Hydrochlorid der J-lM-O'-ChlorphenylJ-N-CV-pyridinoJ-amino]-propionsäure* (Säure No. 1), Pp.: 11O*C (Kapillarrohr);

Hydroohlorid der >[N-3^t-Trifluonnethylphenyl)-N-(4^l-pyridino) araino]'propionsäure, (Säure No. 2), Pp.: 66*C (Kapillarrohr).

c) Herstellung des N^O'-N-MorphollnoJ-y-oxopropyl]-N₁-CjJ'-ohlorphenylj-^-aminopyridin-salicylates.

Man suspendiert 7,8 g der Säure No. 1, beschrieben unter b), in 75 ecm Methylenchlorid und fUgt 4,3 g Norpholin zu. Man erhält eine Lösung, Anschließend werden 5,3 g Dicyclohexylcarbodliinid gelöst In 25 ecm Methylenchlorid eingetragen. Es bildet sich ein Niederschlag von Dlcyclohexylharnstoff. Man laut 24 Stunden lang reagieren« filtriert dann, wäscht die Methylenohloridlösung mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein* Es bleibt eine Base aus Ol zurtltk, die man in das Monoaallcylat überführt.

Dieses Sals kristallisiert in Xthylacetat, Pp. t 14O*C (Kapillarrohr).
Analyse ι C₂₅Ii₂₇H^ClO₅ (M ■ ^8^,977)

berechnet: C 61,91 H 5»6l N 8,66 Cl 7.31 O gefunden: 62,11 5.64 8,8l 7,22

BAD ORIGINAL

109939/1808

In Analogie zu der in Beispiel 44 beschriebenen Arbeitswelse stellte man die in der folgenden Tabelle XI aufgeführten Verbindungen her, in der auch die Struktur der Verbindungen, der Schmelzpunkt ihrer Salze und ihre Analysenergebnisse angegeben sind.

v. u 3 Q ι · r. " r

φ « •σ φ

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KN

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109839/1806

Wie aus den folgenden pharmakologisohen Untersuchungen hervorgeht, «eigen die erflndungsgenäeen Verbindungen eine Wirkung auf das Zentralnervensystems

I - Psychotrope Eigenschaften

A - Prüfung der Verträglichkeit und Bestimmung der akuten Toxizität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Versuch»Gruppen von Je 3 MSusen intravenös injiziert, die verwendete Dosie» rung wurde progressiv erhöht (5, 10, ]J0, 60 und 100 mg/kg Körpergewicht). Der Versuch gestattet einerseits bei der genauen Untersuchung eine Reihe von Merkmalen (spontane Aktivität, Zittern, BerUhrungs-, Schnerzempflndlichkeit, Ataxie, Exophtalmle) die Reaktion der Tiere im Vergleich zu 0 bis 8 oder 4 bis 8, die die Reaktion befolgen, zu beurteilen und andererseits die DL₅₀ annähernd abzuschätzen.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle A wiedergegeben, wobei die Dosierungen in mg/kg Körpergewicht angegeben sind, bei denen die bezeichnete Wirkung auftritt.

Die DLtQ-Werte der untersuchten Verbindungen liegen um 80 mg/kg und erreichen manchmal 110 mg/kg (Verbindungen der Beispiele 5 und 40) und 125 mg/kg (Beispiele 11 und 28). Einige Verbindungen sind stärker toxisch.

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	109	I	Gesamtbild der Verträglichkeit	2	Verträgliohkeits- und Toxizitätstests	3 4	30	40	29	I σ ι
Tabelle A	839/18	S G) i	DLc_n bei der Maus Ih⁵⁰OgAg 'intravenös)	Vorherrschend anregender Charakter	16	ziemlich deutliche deutliche Anregung Anregung	ziemlich deutliche Anregung	ziemlich deutliche Anregung	leicht anregend	+ bis 30 nach Injektion
Verbindungen der Beispiele	O	Spontane Aktivität	95	eher anre gende Wirkung	110 80	80	110	45	+ bis 30 nach Injektion
		Heilbarkeit, BerUhrungs» empfindlich» keit	ν bis * 60	80	ν bis oder, b«, *100 60 Af**		\bis 100	bis *•30 nach InJ₁**	+ bis 30 nach Injektion
	Sittern/ Konvulsionen			bis bis ^O /»10	bis	bis	♦ bis· 30 nach In- _* Jektion ^₃
Ataxie	bis		bis 60 ble 10	bis 30	bis 100
Sxophtalmie		bis 100	bis 60 bis 60		bis 100
Sträub* sches ?nänoroen t	bis 60
	>	bis 60		•

Tabelle A (Portsetzung)

Verbindungen der Beispiele 35

39

Gesamtbild der mehr oder Verträglichkeit weniger anregend	mittel* mäßig wirksam	anregend	f	+ b.60 nach InJ.	mittel· mäßig wirksam	Depressor
PL™ bei der Maus irr⁵⁰ rag/kg 80 (intravenös)	80	80	S5	80
Spontane schwachν Aktivität b. 60 **				schwach «b.10
^eisbarkelt, Berührungs empfindlich=* lieit		/b.60
Gütern/ + b. 60 . Konvulöionen n.lnj.	-«· b.60 ■n.Inj.	*4· b60 n.lnj.**		+ b.30 n.lnj.
i.taxte ♦ b.JO n.lnj.	+ b.JO n.Inj.	+ b.60 n.lnj.	+ 30 n.lnj.	+ b.30. n.lnj·
Sjcophtalmie + b.60 n.Inj.
Sträub^! + b.6o schee nach Phänomen Znj*	+ b.60		+ b.6o

BAD

45-

Tabelle A (Fortsetzung)

kl

.'•α

einiger

maßen

anregend

80

ec'nwach

+ b.6o
j n.lnj.

