CN113527162A - 放射性氟标记的苯基砜类化合物及制法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了放射性氟标记的苯基砜类化合物及制法和应用，属于放射性药物及核医学技术领域，解决现有技术中PET显像剂标记核素半衰期短，能有效利用时间有限，放化产率低，比活度不高，分离纯化困难的问题。本发明的放射性氟标记的苯基砜类化合物结构如式I所示，本发明方法包括：氨基酸单体或氨基酸酯或三肽与式II化合物于第一溶剂中反应，制得式I化合物。本发明还提供了该放射性氟标记的化合物在制备肿瘤诊断试剂中的应用。本发明化合物分子量小，具有适当的LogP，不剧烈改变半胱氨酸及其类似物氨基酸特性，前体不易过血脑屏障，对脑部肿瘤病变探测能力高，放化标记产率高，产物比活度高，产品半衰期适中，显像清晰、分辨率高。
Figure DDA0003183654680000011

Description

放射性氟标记的苯基砜类化合物及制法和应用
技术领域
本发明属于放射性药物及核医学技术领域，具体涉及放射性氟标记的苯基砜类化合物及制法和应用。
背景技术
正电子发射断层(PET)显像作为现代最先进的分子影像技术之一，在肿瘤早期鉴别诊断、晚期转移性肿瘤全身显像、干预肿瘤个体化治疗和动态显像方面比其它分子影像学技术具有明显的优势。利用肿瘤代谢异常特点，PET可对肿瘤进行糖代谢、类脂代谢、核酸代谢和氨基酸代谢显像。其中，[18F]-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前最常用的一种糖代谢型PET显像剂。但18F-FDG存在特异性差、某些肿瘤细胞不摄取以及炎症细胞也有摄取等问题，从而造成对肿瘤的鉴别诊断会出现假阳性或假阴性结果，这在一定程度上限制了18F-FDG PET的临床适用性。
氨基酸代谢显像在代谢分子显像中占有重要地位，在神经精神疾病、肿瘤和心脑血管疾病的鉴别诊断方面可弥补18F-FDG的一些不足。在PET药物研发方面，氨基酸转运体是研制新型氨基酸PET药物的重要靶点，许多氨基酸显像剂都显示出较好的临床应用前景，而且建立氨基酸PET药物库，为精准肿瘤诊疗提供个体化PET药物。临床常用的氨基酸代谢显像剂有L-[1-11C]蛋氨酸(11C-Met)，[β-11C]-L-多巴(11C-DOPA)，(O-2-18F-氟乙基)-L-酪氨酸(18F-FET)，[α-11C-甲基]-L-色氨酸(11C-AMT)等，但这些显像剂由于其标记方法的限制，具有标记核素半衰期短，能有效利用时间有限，放化产率低，比活度不高，分离纯化困难等问题。
因此，提供一种PET显像剂，其放化标记产率高，产物比活度高，产品半衰期适中，显像清晰、分辨率高，能明显提高肿瘤诊断的灵敏度和准确性，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供放射性氟标记的苯基砜类化合物，解决现有技术中PET显像剂标记核素半衰期短，能有效利用时间有限，放化产率低，比活度不高，分离纯化困难的问题。
本发明的目的之二在于，提供该放射性氟标记的苯基砜类化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于，提供该放射性氟标记的苯基砜类化合物的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明提供的式I所示的放射性氟标记的苯基砜类化合物，
Figure BDA0003183654660000021
其中，R1为氨基酸单体或氨基酸酯或三肽，R2为[18F]-氟烷基或[18F]-氟烷氧基或[18F]-氟及其衍生物。
优选地，所述氨基酸单体、氨基酸酯、三肽均含有巯基或/和氨基。
本发明的部分实施方案中，所述R1为：
Figure BDA0003183654660000022
其中，n＝0、1、2、3或4，
R3＝H，-CH3，-CH2OH，-CH(CH3)3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2)mCH3，-(CH2)mS(CH2)mCH3，-(CH2)mCOOH，-(CH2)mNH2，-Benzyl，-CH2Ph，-(CH2)mNHC(NH)NH2；
