KR20010031475A - 히드록시 치환된 감마 부티로락톤 제조방법 - Google Patents

히드록시 치환된 감마 부티로락톤 제조방법 Download PDF

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Abstract

4-히드록시 치환된 부티로락톤 제조방법이 발표된다. 특히 말산으로부터 3-히드록시부티로락톤, 1,2,4-트리히드록시부탄 및 3,4-디히드록시산 메틸 에스테르 제조공정이 발표된다. 4-히드록시메틸-4-히드록시부티르산-1-메틸에스테르와 4-히드록시메틸 부티로락톤 제조 방법이 더더욱 발표된다. 이들 화합물은 다양한 제약 및 농약 제품의 중간물질이다.

Description

히드록시 치환된 감마 부티로락톤 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF HYDROXY SUBSTITUTED GAMMA BUTYROLACTONES}
미국특허 4,994,597 및 5,087,751 (Inone)은 3,4-디히드록시부티르산 유도체를 발표한다. 이러한 산 제조방법은 금속시안화물과 3,4-디히드록시 부틸 클로라이드의 반응과 가수분해가 관련된 본 발명과 구별된다. 상기 산은 3-히드록시부티로락톤의 중간물질이다.
(S)-3-히드록시부티로락톤은 콜레스테롤 강하약, (S)-카르니틴, 안티 HIV 프로테아제 억제약, 광범위한 항생제를 포함한 다양한 약품의 중간물질 제조용 핵심 4-탄소 중간물질이다.
(R)-3-히드록시부티로락톤 또는 (R)-3,4-디히드록시 부티르산 감마 락톤은 다양한 약품 중간물질 제조용 핵심 4-탄소 중간물질이다. 또한 이것은 건강식품 첨가제 및 강장제 보충물, 다양한 신경 시스템 및 대사 장애의 치료를 포함한 여러 용도에 사용되는 성분 및 천연 발생 비타민인 1-카르니틴으로 전환될 수 있다. 카르니틴 시장은 수백톤 규모이다. 이것은 최근에 발표와 d 및 l 형태의 분리에 의해 제조된다. 상업적 가치가 있는 직접 합성루트는 없다.
(S)-3-히드록시부티로락톤은 Hollingsworth 공정으로 제조될 수 있다(미국특허 5,374,773). (R)-3-히드록시부티로락톤은 4-연결 L-헥소스를 갖는 출발물질을 사용할 필요가 있으므로 상기 공정으로 제조될 수 없다. 이러한 물질은 알려져 있지 않다.
l-말산(l-히드록시부탄산)은 능금 쥬스 및 포도주로부터 수득되는 4-탄소 디카르복실산이다. 또한 퓨마르산을 수화시키거나 효모를 써서 당을 유리산 또는 폴리에스테르(폴리말산)로서 발효시켜 수득될 수 있다. 이것은 이성질체 형태로 비교적 값이 싸다.
효소 분해가 관련된 2가지 중요한 (S)-3-히드록시부티로락톤 합성루트가 있다.
(1) (S)-3-히드록시부티로락톤의 한가지 합성루트는 말산의 디메틸 에스테르를 (S)-1,2,4-부탄트리올로 환원시키고, 1 및 2 히드록실기 보호를 위해 디옥소란 중간물질을 제조하고 4-히드록실기를 알데히드, 이후에 산으로 산화시키는 것이다. 이후에 상기 산에서 보호기가 제거되고 디히드록시 화합물이 (S)-3-히드록시부티로락톤으로 고리화 반응된다. 이것은 반응식 1에 나타난다.
상기 반응은 상업적 가치가 없다. 상기 반응은 디옥소란이 약 10%의 디옥산으로 오염된다는 사실에 의해 복잡하다. 이것은 제거하기가 곤란하여 2-히드록시부티로락톤 형성을 가져온다. 제조공정은 ″(S)-12-히드록시-5,8-14-시스-10-트랜스에이코사테트라엔산의 총합성″(E.J. Corey, H. Niwa, J. Knolle, J. Amer. Chem. Soc. 100, 1942-1943 (1978))에 발표된다.
