KR970006889B1 - 방사성동위원소 표지화합물로서의 옥토파민(Octopamin)의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 방사성동위원소 표지화합물로서 약리, 대사연구에 유용하게 이용되는 옥토파민의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 p-메톡시페닐마그네슘 브로마이드에 방사성동위원소로 치환된 이산화탄소를 반응시켜 p-메톡시벤조산을 제조하고, 여기에 싸이오닐 클로라이드, 디아조메탄, LiAlH4, NaH 및 에탄싸이올을 차례로 반응시키므로써 다음 화학식(Ⅰ)로 표시되는 방사성동위원소 표지화합물로서의 옥토파민 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, *C는14C를 나타낸다.
방사성동위원소 표지화합물은 화합물 일부가 방사성동위원소로 치환되어 있어서, 약물의 약리, 대사연구에 꼭 필요한 고가(高價)화합물이다.
방사성동위원소 표지화합물로서 유용한 옥토파민 즉, dl-α-아미노메틸-p-하이드록시벤질알콜의 제조방법에 대한 연구가 활발히 전개되고 있으며, 이들 종래 방법(참조 : J. Org. Chem., 39, 914, 1974 ;Science 204, 1217, 1979; Tetrahedron 24,2289,1967)을 간단히 살펴보면 다음 반응식 1와 같다.
상기 반응식 1의 옥토파민 제조를 위한 종래방법은 먼저 탄소가 방사성동위원소로 치환되어 있는 이산화탄소와 p-메톡시페닐마그네슘 브로마이드(p-Methoxyphenylmagnesium bromide)를 반응시켜서 p-메톡시벤조산(p-Methoxybenzoicacid)을 제조한 후, 리튬알루미늄하이드라이드(Lithiumaluminum hydride)를 이용하여 p-메톡시벤질알코올(p-Methoxybenzyl alcohol)을 제조하고, 피리디늄 클로로크로메이트(Pyridinum chlorochromate, 이하 PCC라 함)를 첨가하여 p-메톡시벤즈알데하이드(p-Methoxybenzaldehyde)를 제조하고, 보론 트리브로마이드(Boron thibromide)를 이용하여 p-하이드록시벤즈알데하이드(p-Hydroxybenzaldehyde)를 제조한 다음, t-부틸다이메칠실릴 클로라이드(t-Butyldimethylsilyl chloride, 이하 TBDMS-Cl 이라함)을 이용하여 t-부틸다이메칠실릴-(4'-포밀페닐)에테르를 제조한 후, 트리메칠실릴 사이아나이드(Trimethylsilyl cyanide, 이하 TMSCN 이라함)와 리튬알루미늄하이드라이드(Lithiumaluminium hydride)를 이용하여 하이드록시 그룹이 t-부틸다이메틸실릴 그룹으로 보호된 옥토파민을 만들고, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(Tetrabutylammonium fluoride)를 이용하여 목적화합물인 옥토파민(Octopamin)을 제조한다.
그러나, 상기와 같은 제조방법은 7단계의 다단계반응으로 그 공정이 매우 복잡하고 수율역시 15% 이하로서 비경제적인 방법이다.
따라서, 본 발명은 종래와는 달리 제조과정을 단축시켜 매우 경제적으로 고수율의 방사성동위원소 표지화합물인 옥토파민(Octopamin)을 제조하는 새로운 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 화학식(Ⅰ)로 표시되는 방사성동위원소 표지화합물로서의 옥토파민을 제조하는데 있어서, 다음 화학식(Ⅱ)로 표시되는 p-메톡시벤조산에 싸이오닐클로라이드를 반응시켜 다음 화학식(Ⅲ)으로 표시되는 p-메톡시벤조일클로라이드를 제조하고, 여기에 디아조메탄과 트리에틸아민을 가하여 다음 화학식(Ⅳ)로 표시되는 1-(디아조아세칠)-4'-메톡시벤젠(Ⅴ)을 제조한 다음, 리튬알루미늄 하이드라이드를 사용하여 다음 화학식(Ⅴ)로 표시되는 dl-α-(아미노메칠)-p-메톡시벤질알콜을 제조한 후, 소디움하이드라이드와 에탄싸이올을 반응시켜 제조하는 것을 그 특징으로 한다.