R4＝H，-CH3，-CH3(CH3)，-CH2CH(CH3)2，-(CH2)xNH2，-CH(CH3)(CH2)xCH3，-(CH2)xS(CH2)xCH3，-(CH2)xCOOH，-(CH2)xCONH2，-Benzyl，-CH3Phe，-(CH2)xCOOCH3；
m＝1～3，x＝1～3。
本发明的部分实施方案中，
Figure BDA0003183654660000023
a＝0、1、2、3或4。
本发明提供的放射性氟标记的苯基砜类化合物的制备方法，包括以下步骤：氨基酸单体或氨基酸酯或三肽与式II化合物于第一溶剂中反应，制得式I化合物；
Figure BDA0003183654660000031
Figure BDA0003183654660000032
a＝0、1、2、3或4。
本发明的部分实施方案中，所述制备方法还包括式II化合物的制备：将式Ⅲ化合物与[18F]-氟化物于第二溶剂中加热反应，得到式II化合物，其反应式为：
Figure BDA0003183654660000033
Figure BDA0003183654660000034
其中b＝0、1、2、3或4。
本发明的部分实施方案中，氨基酸单体或氨基酸酯或三肽与式II化合物的反应温度为20～40℃；优选为30～40℃；更优选为35℃；
或/和式Ⅲ化合物与[18F]-氟化物的反应温度为70～90℃；优选为75～85℃；更优选为80℃。
本发明的部分实施方案中，氨基酸单体或氨基酸酯或三肽与式II化合物的摩尔比为：氨基酸单体或氨基酸酯或三肽的摩尔量为0.003～0.01mmol，式II化合物为5～20mCi。
或/和式Ⅲ化合物与[18F]-氟化物的摩尔比为：式Ⅲ化合物为0.001～0.01mmol,[18F]-氟化物为5～20mCi。
本发明的部分实施方案中，所述[18F]-氟化物包括四丁基氟化铵、三氟化铝或氟化钾；
所述第一溶剂包括甲醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮或乙腈；
第二溶剂包括乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或丁酮；
本发明的部分实施方案中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应体系中，还包括有碱性缓冲液碳酸钠缓冲液、硼酸钠缓冲液、碳酸氢钾缓冲液、磷酸缓冲液、HEPES缓冲液，MES缓冲液，优选为pH为8.5的硼酸钠缓冲液。
本发明提供的放射性氟标记的苯基砜类化合物在制备肿瘤诊断试剂中的应用；优选地，所述肿瘤为前列腺癌、肺癌、肺腺癌、结直肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胶质瘤、嗜铬细胞瘤、鼻咽癌、甲状腺癌或淋巴瘤。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地采用氨基酸单体或氨基酸酯或三肽为标记骨架，采用[18F]-氟烷基或[18F]-氟烷氧基为标记基团，得到本发明的式I化合物。本发明的放射性氟标记的化合物分子量小，具有适当的LogP，分子量小，不剧烈改变半胱氨酸及其类似物氨基酸特性，前体不易过血脑屏障，对脑部肿瘤病变探测能力高，具有放化标记产率高，产物比活度高，产品半衰期适中，显像清晰、分辨率高，标记方法简单易行的特点，可对含裸露巯基及氨基的氨基酸及其类似物进行18F标记并作为恶性肿瘤的正电子发射计算机断层扫描诊断试剂。
附图说明
附图1为18F-FVSB的放射性检测器HPLC图；
附图2为18F-FVSB的紫外检测器HPLC图；
附图3为18F-FVSB-(L)半胱氨酸的放射性检测器HPLC图；
附图4为18F-FVSB-(L)半胱氨酸的紫外检测器HPLC图；
附图5为18F-FVSB-GSH的放射性检测器HPLC图；
附图6为18F-FVSB-GSH的紫外检测器HPLC图；
附图7为18F-FVSB-(L)半胱氨酸的显像实验结果图；