ψ b.60
nach

Daprenaor· oindruck

*. 30
u«6o

u.6o

schwach eohw.-iote

30hwaoher achvaiote Depressor Depracsc

8o

. 60

n.lnj

+ b.60

nach

InJ.

+ b..5O

n.In".

+ b.39 '♦ te..;0 η. In j. η.Ιη/ϊ.

tchwac! itepresi	teer 8ohv;acher ucv Depressor
90	SO
JSCiQWECl "a. 60
	sb. 60
-> be 60 si- Xn,j 0	•h b.6o no InJ0
■;- b,6o η« Ιη,5·.	ψ b.iTo n.lnj.
b.60 .InJ _β

BAD ORIGINAL

Die Verbindung des Beispiels y.) hat »»ine DLr₀ * 25 ng/kg Die Verbindung des Bulepiuls 4ⁱr hat Jins DI^₀ ^β 45 ag/kg Die V<»rbindiui^ <le& B*iispl<;is 29 tiat ·?1ηβ Dl^₀ ^s 45

Die bei dar Prüfung dor Vertrüislichkiifc beokachtete;.i Symptome bleiben aehr bescheiden und zeigen sich melcfc nicht, außer bei starker Dosierung und unmi^tilbai» nach fcer Injection. Das Qds&mtbild der l/irksamkoi'; ujt versc iledener VcrbinSungen kann jedoch folgendermaßen zuaara^iengffaßb werdens

Dit> Verbindung des Balkpi^lu 2 svxeiip sich als ebenso Mi« file ό-ϋβ Ekfift/tiei** £9 uud ^

Die Verbindung dee Bsiapi^iea 3 varupsaalit «ins recat deut« liehe Anregung {Reisoarkelt,- SvrttabVschaa PiiSnomen), ebenso wie die der Beispiele 35«. 37 unfl

Iu Qeseneatz dasu sind die Veroinäungen der Beäapitl» 4» 46» 47 und 49 oehr fobwa'3he Dipres ?oren# und UUi dgr BriswM.«le 5 40 und 43 zeigen mir eine schwache oder gar keine Wirkung*

BAD 109839/1806

B ~ Verschiedene Tests zur Untersuchung der paychotropen

Die Te3t3 zur Untersuchung des Zentralnervensystems wurden an Oruppen von 10 männlichen Mäusen vorgenommen· den Versuchen zufolgs stellten dio injizierten Dosierungen einen mehr oder weniger bedeutenden Bruchteil der ^Wq <****·

Die Ergebnisse sind im Prozentsatz der Tiere ausgedrückt, die in Abhängigkeit von der Zeit reagieren. Sie elnd in der apät?^ .f^lg^ndert Tabelle B mAt folgenden Zeichen wiedergegeben:

0 ~ keine Reaktion *·» + « zweifelhafte Reaktion

4 * ponltivft Reaktion.

Dia Pfc!ila ^oder^i" zeigen Zunahmen oder Abnehrabn und die iltatrk^ der V/iricong In % an.

I) M&n untersuchte die Wirksamkeit der neuen Verbindungen naoh dem ^HRota-rod"-Test (TRIPOD J. et col.j Arch. int. Ptmrosacodyn. 1937» HZ. 319);

Kamin-Test ("test de la cheminee", Bolssier J.R. et col.; Mediclna Sxper. i960, 2, ri* l,8l);

Sieh-Teat ("test de la traction", Courvolaler S./ J. Clin. Exp. Psychopath. 1956, 13, 25 - 37).

BAD ORIGINAL

Die erfinöungsgemäijen Verbindungen, die sich boi diesen "screening*-Tests als Interessant erwiesen, wurden anschlies n den folgenden Versuchen geprüft.

2) Potenzierung oder Antagonismus der Narkose duron Barbiturate

Um eine Potenzierung zu zeigen, wurde das Barbiturat ("Pentobarbital") 15 Minuten, 30 Minuten oder 45 Minuten naah der su prüfenden Substanz intraperitoneal in Dosen injiziert, dl« einen kurzen Schlaf hervorriefen und zwischen HO | und 50 OgAe j· nach Mäuaegruppe betrugen. Zur Prüfung dea Antagonismus injizierte man eine Dcsi3«von 55 mg/kg "Penthiobarbital", die alle Tiere in Schlaf versetzte. Das Schlafkriterium w*r der Verluet des Wiederaufrlchtungsreflexes, man notierte die Schlafzeit. Die Ergebnisse werden im Prozentsatz der schlafenden Tiere in Abhängigkeit von der Zeit ausgedrückt.

Der größte Teil der geprüften Verbindungen erwies sich bezüglich der Potenzierung oder des Antagonismus des durch barbiturat verursachten Schlafes als inaxeiv. Die Verbindungen der Beispiele 3, 4 und 35 Jedoch potenzierten deutlich die Narkose, diejenige des Beispieles 35 war bei einer Dosis von 40 mg/kg die aktivste.

BAD ORIGINAL 10983S/1Θ06

3) Potenzierung der Chloral-Narkose

Es wurde die von BUCHEL L. et col. beschriebene (Therapie 1962, XVII, IO53 - IO94) Methode verwendet. Das Chloralhydrat wurde 15 oder 20 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Versuohsverbindung, in einer Dosis von 325 mg/kg (die den Schlaf aller Vergleichstiere hervorrief), den Gruppen von 10 Mäusen intraperitoneal verabreicht. Man notierte die Schlafzeit wie für die Penthiobarbital-Narkose und drückte die Ergebnisse als Prozentsatz schlafender Tiere 'in Abhängigkeit von der Zeit aus.

Die Ergebnisse dieses Testes bestätigten Jene, die man im Potenzlerungstest der Penthiobarbital-Narkose erhalten hatte. Die Verbindungen der Beispiele 3 und 4 sind wirksam bezüglich der Narkose-Potenzierung.

