CN117682981A - 一种吉格列汀药物前体的制备方法 - Google Patents
一种吉格列汀药物前体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117682981A CN117682981A CN202211069511.XA CN202211069511A CN117682981A CN 117682981 A CN117682981 A CN 117682981A CN 202211069511 A CN202211069511 A CN 202211069511A CN 117682981 A CN117682981 A CN 117682981A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- benzyl
- difluoropiperidine
- solvent
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 4
- -1 1-benzyl-3, 3-difluoropiperidine-2, 6-dione Chemical compound 0.000 claims abstract description 23
- HIOVCYJEALPSEO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,3-difluoropiperidine Chemical compound C1C(F)(F)CCCN1CC1=CC=CC=C1 HIOVCYJEALPSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 10
- FVNLXKRZPJQKCA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-bromo-2,2-difluoroacetamide Chemical compound FC(F)(Br)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 FVNLXKRZPJQKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 11
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XWURZHGKODQZMK-UHFFFAOYSA-N O.[Ru]=O Chemical compound O.[Ru]=O XWURZHGKODQZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- PHJDCONJXLIIPW-QMMMGPOBSA-N (2s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PHJDCONJXLIIPW-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 7
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCCNC1 UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- JOUAUJPNGHBOFZ-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (3s)-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidin-1-yl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CN1CC(F)(F)CCC1=O JOUAUJPNGHBOFZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl ester butanoic acid Natural products CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- BBZREMAMWBDNHH-UHFFFAOYSA-N difluoroamidogen Chemical compound F[N]F BBZREMAMWBDNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940117927 ethylene oxide Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备吉格列汀药物前体的新合成方法。具体地说利用钯催化乙烯气，一氧化碳，N‑苄基‑2‑溴‑2,2‑二氟乙酰胺一步法构建1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶‑2,6‑二酮，经历还原得到1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶，利用市售的叔丁氧羰基‑L‑天冬氨酸‑4‑叔丁酯还原得到相应的醇，将醇转化为相应的碘代化合物，再将其与钯碳还原1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶的产物偶联，最后经历一步氧化得到吉格列汀的重要前体(S)‑3‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑4‑(5,5‑二氟‑2‑氧代哌啶‑1‑基)丁酸叔丁酯。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种合成吉格列汀药物前体(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸叔丁酯的方法。
背景技术
吉格列汀是一种新型二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类药物的口服抗高血糖剂(抗糖尿病药物)。于2012年被韩国食品和药物管理局批准用于治疗2型糖尿病。吉格列汀是由LG生命科学公司发现和开发的，现在是第六种被批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。
