KR20050031140A

KR20050031140A - 3-하이드록시-감마-부티로락톤의 제조방법

Info

Publication number: KR20050031140A
Application number: KR1020030067282A
Authority: KR
Inventors: 신현익; 장재혁; 우영민; 김영숙
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2003-09-29
Filing date: 2003-09-29
Publication date: 2005-04-06
Also published as: WO2005030747A1

Abstract

본 발명은 4-클로로-3-하이드록시-부티로니트릴을 산 존재 하에 가수 분해한 뒤 고리화 반응을 하여 하기 화학식 1의 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 높은 수율과 높은 순도로 얻는 제조 방법에 관한 것이다:

Description

3-하이드록시-감마-부티로락톤의 제조방법 {A process for the synthesis of 3-hydroxy-γ-butyrolactone}

본 발명은 라세미 또는 광학 활성이 있는 하기 화학식 1의 3-하이드록시-감마-부티로락톤의 제조 방법에 관한 것이다:

화학식 1

더욱 구체적으로는 4-클로로-3-하이드록시-부티로니트릴을 출발 물질로 사용하여, L-카르니틴이나 아토바스타틴 등의 의약품을 제조하는 중간체로 유용하고, 그 외에 다양한 용도로 사용되고 있는 (미국 특허 제5,473,104호 참조) 순수한 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 높은 수율로 얻는 제조 방법에 관한 것이다.

3-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 통상의 기술은 (1) 이소아스코빈산 또는 아스코빈산으로부터 7 단계에 거쳐 합성하는 방법 (Synthesis, 1987, 570-573), (2) 디에틸 말릭산 에스테르를 보란-디메틸 술피드로 환원하고, 얻어진 하이드록시 에스테르를 산 존재 하에서 고리화하는 방법 (Chemistry Letters, 1984, 1389-1392), (3) 4-t-부틸옥시-3-하이드록시 부탄산 에스테르를 산 존재 하에서 고리화하는 방법 (Synthesis, 1986, (1), 37-40), (4) 탄수화물을 이용하여 3,4-디하이드록시 부탄산 유도체를 얻고 이를 고리화하는 방법 (미국 특허 제6,329,311호), 및 (5) 3,4-불포화 부탄산 유도체를 금속 촉매 하에 산화하고 이를 고리화하는 방법 (유럽 특허 제1,302,469) 등이 알려져 있다.

그러나 방법 (1)은 7단계에 걸쳐서 수행하는 조작이 번거롭고 수율이 낮으며, 방법 (2)는 보란-디메틸 술피드가 경제적이지 않을 뿐만 아니라 취급에도 상당한 주의가 필요한 단점이 있다. 방법 (3)은 제조 단계는 짧으나, 용매 대용으로 부식성이 강한 트리플루오로아세트산을 다량 사용하여야 하는 단점이 있고, 방법 (4)는 탄수화물로부터 간단히 제조하는 장점은 있으나, 표제 화합물을 깨끗이 분리하는 공정과 수율이 나타나 있지 않다. 한편 방법 (5)는 금속 촉매와 과산화수소를 이용하는 비교적 편리한 방법을 제공하지만, 발열이 심하며 과산화수소의 취급에 각별한 주의가 필요한 단점이 있다.

또한 탄수화물이나 유기산 등 광학 활성이 있는 천연의 출발 물질로 시작하는 기존의 문헌에 알려진 방법들은 천연물의 경우 통상 한 쪽의 에난치오머만 존재하기 때문에 반대 에난치오머를 얻는데 어려움이 있으며, 설사 반대 에난치오머를 구입할 수 있다고 하더라도 고가이어서 저비용으로 제조하기 어려운 단점이 있다.

이러한 기술적 배경 하에 본 발명자들은 간편하고 경제적이며 산업적으로 대량 생산에 적합한 공정을 개발하고자 노력한 결과 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서 본 발명은 산업적으로 대량 공급이 가능하면서도 양쪽 에난치오머를 각각 저렴하게 구입할 수 있는 에피클로로히드린 [J.Amer.Chem.Soc.2002. 124. 1307]으로부터 공지의 방법에 따라 4-클로로-3-하이드록시-부티로니트릴을 얻고, 이를 출발 물질로 하여 종래의 여러 복잡한 조작 없이 산 수용액에서 반응시킨 후 중화하여 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 간단히 제조하고, 이를 반응액으로부터 취하여 정제함으로써 고 순도의 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 높은 수율로 얻을 수 있는 제조방법을 제공한다.

본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 (R)-, (S)- 또는 라세미 화합물을 산 수용액에서 가열하여 니트릴기를 가수 분해하여 부제 탄소의 입체 화학 구조를 유지하는 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계, (b) 상기 반응액을 염기를 사용하여 중화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 나타내는 (R)-, (S)- 또는 라세미 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

상기 반응을 반응식으로 표현하면 하기 반응식 1과 같다.