4) Potenzierung oder Antagonismus unter Bezug auf "Pentetrazol"

30 Minuten bis 45 Minuten nach Verabreichung des zu prüfenden Produktes wurde das "Pentetrazol" intravenös In einer krampfauslösenden, nioht tödlichen Dosis (30 bis 45 mg/kg) verabreicht, wenn man nach einer Potenzierung forscht, oder in einer Dosis letalls um 100£ (60 mg/kg), wenn man eine antagonistische Wirkung hervorbringen möchte. Die Ergebnisse weisen 3 Prozentsätze auf1 Prozentsatz derjenigen, die zittern, Prozentsatz derjenigen, die sich In der Krisle befinden und Prozentsatz

BAD ORIGINAL

der Todesfälle.

Keine erfindungsgemäße Verbindung wirkt antagoulstisch, aber der größte Teil potenziert die Wirkling das Peiitefcraauis, die Wirkung war deutlich bei den Verbindungen der Beispiele 3» 35» 42, 44 und Sie wirksamste Verbindung war üie des Beispieles 4.

5) Wirksamkeit in der Actographie

Die Methode besteht darin, die Zahl der Durchgänge eines Tlwrea duroh 2 senkrechte kiehtstrahlen aufzuiseiehner·,· Nach der intravenösen Injektion des zu prüfenden Produ'Kcee werden die MUubo einsein oder zu zweien In die VersuMhakUfij.e (vom Typ "X)ew3^H) gebrauht. Man mißt die Wirksamkeit nach 5 Minuten, 10 Minuten und 15 Minuten. Die Ergebnisse werden ausgedrückt in Prozentsatz Zunahme oder Abnahme der Wirksamkeit* bezogen auf Vergleich»tiere. Die erfindungsgemSÖen Verbindungen verringerten im allgemeinen die durch Achographi-s gemessene Wirk- ( eamkeit. Bei 1/4 der CIt₀ (intravenös) ist dls Abnahme der Wirksamkeit im Mittel In der OröSenordnüng von ]50# ä&r ursprünglichen Wirksamkeit.

Die wirksamsten Verbindungen sind diejenigen der Beispiele 3* 4 und '{0 und diejenige des Beispieles 35* durch welche die Wirksamkeit wShrend der ersten 5 Minuten um 50% verringert ist.

109839/1808

6) Antiarnphetamln-Wlrkungj, geroegsen durch Actographie

Diese Wirka&^keib wurde durch Actographie bewertet. An käuaa wurde subkutan eine Dosis von 10*mg/kg d-Araphetamintartrat verabreicht. Oleiehzeitig verabreichte man I.V. das zu prüfende Präparat an die behandelten Tiere, oder das LMsuncrirlttel *r. (Ue Vergleichetiere. Die Aktivität der Mäuse wjirde neon 5 Minuten,, 10 Minuten, 15 Minuten im Actimeter gemessen, wobei die Injektion 15 oder 30 Minuten vor der Zeit 0 der Mepsurnß vorgenommen worden war»

Die neuen Verbindungen beeinträchtigten mehr oder weniger die Wirkung des Amphetamine auf die durch Actographie gemessene Aktivität. Die Ergebnisse liegen praktisch parallel zu denjenigen, die beim AktirltÄtetest durch Actographie erhalten wurden. Die wirksamsten Verbindungen sind diejenigen der Beispiele 3, 4 und 35. ·

7) Potenzierung der Toxizlttft des Amphetamine bei MHueen In 3ruppen

Die Erregung wird hervorgerufen durch i.p. Injektion von 15 mg/kg <i-Amphetamln«tartrat bei Gruppen von 10 Mausen, Eine viertel Stunde später wird die Verbindung des Beispieles 2 1·ν. in einer Dosis von 30 rog/kg injiziert. Man zeichnet die Zahl der Todesfälle nach 8 und 24 Stunden auf.

BAD ORIGINAL

109839/1806

Die Toxizität in der Gruppe mit Arnpluivanixn ist. deufciicn po~ tenziert durch die VerfcinUung d«3 Beiapiexes jH) bei einer Deals von 20 a\gAg w& geringfügig potenziert durch die Verbindung des Beispieles 2 bei einer Dosis von 50 mg/kg. Die Verbindungen öer Beispiele ]>8, ^O und 4-U öl no gleioh wirksam.

0) Antiresarplnpirkung

Etwa 20 g schwere Mäuse erhielten J.p. eine Injektion von

3 rag/kg Reserpin« Io Stunden später verabreichte man intra- f venös die Verauohsverblndung in einer Dosis von 30 mgAß und verglich dl« Aktivität mit derjenigen,·die man durch per oa-

Verabreiohung von 10 mg/kg ⁿInipraminⁿ erhalten hatte. Belogen auf nur mit Reserpin behandelte Vergleiohstiere be

wertete nani

1) die Aktivität durch Actographie

2) den Ptoeis-amä _#

3) dl« zentrale Temperatur.

Vetatn&Mngan <Ur Bc^uspieia 2 und >3 üUiö bbl leichten ϋοββη (1/10 der DL₅₀) nicht sehr wirksam; die Antireserplnwirkung der Verbindungen der Beispiele 5, 4 und 44 offenbart eich jedoch erst ϊμχ ziuev si^i^ea Doala» 1>χβ Verbinauiig des Bei« Spieles 35 wii*kt ebenso gut auf die Temperatur wie auf die Pt*»!·.

