KR100332211B1 - 방사성동위원소표지화합물로서의n-아세틸글루타민의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 방사성동위원소 표지화합물로서의 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 N-아세틸글루타민의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 방사성동위원소 함유 글루타민-14C(U)를 수산화나트륨 수용액에서 아세트산 무수물과 반응시켜 얻은 반응생성물을 동결건조한 후 증류수에 녹이고 이온교환수를 통과시켜 순수한 N-아세틸글루타민 수용액을 분리한 다음 동결건조하여 결정상태의 고순도 N-아세틸글루타민을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,*C는14C를 나타낸다.
Description
본 발명은 방사성동위원소 표지화합물로서의 다음 구조식(I)로 표시되는 N-아세틸글루타민의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 방사성동위원소 함유 글루타민-14C(U)를 수산화나트륨 수용액에서 아세트산 무수물과 반응시켜 얻은 반응생성물을 동결건조한 후 증류수에 녹이고 이온교환수를 통과시켜 순수한 N-아세틸글루타민 수용액을 분리한 다음 동결건조하여 결정상태의 고순도 N-아세틸글루타민을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,*C는14C를 나타낸다.
방사성동위원소 표지화합물은 화합물의 일부가 방사성동위원소로 치환된 화합물로서 약물의 약리, 대사, 흡수, 배설, 분포연구에 있어서 꼭 필요한 필수 화합물이며 매우 고가(高價)의 화합물이다.
이러한 방사성동위원소 표지화합물중에서 상기 구조식(I)으로 표시되는 N-아세틸글루타민은 의약품 중간체로서 널리 이용되고 있는 매우 유용한 화합물인 바, 종래에도 이의 제조방법에 관한 연구는 계속 진행되어 왔다.
상기 구조식(I)로 표시되는 N-아세틸글루타민을 제조하기 위한 종래의 방법으로는 다음 반응식(A)에 나타낸 바와같이, 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 방사성동위원소 C-14를 함유하는 글루타민에 수산화나트륨 수용액과 아세트산 무수물(AC2O)을 냉각하면서 반응시키고 반응액을 농축하여 얻어진 결정을 3 ∼ 4회 재결정하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하였다.
상기식에서,*C는14C를 나타낸다.
그러나, 상기 종래의 제조방법에서는 농축과정과 재결정을 여러번 반복하게 되므로 수율이 매우 저조하고 열에 불안정하여 고순도의 화합물을 얻기가 매우 힘들고 비경제적이므로 개선의 여지가 많았다[참고문헌 : YAKUZAIGAKU, 32(2), 56, 1972].
따라서, 본 발명은 종래 제조과정중의 농축 및 재결정 과정 그리고 가열과정을 생략하여 제조공정을 단축시키고 순도 및 수율을 크게 향상시킬 수 있는 방사성동위원소 표지화합물로서의 N-아세틸글루타민의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 방사성동위원소 함유 글루타민을 수산화나트륨 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 N-아세틸글루타민을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응생성물을 동결건조한 후 증류수에 녹인다음 이를 이온교환수지에 통과시켜 동결건조하는 것을 그 특징으로 한다.
상기식에서,*C는14C를 나타낸다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 방사성동위원소로 치환된 글루타민에 쇼튼-바우만 반응(Schotten-Bauman reaction)시켜 아세틸기를 도입하여 방사성동위원소 표지화합물로 유용한N-아세틸글루타민을 제조하는 종래방법중, 상기 반응에 의해 생성된 반응생성물을 동결건조시킨 다음 증류수에 용해시켜 이온교환수지에 통과시키고 동결건조하여 고순도 및 고수율로 방사성동위원소를 함유한 N-아세틸글루타민을 제조하는 방법이다.