(2) 또다른 합성 루트는 말산을 (S)-히드록시부티르산으로 직접 환원시키고 (S)-3-히드록시부티로락톤으로 변환시키는 공정이다. 이 반응은 보란(borane)의 디메틸 술파이드 착물과 환원제로서 촉매적 양의 소듐 보로하이드라이드를 사용한다. 보란 디메틸 술파이드는 특수한 취급설비와 산소 및 습기가 없는 환경을 필요로 한다. 이것은 독성이 강하고 디메틸 술파이드는 치명적인 가스이다. 환원제는 매우 비싸다. 이 공정은 다음에 발표된다(S. Saito, T. Hasegawa, M. Inaba, R. Nishida, T. Fujii, S. Nomizu, and T. Moriwaki. ″Combination of borane-dimethyl sulfide complex with catalytic sodium tetrahydroborate as a selective reducing agent of a-hydroxy esters, versatile chiral building block from (S)-(-)-malic acid″ Chem. Letts. 1389-1392 (1984)).
또다른 공지 문헌은 다음과 같다:
Arth et al., Liebigs Ann. 2037-2042 (1995) who describe the production of 1,2,4-butanetriol from malic acid using a borane reduction. Tandon, V., et al., J. Org. Chem. 48:2767-2769 (1983) who describe the cyclization of 1,2,4-triol to tetrahydrofuran. Boger et al., 46 1208-1210 (1981) who describe a process for producing chiral derivatives from malic acid. Herradon, Asymmetry 2 191-194 (1991) who describes the use of a borane-dimethyl sulfide complex reduction to 1,2,4 butanetriol.
이 공정은 보란 취급 문제 때문에 실시하기 곤란하다. Hanessian(199 2146-2147 (1984))은 보란을 사용하여 말산으로부터 제조된 트리올 유도체를 발표한다.
환원제 및 수첨제로서 알카리 금속 보로하이드라이드, 특히 리튬 보로하이드라이드의 사용은 공지된다(미국특허 2,683,721, Schlesinger). 이들은 히드록시 치환된 감마 부티로락톤 제조에 사용되지 않았다.
일반적인 락톤 제조방법은 다음에 발표된다:
U.S. Patent No. 3,024,250 to Klein et al., 3,868,370 to Smith, 3,997,569 to Powell, 4,105,674 to De Thomas et al., 4,155,919 to Ramiouille et al., 4,772,729 to Rao, 4,940,805 to Fisher et al., 5,292,939 to Hollingsworth, 5,319,110 to Hollingsworth, 5,374,773 to Hollingsworth, and 5,502,217 to Fuchikami et al.
이들 특허는 다양한 락톤 제조 공정을 발표한다. 이들 특허는 출발물질로서 말산의 사용을 발표하지 않았다. 또한 발표된 공정은 매우 복잡하다.
히드록시 부티로락톤과 관련 알콜 및 산유도체, 특히 4-히드록시 메틸 부티로락톤, 3-히드록시부티로락톤, 1,2,4-부탄트리올 및 3,4-디히드록시산 메틸 에스테르를 고수율로 제조하는 개선된 공정이 필요하다.
본 발명은 히드록시 치환된 감마 부티로락톤 제조방법에 관계한다. 특히 본 발명은 (R) 또는 (S) 형태의 이성질체 제조방법에 관계한다. 또한 본 발명은 말산으로 부터 1,2,4-트리히드록시-부탄과 3,4-디히드록시부티르산-1-메틸에스테르와 같은 3-히드록시부티로락톤 유도체와 3-히드록시부티로락톤 제조방법에 관계한다. 본 발명은 또한 4-히드록시부탄 디카르복실산 디메틸 에스테르로부터 4-히드록시 메틸 부티로락톤 제조방법에 관계한다. 이성질체로서 이들 화합물은 제약, 농약, 조미료 및 향료의 중간물질로서 특히 유용하다.
도 1 은 (S)-3,4-디히드록시부티르산 메틸 에스테르의 NMR 스펙트럼이다.
도 2 는 (S)-1,2,4-부탄트리올의 NMR 스펙트럼이다.
도 3 은 (S)-3-히드록시 감마 부티르산 락톤의 NMR 스펙트럼이다.
도 1a, 2a 및 3a 는 도 1, 2 및 3 화합물의 화학식이 도시된다.
본 발명은 히드록시 치환된 화합물 제조방법으로서 반응혼합물에서 2-히드록시 치환된 2산 저급 알킬 디에스테르(2산은 4 내지 8개의 탄소원자를 포함하며 알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다)를 비반응성 용매에든 알카리 금속 보로하이드라이드를 반응시켜 히드록시 치환된 화합물을 제조한다.