吉格列汀目前的制造方法，存在着生产和成本高、步骤繁琐的缺点。目前合成方法大多需要经历10-15个步骤，其中为构筑二氟含氮杂环需要4-5步，这使得合成效率大大降低。为此我们也对吉格列汀的合成方法进行了进一步的研究和改进，设计了钯催化乙烯气，一氧化碳，N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺一步法构建1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮，经历还原得到1-苄基-3，3-二氟哌啶，利用市售的叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯还原得到相应的醇，将醇转化为相应的碘代化合物，再将其与钯碳还原1-苄基-3,3-二氟哌啶还原的产物偶联，最后经历一步氧化得到合成吉格列汀的重要中间体。
总之，本文描述了一种简单，高效的制备吉格列汀前体的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成吉格列汀前体的方法。
反应方程式8：吉格列汀前体10的合成路线
反应方程式9：化合物10合成吉格列汀(参考文献：B.C.Kim,et al(LG LifeSciences)PCT/KR2011/006260,2012.)。
本发明有以下优点：
本发明在合成吉格列汀关键中间体时，一步实现了乙烯的二氟烷基化羰基化环化构筑了二氟含氮杂环，之前的发明方法需要4步，相对于之前的报道方法的原料一氧化碳与乙烯气的来源广泛，便宜易得，步骤更短。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，通过以下实施例进行说明。
实施例1
由N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺、乙烯、一氧化碳与制备1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮产品，反应式如下：
反应方程式10：制备1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4于300毫升反应釜中进行反应，首先加入催化剂醋酸钯(0.03mmol)、配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.03mmol)、磷酸钠(0.45mmol)、N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺1(0.3mmol)到一个4毫升玻璃小瓶进行混合，在氮气氛围下在混合物中加入溶剂2毫升乙腈，它们于反应釜中的总装料量为反应釜容积的2％，使用橡胶瓶盖将小玻璃瓶瓶口盖紧，将一注射器针头针尖一端穿过瓶盖插入到小瓶中，使小瓶通过针头与外界连通，再将反应小瓶放入高压反应釜中，对高压反应釜置换一氧化碳，充入10bar一氧化碳和10bar乙烯气，此时釜内的一氧化碳通过针头与小瓶内部相通，然后放置于100℃下反应18小时。反应结束后，经过柱层析分离得到1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4收率为84％。
检测数据(核磁氢谱，碳谱，氟谱，高分辨)如下：
1-benzyl-3,3-difluoropiperidine-2,6-dione(4)
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.0Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),4.93(s,2H),2.92–2.79(m,2H),2.44–2.32(m,2H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ168.9,162.7(t,J＝31.4Hz),135.6,128.7,128.5,127.8,111.4(t,J＝246.3Hz),43.7,28.6(t,J＝4.9Hz),26.9(t,J＝23.4Hz).
19F NMR(56MHz,CDCl3)δ-107.3(t,J＝13.5Hz,2F).
HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C12H12F2NO2 240.0831；found:240.0832.
实施例2
由1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮制备1-苄基-3,3-二氟哌啶产品，反应式如下：
反应方程式11：制备1-苄基-3,3-二氟哌啶5
在室温下，向25mL烧瓶中加入1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4(1mmol)、5mL四氢呋喃、并缓慢加入4毫升硼烷的四氢呋喃溶液(浓度为1mol/L)。使用橡胶瓶盖将烧瓶瓶口盖紧，将一注射器针头针尖一端穿过瓶盖插入到瓶中，使小瓶通过针头与外界连通，再将处于瓶外部的注射器针头一端与充满氮气的氮气球相连通，即将容器中气氛转换成氮气气氛。慢慢加热至70℃，保持3小时。然后将反应混合物冷却至0℃。加入甲醇(在此加入1.5mL，可加入1-5毫升甲醇淬灭反应，优选1-3毫升)淬灭反应，回到室温后搅拌1小时。将粗混合物过滤并真空浓缩，粗产物通过柱层析纯化，得到产物5收率为83％。
检测数据(核磁氢谱，碳谱，氟谱，高分辨)如下：
1-benzyl-3,3-difluoropiperidine(5)
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝4.6Hz,4H),7.19–7.15(m,1H),3.50(s,2H),2.53(t,J＝11.3Hz,2H),2.35(s,2H),1.84–1.73(m,2H),1.69–1.63(m,2H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ137.2,128.9,128.3,127.2,120.4(t,J＝241.4Hz),62.1,58.2(t,J＝27.7Hz),52.0,32.3(t,J＝23.2Hz),21.9(t,J＝4.9Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.87(s,2F).
HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C12H16F2N 212.1245；found:212.1245.