109839/1806 _BAD original

9} Antik&taleptIsche Wirkung

Der Versuch wurde an der Ratte vorgenommen« die i.p. 15 mg/kg 3-Chlor-10-[3^f-(4ⁿ-methyl-piperazinyl)-propyl]-phenothiazln (Tementil) erhielt. Der Zustand der Katalepsie 1st erreicht» sobald man die Verschränkung der homolateralen Pfoten feststellt. Die Versuchsverbindung wurde in einer Dosis von 100 mg/kg intraperitoneal injiziert. Die Wirkungen wurden mit denen des Amphetamine verglichen. Die Verbindungen des Bei» spleles 2, yo> und 4l hatten eine ziemlich deutliche anti« kataleptische Wirkung.

10} Potenzierung der Toxlzltät des Yohimbine

Eine Stunde naoh der oralen Verabreichung der zu prüfenden Produkte an männliche Mäuse mit einem mittleren Gewicht von 20 g erhielten diese subkutan jJO mg/kg Yohimbin* Die Mäuse wurden in Oruppen von je 10 gelassen. Am nächsten Morgen wurde die Sterblichkeit ermittelt. Die Ergebnisse sind In Jf Sterbliohkelt ausgedruckt. Dieser Test soll die antldepreaeive Aktivität «eigen. Die in dieser Hinsicht interessantesten Produkte sind die Verbindungen der Beispiele 7, 24 und 34, die Aktivität der Verbindungen der Beispiele 37, 35 und 45 war viel schwächer.

BAD ORIQiNAL.

109639/1806

11) Antitremortest

"Ifremorin¹¹ (l,,4-DLpyrrolldino°2-butin) vrard» in einer Dosis von 50 mg/kg Intraperitoneal verabreicht, 20 Minuten später wurden die zu prüfenden Produkte bei Gruppe?! von Jc 5 Mäusen intravenös injiziert* Unter Bozu^ auf Vcrgleiohstiere, die nur das "Tremorin" erhalten hatten, wurde die Stürze der Speichelabsonderung und des Tremors 15 Mlnu^oii,. 30 Minuten und 60 Minuten nach Injektion des "i«römorin:i" mit Hilfe einsr λ Notletning durch Kreuze (0 bis 5 -*■ für usn Tremor urd 0 bis 4 + für die Speichelabsor*deruns) bewertet» De? grüßte Teil der erf Lndung3gemUßen Verbindungen wirkte d'jm durch Trcmorin verursachten Tremor entgegen, die antagoiiiotlsone Wirkung

auf die Speichelabsonderung viar viel achtfacher.

Die Verbindungen der Beispiele 29. 30, 35» %» 53, 4l und 45 wlrkfcan dem Tremor stark entgegen und hatten eine deutliche Wirkung auf die Speichelabsonderung.

109839/1806

BAD ORIGINAL

Tabelle B

Ergebnisse der Tests aer psyeaatrcpen

Verbindungen der
Beispiele

24

29

50

"^ 55

cd 36

σ>57

58
40
41
42

**

O 45

DL₅₀ in

mg/kg i Mäuse

95

110

80

8ο

80 8ο 50 IiO 80 80 80 80

Im Test verabreichte Dosen,mg/kg

50 30

30

30 15

30 30 30 30 50

derⁿP«nthio

barbital"-

Narkose Potensierung j Pottnsisruiig \fict,o£.x ί-->

{ aer Ciilorai-Narkose

i ο

0 0 das

•Ρ-

-vb, ■

t «^ i

]ä0 ss

j 0

^ fc

CD

-J OJ

i

7mvWuaA\m*
g«a der

5

S

tcxisititt m
d*r Oruppe mit
AlAptoetaaln ;

+4- b.20fflg/lcg

Φ a to β

1

e B (Fortsetzung)

b

¥

.lOOmg/icg j
t

■

4-f

^

4·

Potenzierung der
ToxizltKt des
Yohimbine

•

b.60mg/kg

Anti-Tremor-
WirkuiMC

/

0

4·

O

3

I

Antir«*er-

Antlkatalepti-
sohe Wirkung
i
i

b,

,50mg/kg

4-4-

I
i
t

j
4-4-

Speichelabsonderung
Tremor 4·4·

*

Q
1

4

t b.25«e/kg
t j

JL '
+4· b. XOttft/kg

b

.lOOms/ks
i

0

r

7

1

O b.lOee/kg

0

I

4·+

Speichelabsonderung
Tremor +4·

24

O b.20mg/kg
4-4· b.40«ft/kg

4-

.50mg/kg

*4-

b.60mg/kg per oa

29

♦ b.aoneAg

0

b.60mg/kg per os

4·

O
te·

30

i
■

^b

b.8o«e./i._e

(b.JOmg/ke)

S pelonelabsänderung
Tremor <*···

4-

OS

34

O

Spelchelstbacnderung
Tremor ·?-»·

1

35
36

4· b.20og/kg

0

b.SOmg/kg

4-

no
O
m

37

b.8Omg/kg

b.öOmg/kg
b. 6Omg/icg

Speichelabsonderung
Tremor 4·+
Speichelabsonderung
Tremor 4·*

*·

38

b

bo 60ing/icg

Speichelabsondsrung
Tremor 4·

4·

40

b

*

Speichelabsonderung
Trsmor 4·

+4

41

0

Speichelabsonderung
Tremor +

4—»

42

•
0

0

Speichelabsonderung
Tremor +a

♦to
__*

"44

O b. 20Bg^Cg

4-

0

Speichelabsonderung
Tremor 4·

--a
co

45

4- b· ^Omg/lcg

±

Spelchelabsonderung
Tremor +4·

+

4-

Aus der Untersuchung der psychotropen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich anschließend, daß sie die Normalaktivität der Tiere (Actographie) und die der erregten Tiere (mit Amphetamin behandelt) herabsetzen. Trotz dieser depressiven Wirkung auf die Aktivität potenzleren die Versuchsprodukte die Wirkungen der Barbiturate nur geringfügig. Sie besitzen im Gegenteil die Fähigkeit, die Wirkungen des "Pentetrazols" zu potenzieren.