본 발명은 또한 히드록시 치환된 감마부티로락톤 제조방법으로서 반응 혼합물에서 2-히드록시 치환된 알칸 2산 저급알킬 디에스테르(산은 4 내지 5개의 탄소원자를 포함하고 알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다)를 비반응성 용매에든 알카리 금속 보로하이드라이드와 -10 내지 60℃에서 반응시켜 히드록시 치환된 부티로락톤과 부산물로서 알콜을 생성한다.
본 발명의 공정에서 선호되는 리튬 보로하이드라이드는 용매, 특히 테트라히드로퓨란과 메탄올의 혼합물에서 염화리튬과 나트륨 보로하이드라이드로부터 즉석에서 발생된다. 이 환원제는 특별한 주의를 기울이지 않고도 안전하게 취급할 수 있다. 이것은 싸고 쉽게 구매할 수 있다. 리튬 보로하이드라이드는 위험한 공지기술의 디메틸 술파이드 보란 착물의 10분 1 가격이다. 공정의 생성물은 산처리, 농축 및 추출에 의해 분리된다. 공정의 수율은 매우 양호하다. 다른 알카리 금속 보로하이드라이드는 미국특허 2,683,721 (Schlesinger)에 발표된다.
본 발명은 특히 1,2,4-트리히드록시부탄과 3,4-디히드록시부티르산-1-메틸 에스테르에서 선택된 화합물 제조방법으로서 (a) 촉매적 양의 수소이온의 존재하에서 40℃ 내지 환류온도사이에서 말레산과 과다량(특히 100% 이상)의 무수 메탄올을 반응시켜 히드록시 부탄산 디메틸 에스테르(2-히드록시-숙신산 디메틸 에스테르)를 생성하고; (b) 히드록시 부탄산 디메틸 에스테르를 알카리금속, 특히 리튬 보로하이드라이드와 반응 혼합물에서 반응시켜 화합물을 생성하는 단계를 포함한다. 3-히드록시 감마 부티로락톤은 에스테르를 가수분해시켜 생성될 수 있다.
히드록시 부탄산 디메틸 에스테르에 대한 리튬 보로하이드라이드의 비율은 (S) 이성질체의 경우에 반응식 2에 따라 제조되는 실시예 1 내지 4의 주 생성물을 결정한다.
1당량에서 생성물은 첨가된 산의 존재하에서 주로 락톤이다. 2당량의 리튬 보로하이드라이드 사용시 생성물은 주로 (S) 1,2,4-트리히드록시부탄이다. 도 1 내지 3에 NMR 스펙트럼이 도시되며 도 1a, 2a 및 3a 에 화학식이 도시된다.
본 발명의 공정은 단계가 동일 반응기에서 수행된다는 장점을 가진다. 3-히드록시부티로락톤의 수율은 88% 이상이다. 1,2,4-트리히드록시부탄의 수율은 과다량의 리튬 보로하이드라이드 사용으로 96% 이상이다. 선호되는 반응온도는 -10 내지 60℃이다.
환원반응의 결과 반응식 2에 따라 도시된 3,4-디히드록시부티르산-1-메틸에스테르의 형성후 산 또는 메탄올과 함께 가열되어서 3-히드록시부티로락톤을 형성한다. 인산 또는 염화수소산과 같은 강산이 산처리에 사용된다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트와 같은 용매로 3-히드록시부티로락톤을 추출한 이후에 1,2,4-트리히드록시부탄은 물층에 남겨진다.
3,4-히드록시부티르산 메틸 에스테르는 산 또는 금속염(특히 알카리 금속염)으로 전환될 수 있다. 최종 생성물이 3-히드록시부티로락톤이면 이 단계의 장점은 없다.
실시예 5는 (S)-4-히드록시메틸 감마 부티로락톤 제조를 보여준다. 반응식 3은 다음과 같다.
다양한 용매가 반응혼합물로부터 반응생성물을 추출하는데 사용된다. 3-히드록시부탄과 4-히드록시 메틸 부티로락톤은 에틸아세테이트에 가용성이다. 1,2,4-트리히드록시부탄은 수용성이다. 다른 분리기술이 사용될 수 있다. 생성물이 중간물질이면 생성물 분리없이 반응혼합물이 사용될 수 있다.