实施例3
由市售的叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯6制备叔丁氧羰基-L-天冬氨基醇-4-叔丁酯7产品，反应式如下：
反应方程式12：制备叔丁氧羰基-L-天冬氨基醇-4-叔丁酯7于容器中进行反应，在0℃，向叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯6(10mmol)的15毫升四氢呋喃溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(11mmol)。然后滴加在15毫升四氢呋喃中的N，N'-二环己基碳二亚胺(11mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。反应完成，通过硅藻土过滤反应混合物。滤液依次用50毫升饱和碳酸钠溶液和50毫升饱和食盐(氯化钠)水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。然后将所得残余物溶解在10毫升四氢呋喃中，并将混合物滴加到硼氢化钠(15mmol)在28毫升四氢呋喃和水(7.5:1，体积比)的混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌0.5小时，然后用5毫升饱和氯化铵水溶液淬灭。用60毫升二氯甲烷萃取反应混合物。有机部分用50毫升饱和食盐(氯化钠)水洗涤，用无水硫酸钠干燥。粗产物通过柱层析纯化，得到产物7收率为86％。
检测数据(核磁氢谱，碳谱，氟谱，高分辨)如下：
tert-butyl(S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-hydroxybutanoate(7)
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ5.44–5.22(m,1H),3.89(s,1H),3.65(s,1H),3.55(s,2H),2.47–2.37(m,2H),1.36(s,9H),1.34(s,9H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ171.0,155.7,80.9,79.3,64.1,49.4,37.2,28.2,27.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C13H26NO5 276.1805；found:276.1800.
实施例4
由叔丁氧羰基-L-天冬氨基醇-4-叔丁酯7制备碘化物8产品，反应式如下：
反应方程式13：制备碘化物8
于容器中进行反应，在避光条件下，在0℃下，向咪唑(20mmol)和三苯基膦(15mmol)在30毫升乙醚和二氯甲烷(2:1，体积比)的混合物中的悬浮液中加入碘单质(15mmol,3.807g)在0.5小时内均分三次加入。将混合物再搅拌0.2小时后，加入化合物7(2.752g,10mmol)在17毫升乙醚和二氯甲烷(2:1，体积比)的混合物中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。粗产物通过柱层析纯化，得到产物碘化物8收率为72％。
检测数据(核磁氢谱，碳谱，氟谱，高分辨)如下：
tert-butyl(S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-iodobutanoate(8)
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ5.10(d,J＝6.7Hz,1H),3.84(s,1H),3.40–3.28(m,2H),2.64–2.43(m,2H),1.41(s,9H),1.40(s,9H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ169.9,154.6,81.3,79.7,47.7,40.0,28.2,27.9,11.3.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd.for C13H24INO4Na 408.0642；found:408.0642.
实施例5
由1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮5制备9产品，反应式如下：
反应方程式14：制备9产品
将1-苄基-3,3-二氟哌啶5(1.5mmol)、10.2mg质量含量10％钯/碳(10mol％，相对于1-苄基-3,3-二氟哌啶用量，钯/碳成分中干基为45％，湿基为55％，按干基来计算)和烘干的搅拌棒装入30毫升小瓶中。小瓶瓶口塞上密封橡胶塞封闭于橡胶塞上插上注射器针头，使针头尖端伸入小瓶内，另一端处于小瓶外部，使小瓶内腔通过针头与大气相连。然后在氮气气氛下用注射器加入2毫升甲醇，将小瓶移至300毫升高压釜中。在室温下，高压釜用氮气冲洗两次，氢气冲洗两次，然后装入10bar氢气。并将混合物在50℃搅拌48小时。过滤反应液，减压浓缩粗品。然后将粗品和碘化钠(0.6mmol)加入15毫升烘干管中，用氮气置换3次，管口塞上密封橡胶塞，将碘化物8(0.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.45mmol)、2毫升N,N-二甲基甲酰胺通过注射器针头穿过橡胶塞添加入管中。拔出注射器针头将管密封，并将混合物在70℃搅拌30小时。反应完成后，将粗混合物过滤并真空浓缩。粗产物通过粗产物通过柱层析纯化，得到化合物9收率为54％。
检测数据(核磁氢谱，碳谱，氟谱，高分辨)如下：
tert-butyl(S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(3,3-difluoropiperidin-1-yl)butanoate(9)
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),3.95(s,1H),2.63(t,J＝11.2Hz,2H),2.53(d,J＝12.0Hz,1H),2.49–2.40(m,5H),1.85–1.77(m,2H),1.72–1.67(m,2H),1.41(s,9H),1.40(s,9H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ171.1,155.4,120.1(t,J＝241.8Hz),80.9,80.4,59.9,59.0(t,J＝27.7Hz),52.1,38.0,32.2(t,J＝23.1Hz),28.3,28.0,22.0(t,J＝4.7Hz)
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-100.16(s,2F).
HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C18H33F2N2O4 379.2403；found:379.2412.
实施例6
由化合物9制备化合物10产品，反应式如下：
反应方程式15：制备吉格列汀前体10
于容器中进行反应，在空气中，在室温下向在0.5毫升水中的氧化钌水合物(0.02mmol)中加入高碘酸钠(0.4mmol)。在室温搅拌3分钟后，加入0.5毫升乙酸乙酯和化合物9(0.1mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。粗产物通过粗产物通过柱层析纯化，得到产物10收率为75％。
检测数据(核磁氢谱，碳谱，氟谱，高分辨)如下：
tert-butyl(S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(5,5-difluoro-2-oxopiperidin-1-yl)butanoate(10)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.19–4.08(m,1H),3.89–3.71(m,2H),3.62–3.51(m,1H),3.17(dd,J＝13.8,4.1Hz,1H),2.58–2.51(m,2H),2.46–2.40(m,2H),2.29–2.20(m,2H),1.43(s,9H),1.39(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.2,168.6,155.6,119.1(t,J＝241.8Hz),81.4,79.4,53.7(t,J＝33.4Hz),50.3,45.8,38.3,29.4(t,J＝24.3Hz),28.4(t,J＝5.6Hz),28.3,28.0.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-101.5–-101.7(m,2F).
HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C18H31F2N2O5 393.2196；found:393.2202.
实施例7
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的一氧化碳和乙烯的压力分别升到20bar，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4收率为68％。
实施例8
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于，将反应的催化剂和助催化剂的用量分别降到N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺1量的5mol％，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4收率为78％。
实施例9
保持实施例2阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例2)，不同之处在于将反应的还原剂量降为2毫升硼烷的四氢呋喃溶液，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶5收率为60％。
实施例10
保持实施例2阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例2)，不同之处在于将反应的时间延长到5小时，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶5收率为80％。
实施例11
保持实施例3阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例3)，不同之处在于将反应的硼氢化钠用量变为10mmol，目标产物叔丁氧羰基-L-天冬氨基醇-4-叔丁酯7收率为65％。
实施例12
保持实施例3阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例3)，不同之处在于将反应的温度升至50℃，目标产物叔丁氧羰基-L-天冬氨基醇-4-叔丁酯7收率为60％。
实施例13
保持实施例4阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例4)，不同之处在于将碘单质的用量降到11mmol,产物碘化物8收率为62％。
实施例14
保持实施例4阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例4)，不同之处在于将三苯基膦的用量降到11mmol,产物碘化物8收率为60％。
实施例15
保持实施例5阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例4)，不同之处在于将反应温度降到50℃,产物化合物9收率为45％。
实施例16
保持实施例5阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例5)，不同之处在于将反应温度升到100℃,产物化合物9收率为42％。
实施例17
保持实施例6阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例6)，不同之处在于将高碘酸钠的用量降到0.2mmol，得到产物10收率为60％。
实施例18
保持实施例6阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例6)，不同之处在于将反应中氧化钌水合物的用量提高到化合物9用量的50mol％，得到产物10收率为72％。
对比例1
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的温度降为50摄氏度，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4为0％，且原料大大剩余。
对比例2