상기 식에서, *C는14C를 나타낸다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 약리작용 또는 대사연구에 유용한 방사성동위원소 표지화합물로서의 옥토파민 제조방법에 관한 것으로서, 그 제조과정은 다음 반응식 2와 같다.
본 발명은 방사성동위원소로 치환된 이산화타소 기체를 진공상태에서 p-메톡시페닐마그네슘 브로마이드가 용해된 테트라하이드로퓨란에 이동시켜 -20∼-15℃ 온도에서 반응시키고 미반응 이산화탄소를 제거하여 상기 화학식(Ⅱ)의 p-메톡시벤조산을 제조한 다음, 화학식(Ⅱ)의 p-메톡시벤조산에다 97% 싸이오닐 클로라이드(Thionyl chloride)를 넣고 환류 반응시켜서 상기 화학식(Ⅲ)의 p-메톡시벤조일 클로라이드를 얻고, 이를 무수에테르에 녹인 후 디아조메탄과 99% 트리에틸아민을 이용하여 0℃에서 반응시켜 이때 생성된 트리에틸아민 염산염을 여과 농축시키므로써 상기 화학식(Ⅳ)의 디아조화합물을 얻는다.
무수테트라하이드로퓨란에 99% 리튬알루미늄 하이드라이드를 넣고 여기에 상기 화학식(Ⅳ)의 디아조화합물을 무수테트라하이드로퓨란에 녹여 첨가한 후 환류 반응시켜서 상기 화학식(Ⅳ)의 옥토파민 전구체를 제조한다.
그런 다음 상기 화학식(Ⅴ)의 화합물에 다이메칠포름아미드, 소듐 하이드라이드(Sodium hydride), 그리고 에탄싸이올(Ethanethiol)을 넣고 상온에서 교반시켜 본 발명의 최종 목적화합물인 상기 화학식(Ⅰ)의 옥토파민(Octopamin-1-C14)을 고수율로 제조한다.
방사성 동위원소가 함유된 화합물의 합성에 있어서 반응단계가 길수록 작업자가 피폭될 우려가 있으므로 가능하면 반응단계를 단축시켜야 한다.
이러한 관점에서 볼때 상기와 같은 본 발명의 제조방법은 종래의 제조방법에 비교하여 그 과정을 단축시키므로써 고가의 방사성동위원소 표지화합물로서의 옥토파민을 싼가격으로 그리고 전과정의 수율이 60% 이상의 고수율로 제조할 수 있는 이상적인 방법이다.
또한, 본 발명의 제조과정에서 생성된 생성물은 끓는점, 적외선스펙트럼(IR), 핵자기공명스펙트럼(NMR)으로 확인하였으며, 또한 방사능양 및 화합물의 순도는 액체 신틸에이션 계수기 또는 방사성 TLC 측정기로 확인하였다.
[실시예 1]
p-메톡시벤조산(Ⅱ)의 제조
방사성동위원소로 치환된 바륨카보네이트(BaCO3-14C)(3mmol, 150mCi)에 20㎖의 진한 황산을 가하여 방사성동위원소로 치환된 이산화탄소(CO2-14C)를 발생시켜 p-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 3mmol이 녹아있는 테트라하이드로퓨란에 진공상태에서 이동시켜 주입시킨 후 -20∼-15℃에서 4시간 교반하면서 반응시켰다. 미반응 이산화탄소(CO2-14C)를 제거한 후 1N HCl 10㎖를 가하고 여기에 에틸 아세테이트를 가하여 추출했다. 에틸 아세테이트층에 수산화나트륨용액 30㎖를 가하고 추출한 후 1N HCl 40㎖로 처리하여 다시 에틸 아세테이트를 추출하여 감압농축하므로써 p-메톡시벤조산(1-14C) 410㎎(2.7mmol)을 얻었다.
액체 신틸에이션 계수기로 측정하여 본 결과 전 방사능 135mCi(수율 90%)의 생성물을 얻었다.
