KR0154284B1 - 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산의 제조방법 - Google Patents

방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 N-(3-브로모프로필)프탈이미드에 방사성동위원소로 치환된 시안화칼륨(KCN-14C)을 반응시켜 N-(3-시아노프로필)프탈이미드를 제조하고, 여기에 산을 이용하여 가수분해하여 방사성동위원소 표지화합물로서 약리, 대사 연구에 유용한 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노부탄산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,*C는14C를 나타낸다.

Description

방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산의 제조방법
본 발명은 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 N-(3-브로모프로필)프탈이미드에 방사사어동위원소로 치환된 시안화칼륨(KCN-14C)을 반응시켜 N-(3-시아노프로필)프탈이미드를 제조하고, 여기에 산을 이용하여 가수분해하여 방사성동위원소 표지화합물로서 약리, 대사 연구에 유용한 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노부탄산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,*C는14C를 나타낸다.
방사성 동위원소 표지화합물은 화학물의 일부가 방사성동위원소로 치환된 화합물로서 약물의 약리, 대사연구에 있어서 없어서는 안되는 필수적인 화합물로 그 가격 역시 매우 고가(高價)이다.
방사성동위원소로 치환된 4-아미노부탄산을 제조하는 종래 방법을 살펴보면 다음과 같다.
상기 종래의 4-아미노부탄산 제조방법에서는 에틸 3-브로모프로피오네이트(ethyl 3-bromopropionate)에 탄소가 방사성동위원소로 치환되어 있는 시안화칼륨(KCN-14C)을 반응시켜서 에틸 3-시아노프로피오네이트(ethyl 3-Cyanopropionate)를 제조한 후, 수소가스와 플래티늄 옥사이드(PtO2)를 이용하여 에틸 4-아미노부티레이트 아세테이트염(ethyl 4-aminobytyrate aCetate salt)을 제조한 다음, 수산화나트륨을 이용하여 가수분해시켜 4-아미노부탄산을 제조하였다.
그러나, 상기와 같은 제조방법은 3단계 반응으로 이루어져 있고 제조수율이 30%로 비교적 낮으며, 특히 고가의 시약인 플래티늄 옥사이드(PtO2)를 사용하고 있어 산업적으로 이용하기에는 비경제적인 방법이다.
따라서, 본 발명은 종래와는 달리 제조과정을 단축시키고 값싼 시약을 사용하여 높은 제조수율로 방사성동위원소 표지화합물인 4-아미노부탄산을 제조할 수 있는 경제적으로 유리한 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산을 제조하는데 있어서, 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 1몰에 방사성동위원소로 치환되어 있는 시안화칼륨(KCN-14C)을 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 N-(3-시아노프로필)프탈이미드를 제조하고, 이를 가수분해하여 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노부탄산을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
상기식에서,*C는14C를 나타낸다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 약리작용 또는 대사연구에 유용한 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 제조과정을 간략히 나타내면 다음 반응식과 같다.
상기 반응식에 나타낸 바와같이 본 발명의 제조방법에서는 먼저, 방사성동위원소로 치환된 시안화칼륨을 메탄올에 용해시킨 후, 1, 4-다이옥산에 녹인 N-(3-브로모프로필)프탈이미드를 첨가하여 환류 반응시켜 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 N-(3-시아노프로필)프탈이미드를 얻는다. 그리고, 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 N-(3-시아노프로필)프탈이미드를 가수분해시킨 후 이온교환 수지를 통과시켜 분리하여 목적 화합물인 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노부탄산을 제조한다.
상기 구조식(II)와 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 반응온도는 용매의 환류온도로서 90~95℃ 범위가 바람직하다.
그리고, 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 N-(3-시아노프로필)프탈이미드를 가수분해시켜 본 발명의 목적화합물인 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노부탄산을 제조하는데, 이때 가수분해반응은 110~120℃ 온도, 그리고 초산, 진한염산 및 물이 1:1~1.5:1~2 부피비로 혼합된 혼합용매에서 시행하는 것이 바람직하다. 그리고 목적화합물을 반응생성물로부터 분리하기 위하여 통상적으로 이용되고 있는 이온교환수지를 통과시켰으며, 그 결과 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노부탄산을 80% 이상의 고수율로 얻었다.
방사성동위원소가 함유된 화합물의 제조에 있어서 반응단계가 길어질수록 작업자가 피폭될 유려가 있으므로 가능하면 반응단계를 단축시키는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서 볼때 상기와 같은 본 발명의 제조방법은 종래의 제조방법에 비교하여 그 제조과정이 단축되므로써 고가의 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산을 싼 가격으로 그리고 전 과정의 수율이 80% 이상의 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조과정에서 생성된 생성물은 끓는점(b.p.), 적외선 스펙트럼(IR) 및 핵자기 공명스펙트럼(NMR)으로 확인하였으며, 또한 방사능의 양 및 화합물의 순도는 액체 신틸레이션 계수기 또는 방사성 TLC 측정기로 확인하였다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-(3-시아노프로필)프탈이미드(Ⅲ)의 제조
방사성동위원소로 치환된 시안화칼륨(KCN-14C)(2mmol, 100mCi)를 5㎖의 메탄올에 녹인 용액에, N-(3-브로모프로필)프탈이미드(536mg, 2mmol)을 2㎖의 무수 1, 4-다이옥산에 녹인 용액을 첨가하였다. 24시간동안 환류 반응시킨 후, 0℃에서 물(10㎖)을 서서히 가하고 여기에 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하므로써 목적화합물인 N-(3-시아노프로필)프탈이미드 385mg(1.8mmol, 90mCi, 수율 90%)을 얻었다.
IR(KBr, cm-1) : 3060, 3030, 2240, 1750, 1600, 1410, 1300
1H-NMR :δ 2.2(t, 2H), 2.4(m, 2H), 3.8(t, 2H), 7.8(m, 4H)
[실시예 2]
4-아미노부탄산(Ⅰ)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 N-(3-시아노프로필)프탈이미드(385mg, 1.8mmol, 90mCi)을 물(2.5㎖), 초산(1.6㎖), 진한염산(2㎖)에 녹인다음, 8시간동안 환류반응시킨 후 반응물을 감압농축시켰다. 잔여물을 물(5㎖)에 녹인 뒤 0℃에서 2N 수산화나트륨 수용액(27㎖)을 서서히 첨가시켜 중성화하였다. 중성의 수용액을 강산 이온교환수지에 흘려주어 분리시킨 후 농축하여 본 발명의 목적 화합물인 4-아미노부탄산 167mg(1.62mmol, 82mCi, 수율 81%)을 얻었다.
IR(KBr, cm-1) : 2920, 2860, 2180, 1600, '1500, 1400, 1300
1H-NMR(D2O)δ : 1.9(m, 2H), 2.3(t, 2H), 3.1(t, 2H), 4.9(s, 2H)

Claims (2)

  1. 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산을 제조하는데 있어서, 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 1몰에 방사성동위원소로 치환되어 있는 시안화칼륨(KCN-14C)을 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 N-(3-시아노프로필)프탈이미드를 제조하고, 이를 가수분해하여 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노부탄산을 제조하는 것을 특징으로 하는 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산의 제조방법.
    상기식에서,*C는14C를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가수분해는 초산, 진한염산 및 물이 1:1~1.5:1~2 부피비로 혼합된 혼합용매에서 시행하는 것을 특징으로 하는 방사성동위원소 표지화합물로서의 4-아미노부탄산의 제조방법.
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