保持实施例2阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例2)，不同之处在于将反应的还原剂硼烷换成等摩尔硼氢化钠，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶5收率降为0％。且原料大大剩余。
对比例3
保持实施例3阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例3)，不同之处在于将反应的还原剂硼氢化钠去掉(即不加还原剂)，目标产物叔丁氧羰基-L-天冬氨基醇-4-叔丁酯7收率降0％，且原料大量剩余。
对比例4
保持实施例4阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例4)，不同之处在于将反应的碘单质去掉(即不加碘单质)，目标产物碘化物8收率降0％，且原料大量剩余。
对比例5
保持实施例5阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例5)，不同之处在于将反应的温度降到0摄氏度，目标产物9收率降0％，且原料大量剩余。
对比例6
保持实施例6阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例6)，不同之处在于将反应的氧化钌水合物去掉(即不加催化剂)，目标产物10收率降0％，且原料大量剩余。
Claims (10)
1.一种吉格列汀前体的制备方法，其特征在于：
利用钯催化乙烯气2、一氧化碳3、N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺1一步法构建或合成1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4，1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4还原得到1-苄基-3,3-二氟哌啶5；
利用叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯6还原得到相应的醇7，将醇7转化为相应的碘代化合物8，再将其与钯碳还原1-苄基-3,3-二氟哌啶5的产物3,3-二氟哌啶偶联得到9，最后经历一步氧化得到吉格列汀的重要前体10((S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸叔丁酯)，反应式如下：
反应方程式1：制备(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸叔丁酯。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(a)第一步，反应方程式2：制备1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4
具体操作步骤如下：
于高压反应釜中进行反应，称取催化剂和催化剂助剂，在氮气氛围下在催化剂和催化剂助剂混合物中注入N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺1、碱、溶剂此三种物料，得混合物料，将混合物料放入反应釜中或直接于反应釜中进行上述混合物料混合或配制，将反应釜中气体氛围置换成一氧化碳气体和乙烯气体，70-150℃下反应(优选90-120℃)；反应时间10-36小时(优选15-24小时)；反应结束后，分离得到1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾中的一种或二种以上，优选磷酸钠；
所述催化剂为氯化钯、醋酸钯、溴化钯、碘化钯的一种或二种以上，优选醋酸钯；
所述催化剂助剂为三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的一种或二种以上，优选为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；
所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或二种以上，优选乙腈。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺1与催化剂、催化剂助剂的摩尔用量比为100:1:1-100:20:20,优选比为100:5:5-100:10:10；
N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺1与碱的摩尔用量比为1:1-1:5，优选比为1:1-1:2。
4.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
一氧化碳的气压为1-30bar，优选1-10bar；乙烯的气压为1-30bar，优选1-10bar；
其中反应底物、催化剂、助催化剂、碱的总体积量不超过高压反应釜容积的50％；
溶剂的用量为每0.3毫摩尔N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺1用0.1-5.0毫升，优选1.0-2.5毫升。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(b)第二步，反应方程式3：制备1-苄基-3,3-二氟哌啶5
具体操作步骤如下：
于容器中进行反应，在室温下，加入化合物4、溶剂、并加入硼烷的溶液；然后将容器中气氛转换成氮气气氛；加热至60-100℃下反应(优选70-90℃)；保持2-6小时(优选3-5小时)；然后将反应混合物冷却至0-25℃(优选0-10℃)；加入甲醇淬灭反应，回到室温后搅拌，将粗混合物过滤并真空浓缩，粗产物反应结束后，分离得到产物5；
所述硼烷的溶液采用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或二种以上，优选四氢呋喃；
所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或二种以上，优选四氢呋喃；1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4与硼烷的摩尔用量比为1:1-1:10,优选比为1:1-1:5；