[실시예 2]
p-메톡시벤조일 클로라이드(Ⅲ)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 p-메톡시벤조산 410㎎(2.7mmol, 135mCi)에 99% 싸이오닐 크로라이드 1.97㎖(27mmol)를 놓고 90℃에서 5시간 환류시킨 후 싸이오닐클로라이드를 감압농축하여 제거한 결과 p-메톡시벤조일 클로라이드(1-14C) 437㎎(2.56mmol, 128mCi, 수율 95%)를 얻었다.
[실시예 3]
1-디아조아세칠-4'-메톡시벤젠(Ⅳ)의 제조
상기 실시예 2의 p-메톡시벤조일 클로라이드 437mg(2.56mmol, 128mCi)를 무수에테르 5㎖에 녹인 용액을, 디아조메탄(107mg, 2.56mmol)과 99% 트리에틸아민(259mg, 2.56mmol)이 녹아 있는 무수에테르 10㎖의 용액내에 0℃에서 첨가시킨 후 3시간 교반시킨다. 생성된 트리에틸아민 염산염은 여과하고 여액을 농축하여 403mg(2.27mmol, 114mCi, 수율 89%)을 얻었다.
[실시예 4]
dl-α-(아미노메칠)-p-메톡시벤질알콜(1-14C)(Ⅴ)의 제조
95% 리튬알루미늄하이드라이드 258㎎(6.8mmol)을 무수테트라하이드로퓨란 10㎖에 현탁시킨 용액에, 5㎖의 테트라하이드로퓨란에 녹인 1-디아조아세틸-4'-메톡시벤젠 403㎎(2.27mmol, 114mCi)을 서서히 넣어준다.
2시간 동안 환류 반응시킨 후 0.5㎖의 물과 2N NaOH 수용액 0.5㎖를 첨가시켜 30분 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과하고 여과된 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하여 322㎎(1.92mmol, 97mCi, 수율 85%)의 목적 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
옥토파민(Ⅰ)의 제조
60% NaH 307㎎(7.68mmol)을 디메칠포름아마이드 10㎖에 현탁시킨 후 0℃이하의 온도에서 에탄싸이올(Ethanethiol) 0.7㎖를 넣고 실온에서 20분간 교반시킨다. 여기에 상기 실시예 4에서 제조된 dl-α-(아미노메칠)-p-메톡시벤질 알콜-(1-14C)322㎎(1.92mmol, 97mCi)을 넣고 5시간동안 환류시킨다. 물 5㎖를 넣고 1N HCl 수용액으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고 농축시킨다.
수용액으로 녹인 후 센 산 이온교환수지를 통과시켜 261㎎(1.70mmol, 85.8mCi, 수율 88%)의 목적화합물을 얻었다.
IR(KBr, ㎝-1) : 3365, 3330, 3045, 1580, 1495, 1359
1H NMR(D2O) : δ 3.0(m, 2H), 4, 7(t, 1H), 6.8(d, 2H), 7.25(d, 2H)
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 방사성동위원소 표지화합물로서의 옥토파민을 제조하는데 있어서, 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 p-메톡시벤조산에 싸이오닐클로라이드를 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 p-메톡시벤조일클로라이드를 제조하고, 여기에 디아조메탄과 트리에틸아민을 가하여 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 1-(디아조아세칠)-4'-메톡시벤젠(V)을 제조한 다음, 리튬알루미늄 하이드라이드를 사용하여 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 dl-α-(아미노메칠)-p-메톡시벤질알콜을 제조한 후, 소디움하이드라이드와 에탄싸이올을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 방사성동위원소 표지화합물로서의 옥토파민의 제조방법.상기 식에서, *는C14C를 나타낸다.
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|---|---|---|---|---|
| WO2000040862A1 (en) * | 1998-12-31 | 2000-07-13 | Lg Electronics Inc. | Working-fluid intaking structure for hermetic compressor |
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1993
- 1993-11-24 KR KR1019930025116A patent/KR970006889B1/ko not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|---|
| WO2000040862A1 (en) * | 1998-12-31 | 2000-07-13 | Lg Electronics Inc. | Working-fluid intaking structure for hermetic compressor |
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| KR950014054A (ko) | 1995-06-15 |
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