실시예 1: 말산을 락톤 (S)-이성질체로 직접 환원
L-말산 (50그램, 0.37몰)이 1% 염화수소를 함유한 500㎖ 무수 메탄올과 함께 3시간 환류되면 디메틸 에스테르가 형성된다(반응식 2). 용액을 시럽으로 농축하고 200㎖ 테트라히드로퓨란에 용해시킨다. 무수 염화리튬(32g, 0.74몰)이 첨가되고 나트륨 보로하이드라이드(16g, 0.42몰)과 메탄올(80㎖)이 첨가되면 환원제를 형성한다. 혼합물을 실온(25℃)에서 6시간 교반하고 여과하고 농축한 후 염화수소산(50㎖)을 함유한 메탄올(500㎖)로 처리하고 35℃의 수조온도에서 회전 증발기로 농축한다. 추가 500㎖ 메탄올이 첨가되고 용액을 다시 농축한다. 이 공정을 2번 더 반복하고 최종 시럽을 20㎖:400㎖의 에틸 아세테이트와 물에서 분류한다. 에틸아세테이트 층을 회수하고 건조하고 농축하면 (S)-3-히드록시부티로락톤(34g, 90%)이 수득된다.
실시예 2: 말산을 락톤 (R)-이성질체로 직접 환원
D-말산 (1g, 0.0075몰)이 1% 염화수소를 함유한 10㎖ 무수 메탄올과 함께 3시간 환류되면 디메틸 에스테르가 형성된다(반응식 2). 용액을 시럽으로 농축하고 4㎖ 테트라히드로퓨란에 용해시킨다. 무수 염화리튬(0.6g, 0.014몰)이 첨가되고 나트륨 보로하이드라이드(0.32g, 0.0084몰)과 메탄올(2㎖)이 첨가되면 환원제를 형성한다. 혼합물을 실온(25℃)에서 6시간 교반하고 여과하고 농축한 후 염화수소산(1㎖)을 함유한 메탄올(10㎖)로 처리하고 35℃의 수조온도에서 회전 증발기로 농축한다. 추가 10㎖ 메탄올이 첨가되고 용액을 다시 농축한다. 이 공정을 2번 더 반복하고 최종 시럽을 0.4㎖:8㎖의 에틸 아세테이트와 물에서 분류한다. 에틸아세테이트 층을 회수하고 건조하고 농축하면 (R)-3-히드록시부티로락톤(0.6g, 88%)이 수득된다.
실시예 3: L-말산을 (S) 1,2,4-트리히드록시부탄으로 직접 환원
L-말산(134g, 1몰)이 메탄올(1200㎖)에 용해되고 농축된 염화수소산(12㎖)이 첨가된다. 염화칼슘 건조튜브가 설치된 3리터 플라스크에서 4시간동안 용액이 환류가열되면 디메틸 에스테르가 형성되고(반응식 2) 진공하에서 시럽으로 농축된다. 추가 메탄올(200㎖)이 첨가되고 용액이 다시 농축되어 잔류산을 제거한다. 시럽을 테트라히드로퓨란(800㎖)에 용해시키고 나트륨 보로하이드라이드(80g, 2.1몰) 및 염화리튬(126g, 3몰)이 첨가된다. 나트륨 보로하이드라이드가 10분에 걸쳐 먼저 주의 깊게 첨가된다. 모든 산이 앞서 제거되었다면 비등이 거의 없어야 한다. 플라스크를 30℃로 냉각하고 혼합물은 15분간 교반한 후에 온도가 30℃를 초과하지 않도록 메탄올(600㎖)이 첨가된다. 농축된(88%) 인산(1몰)이 주의 깊게 첨가되어서 여분의 반응물을 파괴한다(필요시 냉각). 혼합물을 Whatman #1 여과지를 써서 여과하고 시럽으로 농축하면 조잡한 1,2,4-트리히드록시부탄 130그램이 수득된다.
실시예 4: L-말산을 (S) 1,2,4-트리히드록시부탄으로 직접 환원
L-말산(134g, 1몰)이 메탄올(1200㎖)에 용해되고 농축된 염화수소산(12㎖)이 첨가된다. 염화칼슘 건조튜브가 설치된 3리터 플라스크에서 4시간동안 용액이 환류가열되면 디메틸 에스테르가 형성되고(반응식 2) 진공하에서 시럽으로 농축된다. 추가 메탄올(200㎖)이 첨가되고 용액이 다시 농축되어 잔류산을 제거한다. 시럽을 테트라히드로퓨란(800㎖)에 용해시키고 나트륨 보로하이드라이드(80g, 2.1몰) 및 염화리튬(126g, 3몰)이 첨가된다. 나트륨 보로하이드라이드는 주의 깊게 첨가된다. 모든 산이 앞서 제거되었다면 비등이 거의 없어야 한다. 플라스크에 콘덴서와 건조튜브가 설치되고 혼합물은 15분간 교반한 후에 5분에 걸쳐 메탄올(600㎖)이 첨가된다. 처음 400㎖는 일시에 첨가되고 나머지 200㎖가 그 다음에 첨가된다. 나중 200㎖ 메탄올이 첨가될 때 혼합물의 온도가 52-54℃로 증가하여 부드러운 환류와 꾸준하게 수소가 방출된다. 이 기간동안 반응 혼합물은 냉각되지 않는다. 1시간후 온도가 실온까지 떨어지면 반응혼합물을 4시간 환류시키고 냉각한다. 400㎖ 메탄올로 희석하고 농축된 HCl(200㎖)가 미반응 반응물 파괴를 위해서 주의 깊게 첨가된다(필요할 경우 냉각). 이후에 혼합물을 Whatman #1 여과지로 여과하고 시럽으로 농축하고 양이온 교환수지(Dowex 50WX4-50, Dow Chemical, Mildland, Michigan)를 통해 염을 제거한다. 이후에 메탄올(500㎖)로 4회 농축된 시럽으로 농축하고 동일 부피의 물이 첨가되고 500㎖ 에틸아세테이트로 2회 추출한다(환원중인 락톤 제거를 위해서). 그리고 물분율이 농축된다. 에틸 아세테이트 추출물에서 조잡한 생성물의 수율은 3-히드록시부티로락톤이 37그램 1,2,4-트리히드록시부탄이 126그램이다.
실시예 5: (S)-4-카르복시-r-부티로락톤을 (S)-4-히드록시메틸-r-부티로락톤으로 선택적 환원(반응식 3)
(S)-4-카르복시-r-부티로락톤(130g, 1몰)이 메탄올(1200㎖)에 용해되고 농축 염화수소산(12㎖)이 첨가된다. 염화칼슘 건조튜브가 설비된 3리터 플라스크에서 4시간 동안 용액이 환류 가열되면 디메틸 에스테르가 형성된다(반응식 3). 이후에 산을 제거하기 위해 탄산 칼슘(20그램)으로 혼합물을 처리하고 진공하에서 ∼300㎖까지 농축한다. 시럽을 테트라히드로퓨란(800㎖)에 용해하고 나트륨 보로하이드라이드(20g, 1.05몰)와 염화리튬(63g, 1.5몰)이 환원제로서 첨가된다. 나트륨 보로하이드라이드가 먼저 10분에 걸쳐 첨가된다. 모든 산이 사전에 제거되었다면 비등은 관찰되지 않을 것이다. 플라스크를 30℃로 냉각하고 15분간 혼합물을 교반하고 온도가 30℃를 초과하지 않도록 메탄올(300㎖)이 첨가된다. 농축(88%) 인산(1/3몰)이 주의 깊게 첨가되어서 여분의 반응물을 파괴한다(필요시 냉각). 혼합물을 Whatman # 종이를 통해 여과하고 시럽으로 농축한다. 시럽을 에틸아세테이트에 취하고 여과하고 여과물을 농축하고 물(400㎖)에 재용해한다. 용액은 혼성베드 이온교환 수지에 통과시켜 염을 제거한다. 농축시 100그램(87%)의 생성물이 수득된다.
유사한 방식으로 6 내지 8개의 탄소원자를 갖는 다른 히드록시 치환된 부티로락톤이 제조될 수 있다.

Claims (26)

  1. 반응 혼합물에서 2-히드록시 치환된 알칸 2산 저급알킬 디에스테르를 비반응성 용매에든 알카리금속 보로하이드라이드와 반응시켜 히드록시 치환된 화합물을 생성하는 단계를 포함하며 상기 2산이 4 내지 8개의 탄소를 포함하고 상기 알킬이 1 내지 4개의 탄소원자를 포함함을 특징으로 하는 히드록시 치환된 화합물 제조방법.
  2. 반응 혼합물에서 2-히드록시 치환된 알칸 2산 저급알킬 디에스테르를 비반응성 용매에든 알카리금속 보로하이드라이드와 -10 내지 60℃에서 반응시켜 히드록시 치환된 감마 부티로락톤과 부산물로써 알콜을 생성하는 단계를 포함하며 상기 2산이 4 내지 5개의 탄소원자를 포함하고 상기 알킬이 1 내지 4개의 탄소원자를 포함함을 특징으로 하는 히드록시 치환된 감마 부티로락톤 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 디에스테르가 4-카르복시메틸-4-히드록시부티르산-1-메틸 에스테르이며 히드록시 치환된 감마 부티로락톤이 4-히드록시메틸 부티로락톤임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 2 항 또는 3 항에 있어서, 에스테르와 히드록시 치환된 감마 부티로락톤이 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 2 항 또는 3 항에 있어서, 에스테르와 히드록시 치환된 감마 부티로락톤이 이성질체이고 이성질체가 (S) 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 2 항 또는 3 항에 있어서, 에스테르와 히드록시 치환된 감마 부티로락톤이 이성질체이고 이성질체가 (R) 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 2 항 또는 3 항에 있어서, 추가 단계로서 반응혼합물이 산처리되고 가열되어 반응 혼합물과 히드록시 치환된 감마 부티로락톤으로부터 알콜을 휘발시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 2 항에 있어서, 히드록시 치환된 감마 부티로락톤이 에틸 아세테이트를 써서 반응 혼합물로부터 추출됨을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 2 항에 있어서, 에스테르에서 저급알킬이 메틸이며 알킬렌이 5개의 탄소원자를 포함하고 부티로락톤이 4-히드록시메틸 감마 부티로락톤임을 특징으로 하는 제조방법.
  10. (a) 반응 혼합물에서 말산을 과잉 몰량의 무수 메탄올과 촉매적 양의 수소이온의 존재하에서 40℃ 내지 환류온도 사이에서 반응시켜 히드록시부탄 2산 디메틸 에스테르를 생성하며;
    (b) 히드록시부탄 2산 디메틸 에스테르를 알카리 금속 보로하이드라이드와 반응시켜 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 1,2,4-트리히드록시부탄과 3,4-디히드록시부티르산-1-메틸 에스테르에서 선택된 화합물 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 1당량의 알카리금속 보로하이드라이드가 히드록시부탄 2산 디메틸 에스테르와 반응되며 상기 화합물이 3,4-디히드록시부티르산 메틸에스테르임을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 1당량의 알카리금속 보로하이드라이드가 히드록시부탄 2산 디메틸 에스테르와 반응되며 상기 화합물이 1,2,4-트리히드록시부탄임을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 10 항, 11 항 또는 12 항에 있어서, 말산이 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 11 항 또는 12 항에 있어서, 말산이 이성질체이고 이성질체가 (S) 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 11 항 또는 12 항에 있어서, 말산이 이성질체이고 이성질체가 (R) 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 10 항에 있어서, 3,4-디히드록시부티르산 메틸에스테르가 에틸아세테이트를 써서 반응 혼합물로부터 추출됨을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제 10 항에 있어서, 단계(a)에서 반응혼합물이 환류됨을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제 11 항에 있어서, 추가 단계로서 3,4-디히드록시부티르산-1-메틸에스테르가 산처리되고 단계(a)의 반응혼합물로부터 메탄올을 휘반시키도록 가열되어서 히드록시락톤을 생성함을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 1당량의 리튬 보로하이드라이드가 히드록시부탄 2산 디메틸 에스테르와 반응되어서 3,4-디히드록시부티르산-1-메틸 에스테르를 생성함을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제 10 항에 있어서, 1,2,4-트리히드록시부탄이 물을 써서 반응혼합물로 부터 추출됨을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 말산이 (R) 이성질체이고 생성된 화합물이 (R) 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 말산이 (S) 이성질체이고 생성된 화합물이 (S) 이성질체임을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제 10 항에 있어서, 3,4-히드록시 부티르산-1-메틸 에스테르가 분리되고 산과 반응하여 3-히드록시 감마 부티로락톤을 형성함을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 알카리금속 보로하이드라이드가 리튬 보로하이드라이드임을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제 2 항에 있어서, 알카리금속 보로하이드라이드가 리튬 보로하이드라이드임을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제 10 항에 있어서, 알카리금속 보로하이드라이드가 리튬 보로하이드라이드임을 특징으로 하는 제조방법.
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