Diese paradoxen Wirkungen (nervös depressorisch und Stimulans vom Typ des Pentetrazols) wurden durch die Untersuchungen der antidepressiven Wirkung der erflndungsgemUßen Verbindungen bestätigt. Die Verbindungen sind Antikataleptlca ; der Yohimbin-Test beweist eine Potenzierung der zentralen Wirkungen des nor-Adrenalins; der "Antitremorin"-Test erlaubt die Beurteilung einer gewissen zentralen, anticholinergischen Wirkung.

Die nachfolgende Tabelle C gestattet es, die Wirksamkeit von 6 erfindungsgemäßen Verbindungen zu vergleichen (Beispiele gemäß den verschiedenen Tests, die verwendet wurden). PUr jeden Test hat man den Verbindungen einen Koeffizienten zwischen O und 7 zugeordnet, der die Intensität der Wirkung anzeigt.

109819/1000

Man stellt fest, daß die Verbindung des Beispieles ί» sloh wie ein schwacher Antidepressor verhält; diejenige dos Beispieles 40 sich wie ein schwacher Tranquilizer verhält. Im Gegensatz dazu wirkt die Verbindung des Beiapiiiiüa hk mehr oder weniger stimulierend. Die Verbindungen der Beispiele 3» 4 und 35 zeigen sehr deutlich die oben genannte paradoxe Wirkung (deprtaeorlsch, soweit sie die Wirkung auf öle Aktivi tät betrifft, die Antiarophet-imin-Wlrluung und die Potenzierung des durch Barbiturate verursachten Schlafen; Sbiniuli.ntlen bezüglich der Potenzierung der "Carülazoi"-Wirkungen). Üie besitzen gleichfalls eine Antireserpltiwirkung.

1098 3 9/1808

T ft

eile C Aktivitätsvergleiche von 6 Derivaten des 'r-AiiJLlinopyridins geni5L3 den verschiedenen, verwendeten Tests

Beispiele

40

Verwendete Tests

Potenzierung des Pentetrazols: Wirkung auf den Prozentsatz In der Krleis

Potenzierung des Pentetrezols: Wirkung auf den Prozentsatz der Todesfälle

Potenzierung der Barbituratnarlcose

Antiamphetamin-Wirkung Antlreserpln-Wlrkung

AntikataleptIsche Wirkung

Pbanaaicologischer Klas-Blflzierungsversuch für das Produkt, gemäß dem Oesamtblld der Aktivität

2 2

7 bei leichter 0 bei starker Dosis

antidepressiv

6 6

4 bei

starker

Dosis

bei

starkor

Dosis

schwacher Tranquilizer

2 1

2 bei

starker

Dosis

mehr oder weniger stimulierend

7 6

6 bei leichter 0 bei stav ker Dosis

II - Test, um eine anxiolytisohe Wirkung zu zeigen

Der sogenannte ⁿNahrungsaufnahtr.ete3t^w wurde durch die Arbeiten von 3TOI£RMAN I.P. (Nature, 1967, 215^1518-1519) und JANSSEN (J. of Pharmaool. 1961, H, 513 - 530) angeregt.

An Ratten, die so gehalten wurden, daß sie ihre tägliche Nahrung nur während einer begrenzten Zeit aufnahmen, zeigte man, daß verschiedene in leichten nicht depressiven Dosen verab- "

reichte Beruhigungsmittel, Neuroleptica, oder Anxiolytiea, im Vergleich zu normalen Vergleichstieren, *eine Erhöhung der Nahrungsaufnahme wall rend der begrenzten FUtterungczeit verursachten.

Pie Ratten wogen zu Beginn des Versuches 110 bis 130 g und wurden so gehalten, daß sie ihre Nahrung nur während zwei Stunden täglich aufnahmen, aber ohne Einschränkung über die Tränke verfügten. Vor Jedem Experiment war eine dewöhnungszeit von

nlndf )tena 15 Tagen notwendig.

Am Vereuchetag wurden die Tiere, eingeteilt in Gruppen von 5 Tieren, unmittelbar vor der Verabreichung der Versuchsverbindung gewogen« letztere wurde oral, in Suspension In Gummi arabicur zu 5£ in physiologischer Lösung, eine Stunde vor Beginn der Fütterung verabreicht. Während dieser Stunde stand den Tieren die TrHnHe zur Verfügung. Anschließend erhielten sie 2 Stunden

BAD 109839/1808

lang Ihre Nahrung« an Ende dieser Zelt wurden sie gewogen. Man berechnete die Gewichtszunahme und brachte die Ergebnisse In % Zunahme oder Abnahme der Nahrungsaufnahme zum Ausdruck, bezogen auf Vergleichstiere. Im Vergleich zu den Verbindungen der Beispiele 2 und 4 untersuchte man die Wirkung von anxiolytl· sehen Bezugssubstanzen und gleichfalls die Wirkung von Amphetarnin, das für seine anorexigene und anxiogene Wirkung bekannt 1st.

PUr die Bezuga-Anxiolytica registrierte man tatsächlich eine Zunahme der Nahrungsaufnahme, bezogen auf Vergleichstiere, bei leichten, nicht depressiven Dosen; mit progressiv zuneh-, mender Dosis wurde der Effekt stärker und dann schwächer.

Dan gloiche J st bei den Verbindungen der Beispiele 2 und 4 der Fall, die letzteren scheinen ein bißchen weniger aktiv zu sein. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle D anget geben:

109839/1806

Tabelle D

Prüfung öer Verbindungen der Beispiele 2 und 4 und der Bezugsprodukte lsi Kanrunssaumaiime-Teat üh männlichen Charle3 River Ratten (orale VeraDrelciiuns m Suspension in einer 5#-igen Gummi arabicum Lösung in

steriler* p^ysiolcgiRcner Lösung).