溶剂的用量为每毫摩尔1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4用0.1-10.0毫升，优选1.0-6毫升；
硼烷的浓度为1-5摩尔/每升，优选1-3摩尔/每升。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(c)第三步，反应方程式4：制备叔丁氧羰基-L-天冬氨基醇-4-叔丁酯7具体操作步骤如下：
于容器中进行反应，在0-50℃(优选0-30℃)；向叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯6的溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺；然后加入N，N'-二环己基碳二亚胺，使反应混合物升温至20-50℃并搅拌10-20小时(优选20-30℃,15-18小时)；反应完成，通过硅藻土过滤反应混合物；滤液饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，然后将所得残余物溶解在5-50毫升溶剂(相对于10mmol叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯6，优选10-20毫升)中，并将混合物滴加到硼氢化钠在有机溶剂和水(5:1-20:1，体积比，优选5:1-10:1)的混合物中的溶液中；将反应混合物搅拌0.5-2小时(优选0.5-1小时)，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭；用二氯甲烷萃取反应混合物，有机相部分用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥；分离纯化，得到产物7；
所述溶液为乙腈，四氢呋喃，甲苯中的一种或二种以上，优选四氢呋喃；所述硼氢化钠水溶液中有机溶剂为乙腈，四氢呋喃，甲苯中的一种或二种以上，优选四氢呋喃；
叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯6与N-羟基琥珀酰亚胺、N，N'-二环己基碳二亚胺、硼氢化钠的摩尔用量比为1:1:1:1-1:3:3:3,优选比为1:1:1:1-1:2:2:2；
溶剂的用量为每毫摩尔叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯6用0.1-10.0毫升，优选1.0-5.0毫升。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(d)第四步，反应方程式5：制备碘化物8
具体操作步骤如下：
于容器中进行反应，在避光条件下，在0-50℃下(优选0-10℃)，向咪唑和三苯基膦在溶剂中的悬浮液中加入碘单质，碘单质在0.5-2小时内分2-5次加入(优选0.5-1小时)；将混合物再搅拌0.2-1小时后(优选0.2-0.5小时)，加入在溶剂中的化合物7，并将所得混合物在室温下搅拌2-5小时(优选3-3.5小时)；反应混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩；经分离纯化，得到产物碘化物8；
所述溶液为乙腈，四氢呋喃，甲苯，乙醚，二氯甲烷中的一种或二种以上，优选乙醚，二氯甲烷的混合溶液；
化合物7与咪唑、三苯基膦、碘单质的摩尔用量比为1:1:1:1-1:3:2:2,优选比为1:1:1:1-1:2:1.2:1.2；
乙醚，二氯甲烷的用量为每10毫摩尔化合物7用1-20.0毫升，优选10-18毫升，体积比为1:1-5:1，优选比为1:1-3:1。
8.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(e)第五步，反应方程式6：制备9产品
具体操作步骤如下：
于一瓶中进行反应，加入1-苄基-3,3-二氟哌啶5、(相对于1-苄基-3,3-二氟哌啶用量5％-30％mol，优选5％-15％mol,以钯/碳干基计算)质量含量5-20％(优选8％-12％)的钯/碳(干基为45％，湿基为55％)；瓶的瓶口塞上密封橡胶塞封闭，于橡胶塞上插上注射器针头，使针头尖端伸入瓶内，另一端处于瓶外部，使瓶内腔通过针头与大气相连；然后在氮气气氛下用注射器向瓶内加入1-5毫升甲醇(相对于1.5mmol的1-苄基-3,3-二氟哌啶5，优选1-2.5毫升)，将瓶移至高压釜中；在室温下，高压釜用氮气置换成氮气气氛，再用氢气置换成氢气气氛，然后装入氢气；并将混合物在0-100℃搅拌24-60小时(优选25-80℃、48-60小时)；过滤反应液，滤液减压浓缩粗品；然后将粗品和碘化钠加入烘干管中，烘干管用氮气置换氮气气氛，管口塞上密封橡胶塞，碘化物8、碱、溶剂通过注射器针头穿过橡胶塞添加；拔出注射器针头将管密封，并将混合物在30-100℃搅拌20-50小时(优选40-80℃、25-40小时)；反应完成后，分离得到化合物9；
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、N,N-二异丙基乙胺中的一种或二种以上，优选N,N-二异丙基乙胺；
所述溶剂为乙腈，四氢呋喃，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种以上，优选N,N-二甲基甲酰胺；
碘化物8与1-苄基-3,3-二氟哌啶5，钯/碳，碱，碘化钠的摩尔用量比为1:3:0.3:1:1-1:10:1:3:3，优选比为1:3:0.3:1:1-1:6:0.6:2:2。
9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
氢气的气压为1-30bar，优选1-10bar；其中反应底物、碱、溶剂的总体积量不超过高压反应釜容积的50％；
N,N-二甲基甲酰胺的用量为每0.3毫摩尔碘化物8用0.1-5.0毫升，优选1.0-2.5毫升。
10.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