상기 식에서 CNECH는 4-클로로-3-하이드록시-부티로니트릴, CL_ACID는 4-클로로-3-하이드록시-부탄산, 및 HGB는 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 의미한다.

이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 종래의 제조 방법들에 비하여 매우 간단하고 경제적인 방법으로서, 공지의 방법에 따라 (R)- 또는 (S)- 또는 라세미 에피클로로히드린을 알칼리 금속 시안과 반응하여 그 광학 활성을 유지한 채로 (R)-, (S)-, 또는 라세미 4-클로로-3-하이드록시-부티로니트릴을 각각 제조하고, 이를 산 수용액에 혼합하여 가수분해 함으로써 부제 탄소의 입체 화학 구조를 유지한 채로 4-클로로-3-하이드록시 부탄산을 얻고(단계 (a)), 별도의 분리 공정 없이 염기를 이용하여 중화하고(단계 (b)), 통상의 분리 과정을 통해 얻어진 잔사를 증류함으로써 고 순도의 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조한다.

상기 방법에 있어서, 단계 (a)에서의 산 수용액은 염산, 요오드산, 또는 황산 등 보편적 무기산이 바람직하나, 이 외에도 니트릴기를 가수 분해 하는 것으로 알려진 통상의 산 종류가 두루 쓰일 수 있다. 그 중에서도 손쉽게 구하여 저렴하게 사용하기로는 염산 또는 황산이 더욱 바람직하다. 또한 산 수용액에서 반응을 진행함에 있어서, 그 농도는 묽은 산으로부터 진한 산까지 다 사용할 수 있으나, 단 시간에 고농도로 제조하여 생산성을 높이는 데는 염산의 경우 35% 이상이 바람직하다. 한편 이 때 사용되는 산의 몰 비로는 이론적으로 1 당량이면 충분하나, 반응 시간을 짧게 하기 위해서는 1 당량 이상이 적당하고, 바람직하게는 상기 화학식 2의 화합물에 대하여 1.3 내지 3 몰 당량을 사용한다. 반응 온도는 상온 내지 100 ℃를 적용한다. 이 때 사용되는 산의 양이 많을수록 반응 온도를 높이지 않아도 되지만, 생산 시간의 단축을 고려할 때 50 ℃ 내지 100 ℃가 바람직하다. 따라서 바람직한 반응계는 진한 염산을 4-클로로-3-하이드록시 부티로니트릴에 대하여 1.3 몰 당량 내지 3 몰 당량 사용하여 50 ℃ 내지 100℃에서 반응시키는 것이다.

한편, 단계 (b)에서는 단계 (a)의 반응 종료 후의 혼합물을 냉각하고 중화하여 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조한다. 이 때 사용되는 염기로는 NaOH, KOH, Na₂CO₃, 또는 K₂CO₃등을 저렴하게 사용할 수 있고, 바람직하기로는 NaOH 또는 KOH가 적당하다. 중화에 사용되는 염기는 고체 또는 수용액상으로 투입할 수 있으며 편의에 따라 적당한 농도로 사용한다. 그러나 가능한 고농도로 제조하여 사용하는 것이 반응 생산성에 유리하므로 통상의 50% NaOH을 이용하는 것이 바람직하다. 이 때 사용되는 염기의 양은 반응계의 pH를 4 내지 11 범위로 조절할 수 있는 양이 적당하고, 바람직하게는 5 내지 9가 적당하며, 더욱 바람직하게는 6 내지 8이 적당하다. 반응액의 중화에 있어서, 온도가 품질에 영향을 미치는데 중화 온도가 높은 경우 탈수 반응에 의해 퓨란-2(5H)-온이 생성되므로, 가급적 낮은 온도를 유지하는 것이 바람직하다. 바람직한 온도는 30 ℃ 이하가 적당하며, 더욱 바람직하게는 10 ℃ 내지 20 ℃의 범위에서 조작하는 것이고, 가장 바람직하게는 5 ℃ 내지 10 ℃로 중화하는 것이다.

본 발명에서는 반응액이 3-하이드록시-감마-부티로락톤과 반응 부산물인 염화 암모늄과 NaCl이 반응 수용액을 포화시키고 있으므로 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로판올, 아세톤, n-부탄올 등을 단일계 또는 혼합 용매로 추출하여 목적물을 분리할 수 있다. 혹은 반응액을 감압 농축한 뒤 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등을 이용해 현탁하여 무기물을 침전시키고 이를 여과해 제거하면 수월하게 표제 화합물을 얻을 수 있다. 특히 상기 방법에 있어서, 단계 (a)의 가수 분해를 완료한 후에 반응액을 저온으로 냉각하여 석출된 염화 암모늄을 여과하여 제거하면 중화에 필요한 염기의 양을 더욱 줄일 수 있고, 감압 농축하기 전에 고리화 반응에 의해 생성된 NaCl을 미리 여과하는 것이 공정 조작 상 유리하다.

본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 나타낸다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: ( S )-3-하이드록시-감마-부티로락톤의 제조

(S)-4-클로로-3-하이드록시 부티로니트릴 (10 g, 83.6 mmol)을 16.7mL 의 진한 염산과 혼합하고 상기 반응액을 60 ℃로 가열하였다. 가수 분해가 완료되면 반응액을 얼음 수조에서 냉각한 뒤 50% 가성소다 수용액을 적가하여 pH를 7.5로 조절하였다. 상기 혼합물을 25mL의 아세토니트릴로 5회 추출하고 유기층을 감압 농축하여 6.4g의 (S)-3-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하였다.

수율 88.8%

광학순도 (GC) 100%ee

실시예 2: ( S )-3-하이드록시-감마-부티로락톤의 제조

(S)-4-클로로-3-하이드록시 부티로니트릴 (800 g, 6.69 mol)을 0.9 kg 의 진한 염산과 혼합하고 상기 반응액을 70 ℃로 가열하였다. 가수 분해가 완료되면 반응액을 10 ℃로 냉각한 뒤 50% 가성소다 수용액을 적가하여 pH를 7.7로 조절하였다. 상기 혼합물을 2.5 L의 n-부탄올로 2회 추출하고 유기층을 감압 농축한 뒤 0.5 L의 에틸 아세테이트로 희석하여 불용 물질을 여과하고 재농축하여 545 g의 (S)-3-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하였다.

수율 80.0%

광학순도 (GC) 100%ee

실시예 3: 라세미-3-하이드록시-감마-부티로락톤

라세미 4-클로로-3-하이드록시 부티로니트릴(920g, 7.7 mol)을 1.28 kg의 진한 염산과 혼합하고 상기 반응액을 70 ℃로 가열하였다. 가수 분해가 완료되면 반응액을 0 ℃로 냉각한 뒤 1.3 kg의 아세톤을 첨가하여 교반하였다. 침전한 염화 암모늄을 여과하고 다시 0.9 kg의 아세톤으로 세척하여 여과액과 합친 뒤 50% 가성소다 수용액을 적가하여 pH를 7.7로 조절하였다. 상기 혼합물에서 NaCl 침전물을 여과한 뒤 감압 농축하고 잔사를 2.5 L의 아세톤에 희석하여 침전물을 여과한다. 여액을 감압 농축하여 775 g의 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하였다. 상기 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 감압 증류하여 무색 또는 엷은 미색으로 더욱 순수한 물질을 600 g 얻었다.

수율 83.0%

본 발명은 3-클로로-4-하이드록시 부티로니트릴을 출발 물질로 하여 산 조건에서 가수분해하고 이 반응액을 별도의 분리 과정 없이 중화함으로써 고 순도의 3-하이드록시-감마-부티로락톤을 경제적이고 간편하게 제조할 수 있으며, 원하는 광학활성을 갖는 목적화합물을 용이하게 얻을 수 있다.

Claims

(a) 하기 화학식 2의 (R)-, (S)- 또는 라세미 화합물을 산 수용액에서 가열하여 니트릴기를 가수 분해하여 부제 탄소의 입체 화학 구조를 유지하는 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계 (b) 상기 반응액을 염기를 사용하여 중화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 나타내는 (R)-, (S)- 또는 라세미 화합물을 제조하는 방법.

화학식 2

화학식 3

화학식 1
제1항에 있어서, 상기 산 수용액이 염산, 요오드산, 또는 황산 수용액인 방법.
제2항에 있어서, 염산의 경우 그 농도는 35% 이상의 고농도의 염산이고, 그 몰 비는 상기 화학식 2의 화합물에 대하여 1.3 내지 3 몰 당량을 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 염기는 NaOH, KOH, Na₂CO₃, 또는 K₂CO₃ 인 방법.
제4항에 있어서, NaOH의 경우 그 농도는 50% 이상의 고농도의 NaOH이고, 염기의 양은 반응계의 pH의 범위가 6 내지 8이 되도록 사용하는 방법.
제1항에 있어서, (a) 단계의 가수분해 반응을 50 ℃ 내지 100 ℃ 에서 수행하고, (b)단계의 중화 반응은 5 ℃ 내지 10 ℃에서 수행하는 방법.
제1항에 있어서, (a) 단계 후 반응액을 냉각하여 석출된 염화 암모늄을 여과하여 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.