Frodulrc* j % Zunaasae oder Acnättime der Nahrungsaufnahme,, bezogen auf Vergleichstiere	²⁰/25	⁴⁰Z₅O	100	j ! t	I i ■	200	I J ί I
Down, in Qrfes j ₀₁ j _w\| e,5 Ii ί 2 ί 5 I 10		+ 513ί			} f ^k j 5 " ■■ ' ί i j Beispiels 2 I \ i ^: ■ -ro·-; ^ --r-v~>;^ « r7«r ^l ¹^ ; - 1^56 i '' i ΐ - ^:' ■ > ;■ '		*i I* j ! I I
*Librium ! j ί j \-r^%* !+^0.5$ j+35,556**	-42,5%	+ Vf, 5#	+6256	*I ■ j ■ f " '; s j** ϊ V«re^i;^-^s s:^^ ;; ί ; ; ;: ;_; ; '. ? ; Beieplelss ^i j 5 ; ;_; -!^^3^ i~j?^t>^ k--t'^^p : j	+16,5*
! III! I ! *Equantil ί ί I ! i ' I .**	*i \ '* ι i ι J ί I I Valius I j j ; ί \-Τ% \·^,5%* ,+ ·#*
■ · ! 1 ^! j - ä 1 f ' ! I I ί \ I

j Lars&Cil \| -5,3£ Uii^b j +52»' j - ^ j - 9,55^ j-aa.5^ \|^r-⁰T>50. j-100^· I ? i ? ? 5 * '¹^ :

Die erfindungsgeroäBen Verbindungen besitzen demnach eine Wir- kung auf daa Zentralnervensystem, welche «8 erlaubt, sie für therapeutische Indikationen zu verwenden» wie als sehr lntressan te anxiolytische Mittel,

III - Antiinflacunatorlschfe Wirkung

Die antllnflaionatorlsche Aktivität wurde bei der Ratte nach '} verschiedenen Verfahren ermittelt.

e) Pfotenüdea» aus Kaolin

Die» »'Jothoda wurdo abgoloibet von dor von 3. OARCET (Therapie, 1938* ΧΛ» Seito ^rA9 - 355) vorgeschlagenen.

0,15 nil einer lo£<»lgon Kaolinsuspension in der injizierbaren LuisuiHS von CIHa zu 9 P· 1000 wurden in das Plantarkissen der linken Hinterpfote von 130 bia 150 g schweren, männlichen Ratten Injijshu't. Die In Gruppen /on 0 bis 10 Ratten eingeteilten Tlttre Kardon 3 3fcuiulon nach dar Kaolin=InJektion folgendermn (Jon

Vopgiolohagruppes Int.raperltoncalc Injektion steriler CINa-Löaung von 9 P- 1000, In der Dosis -fön 1 ml/l00 g. MtU "Phenylbutazon¹¹ behandelte Oruppe: Intraperltoneale In« jokticm dos Produktofi in einer Dosis von 100 rag/kg, suspendliirt in dar öterllon CIHa Lonung von 9 P· 1000 * ISi Carboxy-.nebhy l

BAD ORIGINAL 0/1806

Mit Versuchseubetanzen behandelte Gruppen: Intraperitoneale Injektion von Lösungen geeigneter Konzentration« unter einem Voluaen von 1 al A OO g.

Man bestimmte das Volumen der rechten Pfote, die als Bezug diente, und das der Pfote, die mit dem antiinflammetorlschen Mittel behandelt worden war, Im Augenblick dor Verabreichung der Substanzen, dann 2 Stunden, A Stunden und 24 Stunden später« Die Messung wurde mit Hilfe eines "Phethysmographen* durchge» führt» Man berechnete in Jeder Gruppe den mittleren EntzUndungs-Prozentsatz der mit Kaolin injizierten Pfoten, bezogen auf nicht Injizierte Pfoten. Man emlttelte schließlich für die behan*· delten Gruppen den Prozentsatz der EntzUndungshemmung unter dem Einfluß der Vereuehasubstanzen, im Vergleich mit der Vergleichs gruppe.

« b) "Carraghenin*-Pfotenöde·

Die verwendete Methode wurde von WHITER CA«, RISIJiY £.A, und MUSS Ö.W. (Proc.Soo. Kxp. Biol. Mttf·, 1962, III, 3. 5** -empfohlen.

Gruppen von θ Ratten, identisch mit den vorgenannten, wurden folgendermaßen behandelt}

Vergleichsgruppeι Intraperltoneale Injektion einer CINa«LOsung von 9 ρ· 1000, nit 1 ml/l00 g.

"Phenylbutazon" behandelte Oruppe: per oa »Verabreichung einer Dosis von 100 (QgAg (l ml/100 g) einer Phenylbutazon~Suapension In lji-lger Carboxymethylcellulose.