(f)第六步，反应方程式7：制备吉格列汀前体10
于容器中进行反应，在空气中，在室温下向在水中的氧化钌水合物中加入高碘酸钠；在室温搅拌1-10分钟后(优选1-5分钟)，加入溶剂和化合物9；在室温下搅拌1-5小时后(优选2-3小时)，粗产物通过分离纯化，得到产物10；
所述溶剂为乙腈，四氢呋喃，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯中的一种或二种以上，优选乙酸乙酯；
化合物9与氧化钌水合物、高碘酸钠的摩尔用量比为1:0.1:1-1:0.5:10，优选比为1:0.1:1-1:0.2:5；
水的用量为每0.1毫摩尔化合物9用0.1-2.0毫升，优选0.1-1毫升；溶剂的用量为每0.1毫摩尔化合物9用0.1-2.0毫升，优选0.1-1毫升。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211069511.XA CN117682981A (zh) | 2022-09-02 | 2022-09-02 | 一种吉格列汀药物前体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211069511.XA CN117682981A (zh) | 2022-09-02 | 2022-09-02 | 一种吉格列汀药物前体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117682981A true CN117682981A (zh) | 2024-03-12 |
Family
ID=90127008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211069511.XA Pending CN117682981A (zh) | 2022-09-02 | 2022-09-02 | 一种吉格列汀药物前体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117682981A (zh) |
-
2022
- 2022-09-02 CN CN202211069511.XA patent/CN117682981A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113999142B (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| US7754889B2 (en) | Optically active transition metal-diamine compound and process for producing optically active alcohol with the same | |
| CN111170878B (zh) | 一种制备d-型或l-型叔亮氨酸的方法 | |
| CN111995565B (zh) | 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法 | |
| CN117682981A (zh) | 一种吉格列汀药物前体的制备方法 | |
| JP4305388B2 (ja) | １，２，４−ブタントリオールの製造方法 | |
| JP6635639B1 (ja) | ２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体、その製造方法、遷移金属錯体及び不斉触媒並びに有機ホウ素化合物の製造方法 | |
| CN113214101B (zh) | 一种l-叔亮氨酸和l-环已基丙氨酸的合成方法 | |
| CN109734616B (zh) | 两步法合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法 | |
| CN115784922B (zh) | 一种(2s)-2-氨基-4-(环丙基/环丁基)丁酸的制备方法 | |
| CN111978242B (zh) | 一种(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法及应用 | |
| CN112811970B (zh) | 一种2-烷氧基-2-环戊烯-1-酮的制备方法 | |
| KR102137340B1 (ko) | Eob-dtpa의 신규 제조방법 | |
| JP2680683B2 (ja) | ソラネシルアミン誘導体の製造方法 | |
| KR100461571B1 (ko) | 고순도 (ｓ)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법 | |
| KR100372759B1 (ko) | 키랄리간드 및 이를 이용한(2ｒ,3ｒ)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법 | |
| CN117447462A (zh) | 一种手性三氮唑-噁唑啉化合物及其制备方法与应用 | |
| JP2767287B2 (ja) | インドール類の製造法 | |
| WO2024077407A1 (zh) | 一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法 | |
| CN117120412A (zh) | 泛醇的生产 | |
| EP4323331A1 (en) | Production of panthenol | |
| CN115286615A (zh) | 一种消旋尼古丁的制备方法 | |
| CN116924897A (zh) | 一种制备γ，γ-偕二氟烯丙基酮化合物的方法 | |
| US20220169667A1 (en) | Production method of biarylphosphine | |
| KR0154284B1 (ko) | 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |