CN116655670A - 一种基于氨基酸转运体作用机制的化合物及其合成方法与应用 - Google Patents

一种基于氨基酸转运体作用机制的化合物及其合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于氨基酸转运体作用机制的化合物及其合成方法与应用。本发明以多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物为原料，通过水解后与金属卤化物发生卤代反应，获得放射性碘(砹)标记的苯丙氨酸类似物。所述苯丙氨酸类似物可以用作肿瘤治疗用的药物和放射性诊断药物及药物组合。所述苯丙氨酸类似物的合成方法步骤少，操作简单，反应产物单一，收率高，绿化环保。

Description

一种基于氨基酸转运体作用机制的化合物及其合成方法与 应用
技术领域
本发明属于药物化学和辐射医学技术领域，涉及一种基于氨基酸转运体作用机制的化合物及其合成方法与应用。
背景技术
溶质载体(SLC)转运蛋白是一种通过细胞膜转运营养物质、神经递质、激素、药物和毒素的膜转运蛋白。SLC转运体主要参与细胞的小分子吸收、营养和代谢物质吸收及释放、神经递质清除释放、药物和其他异种物质的吸收分配与排泄等生理和药理过程中发挥重要作用。
L型氨基酸转运体(LATs)是溶质载体家族7(SLC7)的成员，LAT1(又称SLC7A5)是一种异聚氨基酸转运体(HAT)，它不仅能摄取大量中性氨基酸，还能摄取多种药物。LAT1(或SLC7A5)和LAT2(或SLC7A8)是SLC7转运蛋白基因家族的两种主要异构体，分别于1998年和1999年发现。它们是与钠无关的中性氨基酸转运体，活跃于肾上皮细胞、脑毛细血管内皮细胞以及正常和肿瘤神经内分泌细胞。研究表明LAT1在多种人类肿瘤均显示为高表达，且LAT1的表达与细胞增殖和血管生成显著相关。
随着转运蛋白LAT1在药物制备、药物相互作用、药物疗效和毒性中的作用越来越清晰，可以使用适当标记的底物靶向摄取转运体用于癌症患者体内的组织特异性成像。
此外，还可以将有效的放射性示踪剂通过放射性同位素替换为可发射更强的α或β射线的另一种放射性同位素进一步发展为治疗用探针。
在2001年赫尔辛基大学医院Suominenl等人提出来在4-硼酸苯丙氨酸的2-位引入放射性碘来作为成像手段，他们从对甲基溴变苯出发合成2-硝基的苯硼酸衍生物后，再还原成氨基后重氮化化变成碘，步骤长，收率低，文献中报道也一直未能成功合成所想的化合物。
2022年中国原子能研究院罗志福团队(CN115043864 A、CN115010739 A、CN115093438A)提出以碘单质为原料，利用次氯酸以及亚氯酸将碘单质变成氯化碘后，通过BPA的亲电反应进行碘化，从而获得2-碘代BPA。但单质碘挥发性强，在使用放射性碘单质时给辐射防护带来很大的难度，临床常用的I-125单质通常是密封装的，而常用的I-131则是以钠盐水溶液形式存在。因而，该方法在实际应用层面受到限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于氨基酸转运体作用机制的苯丙氨酸类似物及其合成方法与应用，通过以苯丙氨酸或取代的苯丙氨酸为原料，采取亲核反应与碘源(碘化钾或碘)进行碘化反应，再进一步得到硼含量较高的多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物，最后经水解及卤代反应，获得放射性元素标记的苯丙氨酸类似物。所述苯丙氨酸类似物可以用作肿瘤治疗药物、放射性诊断药物及其药物组合。所述苯丙氨酸类似物的合成方法步骤少，操作简单，原料易得，反应产物单一，收率高，采用水相反应，更加绿化环保。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种苯丙氨酸类似物，其结构如式(III)所示：
式中：
R1为H、OH、CH3O、NH2或C1-C12的烷基；优选为H、OH、CH3、CH3O或NH2；
m为2或3；
n为1或2；
*为R-、S-或(R-/S-)消旋体；
X为F、18F、Cl、Br、I、123I、124I、125I、131I、At、211At或其同位素，优选为I、123I、124I、125I、131I、At或211At。
根据本发明的实施例，所述苯丙氨酸类似物为下述化合物中的一种或多种：
第二方面，本发明进一步提供所述苯丙氨酸类似物的合成方法，包括如下步骤：
S1、酸性条件下，苯丙氨酸或取代的苯丙氨酸与碘源进行碘化反应，得到碘代苯丙氨酸化合物；
S2、酸性条件下，所述碘代苯丙氨酸化合物与醇生成酯，进一步与酸酐或酰氯反应，生成保护的碘代苯丙氨酸衍生物；
S3、在金属催化剂和碱的存在下，所述保护的碘代苯丙氨酸衍生物与硼酸酯衍生物进行硼酸酯化反应，得到多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物(式I所示化合物)；
S4、酸性条件下，所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物水解生成式II所示化合物；
S5、在催化剂作用下，式II所示化合物与金属卤化物进行卤代反应，生成所述苯丙氨酸类似物(式III所示化合物)。
上述制备方法中：
所述碘代苯丙氨酸化合物的结构如式A所示：
式A中：
R1为H、OH、CH3O、NH2或C1-C12的烷基；优选为H、OH、CH3、CH3O或NH2；
m为2或3；
n为1或2；
*为R-、S-或(R-/S-)消旋体。
所述保护的碘代苯丙氨酸衍生物的结构如式B所示：
式B中：
R1为H、OH、CH3O、NH2或C1-C12的烷基；优选为H、OH、CH3、CH3O或NH2；
R2为叔丁基；
R3、R4各自独立地为H、叔丁酯基；
m为2或3；
n为1或2；
*为R-、S-或(R-/S-)消旋体。
所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物的结构式如式I所示：
式I中：
R1为H、OH、CH3O、NH2或C1-C12的烷基；优选为H、OH、CH3、CH3O或NH2；
R2为叔丁基；
R3、R4各自独立地为H、叔丁酯基；
R5、R6各自独立地为H、叔丁酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，或者为与B形成五元环或六元环结构，如频哪酯(Pin)；
m为2或3；
n为1或2；
*为R-、S-或(R-/S-)消旋体。
式II所示化合物的结构式如下：
式II中，
R1为H、OH、CH3O、NH2或C1-C12的烷基；优选为H、OH、CH3、CH3O或NH2；
m为2或3；
n为1或2；
*为R-、S-或(R-/S-)消旋体。
步骤S1中，所述酸性条件使用的酸为高氯酸、盐酸和稀硫酸中的一种或多种。
步骤S1中，所述碘源为碘化钠、碘化钾或碘。
步骤S1中，所述碘化反应的条件为：温度为50-100℃，优选75℃，反应时间为12-36h，优先12h。
步骤S2中，所述酸性条件使用的酸为高氯酸、盐酸和稀硫酸中的一种或多种。
步骤S2中，所述醇为叔丁醇、乙醇、甲醇和叔戊醇中的一种或多种。
步骤S2中，所述与醇反应生成酯的条件为：温度为50-60℃，优选为55℃，时间为11-13h，优选为12h。
步骤S2中，所述酸酐为碳酸二叔丁酯和/或乙酸酐。
步骤S2中，所述酰氯为乙酰氯、甲酰氯和苄氧甲酰氯中的一种或多种。
步骤S2中，所述酯与酸酐或酰氯反应的条件为：温度为0-20℃，优选为15℃，时间为1-1.5h，优选为1h。
步骤S3中，所述金属催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(dppp)Cl2和Ni(dppp)Cl2中的一种或多种。
步骤S3中，所述碱为醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
步骤S3中，所述硼酸酯衍生物为B2Pin2和/或HBPin。
步骤S3中，所述硼酸酯化反应的条件为：温度为85-120℃，优选为90℃，时间为1-1.5h，优选为1h。
步骤S3中，根据本发明的实施例，所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物可为如下化合物中的一种：
上述化合物中，R＝H或叔丁酯基。
步骤S4中，所述水解使用的氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸锂、高碘酸铷、高碘酸铍、高碘酸镁、高碘酸钙和高碘酸钡中的一种或多种。所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物与所述氧化剂的摩尔比为1：(0.1-20)，优选为1：(3-5)，进一步优选为1：4。
步骤S4中，所述水解使用的酸性试剂为乙酸铵。所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物与所述酸性试剂的摩尔比为1：(0.1-20)，优选为1：(3-5)，进一步优选为1：4。
步骤S4中，所述水解使用的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、水、乙腈、吡啶、三乙胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种。
步骤S4中，所述水解的条件为：温度为0-120℃，优选为20-30℃，进一步优选为25℃。
步骤S5中，所述催化剂为NBS、NIS、CuI、Cu2O、CuO、Cu(OTf)2和Cu(OTf)2(Py)4中的一种或多种；式II所示化合物与所述催化剂的质量比为1：(0.01-1)，优选为1:(0.2-0.5)。
步骤S5中，所述金属卤化物为NaI、Na123I、Na124I、Na125I、Na131I、NaAt、Na211At、KF、K18F、钾盐和铯盐中的一种或多种。式II所示化合物与所述金属卤化物的质量比为1：(0.00001-10)，优选为1：(0.1-1)，进一步优选为1：0.5。
步骤S5中，所述卤代反应中使用的溶剂为乙腈、水、吡啶、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种，优选为水。
在步骤S5中，所述卤代反应的条件为：温度为0-150℃，如20-30℃，时间为5-1200min，如5-15min。
第三方面，本发明进一步提供一种药物组合物，包括如下组分：所述的苯丙氨酸类似物和添加剂。
所述添加剂为果糖、山梨醇、葡萄糖、唾液酸、神经氨酸、香菇多糖、透明质酸、硫酸软骨素、肝素、1,6-二磷酸果糖和D-甘露醇中的一种或多种。
第四方面，本发明进一步提供了所述苯丙氨酸类似物或所述药物组合物在制备用于治疗癌症的药物或诊断试剂中的应用。
本发明取得的有益效果如下：
本发明以苯丙氨酸或取代苯丙氨酸和碘源为原料，通过亲核反应进行碘化及硼酸酯化反应，获得硼酸酯多取代苯丙氨酸衍生物(式I所示化合物)，再通过水解及卤代反应，获得放射性元素(18F、123I、124I、125I、131I、211At)标记的苯丙氨酸类似物。该化合物可以用作肿瘤治疗用的药物和放射性诊断药物及药物组合，其合成方法步骤少，操作简单，原料易得，反应产物单一，收率高，采用水相反应，更绿化环保。
附图说明
图1为实施例1提供的化合物4的HPLC图谱。
图2为实施例1提供的化合物5的HPLC图谱；其中，化合物5的留出峰为4.56min。
图3为实施例2提供的碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸的放射性TLC分析图。
图4为碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸(BIPA)与Na131I的生物分布图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。
所述方法如无特别说明均为常规方法。
所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、碘代硼酸苯基-2-氨基-丙酸的合成
合成路线如下：
合成步骤如下：
(1)(S)-2,4-二碘苯丙氨酸(化合物1)的合成
步骤如下：
向100mL三口瓶中分别加入苯丙氨酸(8.25g，50.0mmol，1.0eq)，N-氯代丁二酰亚胺(1.33g，10mmol，0.2eq)，三氟甲磺酸5mL，乙酸50mL，搅拌下，分批加入碘化钾(16.6g，100.0mmol，1.0eq)，然后加热到75℃反应10小时，至TLC监测到原料消失，减压除去乙酸后，加入乙腈30mL，过滤，并用5mL乙腈洗3次，固体用水溶解后用碳酸氢钠调节pH至7，抽滤，固体用水洗三次，所得固体再用水重结晶，抽滤干燥后，得11.56g白色针状晶体化合物1，收率55.6％。
(2)2,4-二碘代苯丙氨酸衍生物(化合物2)的合成