본 발명에서는 쇼튼-바우만 반응을 위하여 알카리로서 수산화나트륨을 사용하고, 산무수물로서 아세트산 무수물을 사용하였다. 그리고 최종 생성물은 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR) 및 핵자기공명(NMR)으로 확인하였고, 방사능의 양 및 화합물의 순도는 액체 신틸레이션 계측기 또는 방사성 TLC측정기로 확인하였다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
글루타민-[14C(U)] 2 mmol(100 mCi)과 글루타민 8mmol을 물 20 ml 및 1N NaOH 수용액 10 ml의 혼합액에 녹인 후, 얼음 중탕으로 냉각하였다. 이 혼합액에 아세트산 무수물 11 mmol을 가한 후 얼음 중탕을 제거하여 상온에서 교반하였다. 반응액을 실리카겔 박층 크로마토그래피(CHCl3/CH3OH/CH3COOH = 95/5/3)로 전개하고, 핫 플레이트(Hot Plate)로 가열한 후 닌히드린(ninhydrin) 시약으로 반응의 진척을 확인하였다. 반응이 완결되면 이 반응액을 -20℃에서 얼린 상태로 동결 건조하여 불순한 상태의 N-아세틸글루타민을 얻었다. 액체신틸레이션 계수기로 측정한 결과 전 방사능 100 mCi(100%)의 상태로 유지되었다.
상기에서 제조한 100mCi의 불순한 N-아세틸글루타민을 증류수 100 ml에 녹인다음, 이 용액을 이온교환수지(Dowex 1 × 8, H+형태) 50 ml로 충전된 관에 통과시켰다. 증류수를 계속 흘려주면서 10ml씩 시험관에 받아 분취하였다. 분취된 액들을 실리카겔 박층 크로마토그래피(CHCl3/CH3OH/CH3COOH=95/5/3)로 전개하고 닌히드린 시약으로 확인한 후 고순도의 분취액만 따로 분리하여 플라스크에 담아두었다. 이 수용액의 전방사능을 측정하여 보니 65 mCi(65%)이었다.
상기에서 얻은 수용액을 -20 ℃ 냉동고에서 열린 후 동결건조기를 이용하여 20시간 동결건조하였다. 얻어진 결정은 녹는점, 적외선 스펙트럼(IR) 및 핵자기공명 스펙트럼(NMR)으로 확인하였고, 방사성 TLC 측정한 결과 98% 이상이었으며, 전 방사능 65mCi(65%) 이었다.
녹는점(℃) : 196.5 ∼ 197
IR(KBr, cm-1) : 3348, 1654, 1616, 1559, 1458, 1308
1H NMR(300 MHz, D2O) ; δ 4.3 ~ 4.4(q, 1H), 2.3∼2.4(t, 2H), 2.0~2.2(m,5H).
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 방사성동위원소 함유 글루타민을 수산화나트륨 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 N-아세틸글루타민을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응생성물을 동결건조한 후 증류수에 녹인다음 이를 이온교환수지에 통과시켜 동결건조하는 것을 특징으로 하는 N-아세틸글루타민의 제조방법.상기식에서,*C는14C를 나타낸다.
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KR1019940033426A KR100332211B1 (ko) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | 방사성동위원소표지화합물로서의n-아세틸글루타민의제조방법 |
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KR1019940033426A KR100332211B1 (ko) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | 방사성동위원소표지화합물로서의n-아세틸글루타민의제조방법 |
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JPS62178558A (ja) * | 1986-01-30 | 1987-08-05 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | N−アシルグルタミン誘導体 |
JPH02291284A (ja) * | 1989-02-15 | 1990-12-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規な↑1↑3c標識アミノ酸及びその発酵的又は酵素的製造法 |
US5302520A (en) * | 1990-09-25 | 1994-04-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Enzymatic synthesis of isotopically labeled carbohydrates |
-
1994
- 1994-12-09 KR KR1019940033426A patent/KR100332211B1/ko not_active IP Right Cessation
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JPH02291284A (ja) * | 1989-02-15 | 1990-12-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規な↑1↑3c標識アミノ酸及びその発酵的又は酵素的製造法 |
US5302520A (en) * | 1990-09-25 | 1994-04-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Enzymatic synthesis of isotopically labeled carbohydrates |
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KR960021059A (ko) | 1996-07-18 |
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