Mit den Versuchsverbindungen behandelte Gruppenι Intraperitonea-Ie Injektion von Losungen der Produkte, in Konzentrationen, so daß das Injizierte Volumen 1 ml/l00 g betrug. Eine Stunde * nach Verabreichung des "Phenylbutazone" oder ebenfalls nach

Injektion des Versuchsproduktes, injizierte man 0,05 ml einer lji-igen "Carraghenin"-Suspension in physiologischem Serum unter die Plantarflache der linken Hinterpfote der Ratten·

Das Pfotenvolumen wurde unter den gleichen Bedingungen gemessen wie lot zuvorbeschriebenen Versuch und man bestimmte den Prozentsatz EntzUndtmgshemmung dreimal im Verlaufe von 2k Stunden im Anschluß an die Verabreichung des lnflammatorlschen Mittels.

o) "Serotonin"-PfotenOdem

Dieser Test, der die nähere Bestimmung des Ursprungs der antilnflammetorlacheη Wirkung bezweckt, wurde durch die Arbeiten von PARRAT und WEST (Brit. J. Pharmacol. 1938, JJi, 65) und von SPONE et col. (J. Pharmacol. Experimental. Tnerap. 1961, Hl-73) angeregt. Gruppen von 6 mannlichen Ratten erhielten intra« peritoneal die Versuohseubstanz oder das Bezugsprodukt*

BAD ORIGINAL

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"Ltrgaotll" in einer Dosis von 6 mg/kg. Man injizierte 30 Minuten später in die linke Hinterpfote 0,05 »1 einer Serotonin« Kreatinsulfatlöeung, die 12 mg Serotonin enthielt. "50 Minuten» 1 Stunde und 3 Stunden nach der Serotonin-Injektlon nahm man die Messungen vor. Die Ergebniese wurden in % EntzUndungshemmung zum Ausdruck gebracht, bezogen auf Vergleichstiere»

Ergebnisse der Tests der antlinf laminator Ischen Aktivität

OemäB dem Test des Kaolin-Pfotenödeme zeigten die Verbindungen der Beispiele 7 und 11 eine deutliche antiinflammatorlsche Aktivität bei einer Dosis von 20 oder 90 rag/kg» die Verbindungen der Beispiele 24, 3» Jl und 40 zeigten eine geringere Aktivität.

Der Test des "Carraghenin"-Ödems bestätigte die antiinflammatorische Wirkung der Verbindung des Beispiels.7; diejenige des Beispieles 40 inhibierte deutlich den EntzUndungsprozess bei einer Dosis von 100 mgAg» (Die Wirkungen dieses letzteren Produktes sind ebenso stark wie die des Phenylbutazone, per os verabreicht In einer Dosis von 100 mg/kg).

Oemüß dem Test des Serotonln-Ödems hemmt die Verbindung dee Beispieles 11, in einer Dosis von 30 mg/kg bei intraperitonea« ler Verabreichung« zu mehr als 50£ die Entzündung und besitzt eine Aktivität, die mit der des Chloropromazina (verabreicht

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in einer Dosis von 6 mg/kg) vergleichbar 1st. Die Verbindungen der Beispiele 2 und 7 zeigen gleichfalls eine deutliche Aktivität. (Es ist zu beachten» daß das Phenylbutazon keine Wirkung auf die Entzündung hat» die durch Serotonin verursacht wird).

Die erfindungagemäßen Verbindungen bieten demnach großes Interess als antiinflammatorische Mittel, insbesondere diejenigen der Beispiele 7 und 11.

Die erflndungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems verabreicht werden» in den üblichen pharmazeutischen Formen und insbesondere in Form von Tabletten, Kapseln» Losungen und Suspensionen.

Die Erfindung betrifft gleichfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen» die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I als aktiven Bestandteil in einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel enthalten·

Das unten stehende Rezept stellt ein Beispiel für die Formulierung einer Tablette mit einer Dosis von 20 mg aktiver Substanz dar.

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20	mg
9s	5 mg
48	mg
100,	If.stg
9*	5 me
2,	85mg

Verbindung des Beispieles 2 (in Form Salicylates)

Polyvinylpyrrolidon Maisstärke Dicalciumphosphat TalioiiQ Magnesiumstearat

190 mg

Absoluter Pharmazeutlecher Alkohol I

zum Auffüllen.

Klinische Prüfung

Die Verbindung des Bei «■ ^s"> 1 $9 S war Gegenstand einer klinischen Prüfung und wu: In mahreron Fällen von Angstöepresaionen verabreicht. Die Kranken erhielten 3 bist 6 Tabletten tfiglioh, Dosis von 20 rag aktiver Verbindung.

Nachfolgend sind die Ergebnisse wiedergegeben, die man bei der Behandlung von 6 besonderen Fällen erhielt:

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1. Fall - Nr M *...» 2} Jahre eingellerfert Januar 1967

Diagnose: Depressives Syndron und Angstsyndroia vor neurotischem Hintergrund.

Behandlung: Oesamtbehandlungszelt: 4 Wochen« Dosierung: Anfangs j$ Tabletten pro Tag« dann 5 Tabletten pro Tag.

11. Tag: Sehr deutliche Besserung.

Vom 28. Tage am Der Kranke 1st als genesen anzusehen, wobei

er natürlich ein Neurotiker bleibt. Man kündigt eine baldige

Entlasssung an.

2. Fall - Mn» D F., 48 Jahre

Diagnose: Angstdepression

Behandlung: 4 Tabletten pro Tag.Nach 4 Tagen hat sich der Zustand der Kranken gebessert. Nach einer Woche ist sie genesen und wird nach 15 Tagen entlassen.

3. Fall - Mme A...* D., 34 Jahre

Diagnose: Anglo-phoblsohe Neurose ("nevrose anslo-phoblque") E.E.O. schnelle Aufzeichnung ohne spezifisch« Anzeichen Behandlung: 5 Tabletten pro Tag.

Nach 15 Tagen ausgezeichnete Ergebnisse. Die Kranke wird entlassen. E.E.O. normal« kein besonderes Anzeichen.

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4. Pall - Meile B. ... A. , 23 Jahre

Diagnose: effektive Unreife« die sich in Enuresis und "Encopresie" offenbart.

Behandlung: 4 Tabletten pro Tag während 15 Tagen. Entlassung am 15. Tag» als geheilt betrachtet.

5. Fall - Mme C... S., 43 Jahre Diagnoset Depression mit Neigung zum Selbstmord E.E.Q.: normal.

> Behandlung: 6 Tabletten pro Tag während 6 Vochen

Entlassung nach 2 Monaten. Zustand sehr zufriedenstellend

(E.E.G. immer normal)

6. Fall - Mr D... C, 31 Jahre

Diagnose: depressiver Angstzustand mit Neigung zum Selbstmord

Behandlung: 3 Tabletten dann 4, dann 5, dann 6 pro Tag.

10 Tage danach: Inaktivierung der Probleme. ₉ Vom 25· Tage an: deutliche Besserung.

Entlassung nach 2 Monaten Krankenhausaufenthalt.

Man führte ein· svelte klinische Prüfung der Verbindung des Beispieles 2 durch« die in der gleichen Dosierung verabreicht * wurde wie in der zuvorgenannten ersten klinischen Versuchsreihe.

Diese untersuchende Erprobung wurde während 1 1/2 Jahren in

3 verschiedenen Krankenhausdienststellen an genau 100 Kranken

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vorgenommen. Es handelte sich inner um enrsthafte Fälle. Die einen litten unter neurotischen Störungen (47$); Angstneurose, Depression, Phobie, etc.. Die anderen befanden sich in psychotischem Zustand (Schizophrenie, chronisches Delirium, melancholischer Zustand, etc...)·

Diese Untersuchung zeigte, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein wirksames und gut verträgliches Produkt ist. Es wirkt wie ein Anxiolyticum, mit antidepressiven Eigenschaften bei Neurotikern. Es lieferte bei 100 behandelten Kranken die folgenden Ergebnisse: 6o£ gute Resultate bei schweren Neurosen« Dieser Anteil steigt auf Jl%$ wenn man die Depressionen ausnimmt. Unter "guten Resultaten" 1st die vollständige Hellung oder eine sehr starke Besserung xu verstehen.

Die geprüfte Verbindung ist bei Psychosen Im allgemeinen weniger wirksam, die atypischen Depressionen scheinen eine Ausnahme zu machen·

Dl· Ergebnisse dieser kölnischen Erprobung «eigen, daß die erflndungegettäfien Verbindungen mit der oben definierten Struktur mit Erfolg zur Behandlung von depressiven - und Angst zuständen verwendet werden können.

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Claims

Patentansprüche

in der R ein Wasserstoffatom, Halogen« Insbesondere Chlor, einen nledrig~Alkylr?;it_F vorzugsweise von C, - C^, eine Trifluorraethy!gruppe, sine Nitrogruppe, eine primäre_f sekundäre oder tertiäre Amihogruppe, eine niedrlg-Acylgruppe, vorzugsweise von C, «» C^, eine Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxamido- und Nitrilgruppe bedeutet;

Β sine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, welche die Zahl der Substituenten R, die in ortho-, meta- und para-Stellung an den Phcnylkern gebunden sein können, darstellt; A ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; Y ein Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome bedeutet; R, einen niedrig-Alkylrest von C, - C^ darstellt; Rg einen Alkylrest von C, - C^, der mit R, Identisch oder von R₁ verschieden ist, einen methyllerten heterocyclischen

Rest', vorzugsweise a-Methyl-furyl bedeutet;

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und R, und R₂ zusammen, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclua von 5 bis 6 Kettengliedern, der ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, bilden können, wobei dieser Heterocyclus vorzugsweise die Morpholinogruppe ist, substiuiert oder nicht substituiert, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in der R, und Rp zusammen, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe der Formeli

darstellen, in der R' und R" jeder ein Wasserstoffatom oder eine nledrlg-Alkylgruppe bedeuten und R, A, Y und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

3. N₁-[J pyridin.

4. N₁-[J¹-(N-Morpholino)-propylj-Nj-(m-trifluorraethyX-phenyl)-4-aminopyridin.

phenyl)-4-aminopyridin.

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6. N₁-[2 *-Methyl-> * -(N-morpholino)-propy1]-N₁ -(ni-trif luorn»thyl-phenyl)-4-aminopyridin.

7. N₁-[S*-Methyl-5'-(N₂-Methyl-N₂-a-furylroethy!amino)-propylJ-N₁-(m-trifluormethylphenyl)-4-aminopyridin.

8. N₁-O¹ -(N-Worpholino)-3^s -oxo-propylJ-N₁-(m-chlorphenyl)-4-aminopyridin.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach"Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Anilinopyridin der Formel II:

II

(in der R und m. die oben genannten Bedeutungen besitzen) mit einem 47-Halogenalkylamin der Formel Ills

/^Rl\ N

III X₂

in der X ein Halogenatom darstellt,und R₁, R₂ und A wie oben definiert sind, umsetzt und dabei eine Verbindung der Formel I erhält, in der Y 2 Wasserstoffatome (H₂) bedeutet.

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10* Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß nan die Umsetzung In Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumamid durchführt.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der A ein Wasserstoffatom und Y ein Sauerstoffatom (=0) und die anderen Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, dadurch gekenn-W zeichnet, daß man ein ^-Anilinopyridln der Formel II, deflniert nach Anspruch 9» wit Acrylnitril umsetzt, wobei man das Nitril der Formel IV:

IV

erhält, in der R und m die oben genannten Bedeutungen besitzen; anschließend das Nitril der Formel IV zur entsprechen den Carbonsäure der Formel Vj

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hydrolysiert, und schließlich die Verbindung der Formel V

mit einem Amin der Formel:

■ R-i-

kondensiert, in der R₁ und R₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die Verbindung dor Formal I erhält, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt»

12. Verfahren gemäß Anspruch Γ.1* dadurch gekennzeichnet...

daß das AmIn

/^Ri\

ein Morpholin der

R^rt

ist, in der R und R" jeder ein VJasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe bedeuten.

13· Pharirazeutische Zusammensetzungen mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, die zusammen mit einem pharmazeutisch vertrUglichen Bestandteil eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 1-8 enthalten.

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