向100mL三口瓶中分别加入(S)-2,4-二碘苯丙氨酸(化合物1)(5.0g，12.0mmol，1.0eq)，叔丁醇(25mL)，70％高氯酸(1.73g，12.0mmol，1.0eq)。搅拌下逐步升温至55℃反应12小时。反应结束冷却，减压浓缩去除叔丁醇，然后加入25mL乙酸乙酯和25mL水，分液，水相用25mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相用30mL饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩，得到中间产物酯。
将中间产物酯加到100mL三口瓶中，用15mL四氢呋喃溶解后，加入30mL水，搅拌下用冰水降温至10℃，加入碳酸钠(2.1g，20mmol，6.0eq)、碳酸二叔丁酯(Boc)2O(1.5g，20mmol，2.0eq)。15℃反应1h。反应结束，加入30mL乙酸乙酯，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相干燥后减压浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝6：1)，得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,4-二碘苯基)丙酸叔丁酯(化合物2)1.6g，收率72％。
(3)2,4-双频哪醇酯苯丙氨酸衍生物(化合物3)的合成
将化合物2(2.5g，5.0mmol，1eq)，B2Pin2(6.6g，26.0mmol，5eq)的混合物醋酸钾(2.05g，31mmol，4eq)，Pd(dppf)Cl2(0.38g，0.52mmol，0.1eq)在25mL二氧六环溶液中脱气3次。然后在N2保护下加热到90℃搅拌反应1小时。过滤除去固体物，再用10mL H2O稀释并用10mL EtOAc萃取3次。合并有机层用50mL饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩所得粗产物用柱层析分离进行纯化，得到淡黄色粘稠状固体(0.92g，产率58％)，，即2,4-双频哪醇酯苯丙氨酸衍生物(化合物3)。
(4)3-(2,4-双硼酸苯基)-2-氨基-丙酸(化合物4)的合成
向250mL三口瓶中加入化合物3(4.0g，7.0mmol，1.0eq)，氧化剂高碘酸钠(6.0g，28.0mmol，4.0eq)，酸性试剂乙酸铵(2.2g，28.0mmol，4.0eq)，溶剂二甲基亚砜(80mL，20vol)，水(40mL，10vol)，开动搅拌，将体系从零度升温至25℃，进行水解反应；反应过夜，过滤，滤液30℃减压浓缩至不出液，加入二氯甲烷萃取两次(400mL/次)，合并有机相，用水(60mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得泡沫状固体2.5g。
100mL三口瓶中加入泡沫状固体(2.5g)，二氯甲烷(10mL，4vol)，三氟乙酸(4mL，2vol)，开动搅拌，将体系升温至20℃，反应过夜，30℃减压浓缩，然后再加入二氯甲烷(30mL)，蒸干，反复三次，缓慢加入正己烷(60mL)，搅拌30min，过滤，滤饼用正己烷(12mL)淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得化合物4(1.6g，收率95％)。
化合物4的HPLC图谱如图1所示，IH NMR(DMSO-d6,δppm):3.17(m,1H),3.42(m,1H),4.18(m,1H),4.20(s,4H),7.20(d,1H),7.33(s,1H),7.52(d,1H),8.71(d,2H),12.1(bs,1H).
(5)3-(碘代硼酸苯基)-2-氨基-丙酸(化合物5)的合成
在室温下，向化合物4(2mg)的水溶液加入NaI(1mg)和氧化剂NBS(1mg)的水溶液，室温搅拌10分钟；所得反应液用高效液相色谱系统进行分离，流动相为0.1％ HOAc/90％乙腈(A相)，得到目标产物化合物5。
化合物5的HPLC图谱如图2所示，4.56min为化合物5的留出峰。IH NMR(DMSO-d6,δppm):3.18(m,1H),3.42(m,1H),4.15(m,1H),4.19(s,2H),7.19(d,1H),7.30(s,1H),7.49(d,1H),8.72(d,2H),12.2(bs,1H).
实施例2、碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸的合成
(1)-(4)同实施例1。
(5)碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸的合成
在室温下，向化合物4(1mg)的水溶液300μL加入NBS(0.2mg)的水溶液，然后再加入Na131I(0.6mCi)，室温搅拌10分钟，得到碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸。因所制备的化合物量很少，无需后续纯化处理。
所得碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸的放射性TLC分析图如图3所示，放射性TLC点片分析，Rf值0.59。
采用上述方法还可以获得如下化合物。
表1本发明提供的部分原料及合成产物列表
药物动力学分析
取实施例2合成得到的115μCi的碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸通过腹腔注射到正常小鼠中，1小时后，处死小鼠，取小鼠的心、肝、脾、肺、肾，并分别称重，然后再采用伽马计数器分别进行伽马计数测量，进而获得碘药物的生物分布，一般按％ID/g计算。
计算公式如下：
％ID/g＝(器官的放射性计数/注射药物的放射性计数)/脏器质量。
表2碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸的生物分布
以Na 131I作为对照，对正常小鼠注射130μCi的Na 131I，1小时后处死小鼠，取心肝脾肺肾等组织并称重，测量伽马计数。
表3Na 131I的生物分布
器官 重量(g) 伽马计数器计数(Bq) 生物分布(％ID/g)
心 0.1282 19294 0.031289
肺 0.135 29556 0.045516
肝 0.6145 62309 0.021080
脾 0.0999 15374 0.031994
肾 0.1276 34104 0.055566
碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸和Na 131I的对比结果如图4所示，注射一小时后，碘(I-131)代硼酸苯基--2-氨基-丙酸在心肝脾肺肾中的浓度高于Na 131I的浓度，说明其可用于进行不同组织器官对药物摄取的分析以及可能的成像研究。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种苯丙氨酸类似物，其结构如式(III)所示：
式中：
R1为H、OH、CH3O、NH2或C1-C12的烷基；
m为2或3；
n为1或2；
*为R-、S-或(R-/S-)消旋体；
X为F、18F、Cl、Br、I、123I、124I、125I、131I、At、211At或其同位素。
2.权利要求1所述苯丙氨酸类似物的合成方法，包括如下步骤：
S1、酸性条件下，苯丙氨酸或取代的苯丙氨酸与碘源进行碘化反应，得到碘代苯丙氨酸化合物；
S2、酸性条件下，所述碘代苯丙氨酸化合物与醇生成酯，进一步与酸酐或酰氯反应，生成保护的碘代苯丙氨酸衍生物；
S3、在金属催化剂和碱的存在下，所述保护的碘代苯丙氨酸衍生物与硼酸酯衍生物进行硼酸酯化反应，得到多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物；
S4、酸性条件下，所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物水解生成式II所示化合物；
S5、在催化剂作用下，式II所示化合物与金属卤化物进行卤代反应，生成所述苯丙氨酸类似物；
其中：
所述碘代苯丙氨酸化合物的结构如式A所示：
所述保护的碘代苯丙氨酸衍生物的结构如式B所示：
所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物的结构式如式I所示：
式II所示化合物的结构式如下：
上述结构式中：
R1、m、n、*的定义同权利要求1；
R2为叔丁基；
R3、R4各自独立地为H、叔丁酯基；
R5、R6各自独立地为H、叔丁酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，或者为与B形成五元环或六元环结构。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤S3中，所述多硼酸酯取代苯丙氨酸衍生物为如下化合物中的一种：
上述化合物中，R＝H或叔丁酯基。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步骤S5中，所述催化剂为NBS、NIS、CuI、Cu2O、CuO、Cu(OTf)2和Cu(OTf)2(Py)4中的一种或多种；
式II所示化合物与所述催化剂的质量比为1：(0.01-1)。
5.根据权利要求2-4任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤S5中，所述金属卤化物为NaI、Na123I、Na124I、Na125I、Na131I、NaAt、Na211At、KF、K18F、钾盐和铯盐中的一种或多种；
式II所示化合物与所述金属卤化物的质量比为1：(0.00001-10)。
6.根据权利要求2-5任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤S5中，所述卤代反应中使用的溶剂为乙腈、水、吡啶、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。
7.根据权利要求2-6任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤S5中，所述卤代反应的条件为：温度为0-150℃，时间为5-1200min。
8.一种药物组合物，包括如下组分：权利要求1所述的苯丙氨酸类似物和添加剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述添加剂为果糖、山梨醇、葡萄糖、唾液酸、神经氨酸、香菇多糖、透明质酸、硫酸软骨素、肝素、1,6-二磷酸果糖和D-甘露醇中的一种或多种。
10.权利要求1所述苯丙氨酸类似物或权利要求8或9所述药物组合物在制备用于治疗癌症的药物或诊断试剂中的应用。
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