附图8为18F-FVSB-GSH的显像实验结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例公开了式II-1化合物18F-FVSB的制备方法：其反应式为：
Figure BDA0003183654660000051
18F-FVSB标记步骤：取式Ⅲ-1化合物2mg放入干燥的封口瓶，加入乙腈100μL，再加入干燥氟[18F]-TBAF(15mCi，50μL)，80℃加热20min。
纯化步骤：反应结束后，在反应体系中加入200μL5％醋酸稀释，滤膜过滤，然后进行液相分离。
HPLC条件：流动相为80％ACN(0.1％TFA)流速：1mL/min，色谱柱为：Eclipse PlusC18，5μm，4.6*250mm。柱温为35℃。
18F-FVSB的HPLC图如附图1和附图2所示，其中图1的检测器为放射性检测器，图2的检测器为紫外检测器，检测波长为254nm。
收集出峰时间为8.6min的洗脱液，将收集到的洗脱液用水稀释到ACN含5％以下后，然后挂在HLB固相萃取柱上，用10mL水洗HLB柱，然后再用200μL甲醇洗脱，收集洗脱液，得到18F-FVSB。
实施例2
本实施例公开了式I-1化合物18F-FVSB-(L)半胱氨酸的制备，其反应式为：
Figure BDA0003183654660000052
取(L)半胱氨酸1mg放入2ml离心管中，加入纯化后的18F-FVSB5mCi(98％甲醇溶)100μL和硼酸钠缓冲液(PH8.5)100μL，混匀后35℃反应30min。反应结束后，在粗反应体系中加入200μL5％醋酸稀释，然后进行液相分离。液相色谱条件同实施例1。
18F-FVSB-(L)半胱氨酸的HPLC图如附图3和附图4所示，其中图3的检测器为放射性检测器，图4的检测器为紫外检测器，检测波长为254nm。
收集出峰时间为7.8min的洗脱液，将收集到的洗脱液用水稀释到ACN含5％以下后，然后挂在HLB固相萃取柱上，再用10mL水洗，然后再用200μL乙醇洗脱，收集洗脱液，得到18F-FVSB-L-半胱氨酸。
本实施例所得的18F-FVSB-L-半胱氨酸m/z:[M+H]+Calcd for C11H15O4FNS2308.04，find 308.05。
实施例3
本实施例公开了式I-2化合物18F-FVSB-GSH的制备，反应式为：
Figure BDA0003183654660000061
取GSH 1mg放入2mL离心管中，加入纯化后的18F-FVSB 5mCi(98％甲醇溶)100μL和硼酸钠缓冲液(pH8.5)100μL，混匀后35℃反应30min。反应结束后，在粗反应体系中加入200μL5％醋酸稀释，然后进行液相分离，再做制剂。液相色谱条件同实施例1。
18F-FVSB-GSH的HPLC图如附图5和附图6所示，其中图5的检测器为放射性检测器，图6的检测器为紫外检测器，检测波长为254nm。
收集出峰时间为7.7min的洗脱液，将收集到的洗脱液用水稀释到ACN含5％以下后，然后挂在HLB固相萃取柱上，用10mL水洗HLB柱，然后再用200μL乙醇洗脱，收集洗脱液，得到18F-FVSB-GSH。
本实施例所得的18F-FVSB-GSH m/z:[M+H]+Calcd for C18H25O8FN3S2494.10，find494.07。
实施例4
本实施例公开了采用实施例2制得的式I-1化合物[18F]-FVSB-(L)半胱氨酸的显像实验，具体为：人非小细胞肺腺癌细胞系H1975在37℃的5％CO2培养箱中孵育，在补充有10％胎牛血清的和1％双抗中的PRMI 1640培养基中生长。雌性无胸腺裸鼠右侧接种总体积为100μL的混合有PRMI 1640培养基的2×106H1975细胞，允许肿瘤发展1-2周，直到其大小达到200-500mm3，这大约是接种后2-3周。
雌性无胸腺裸鼠尾静脉注射剂量80-150uCi左右，静脉注射0.5h后，用2％的异氟烷气体麻醉并进行20min的PET-CT静态扫描显像。
结果如附图7所示，由该图可知：18F-FVSB-(L)半胱氨酸在裸鼠尾静脉注射0.5h后，通过小动物PET-CT静态扫描可以看出，该药物主要从肾脏代谢，代谢速度较快，肿瘤最大摄取值为1±0.0048％ID/g，肌肉最大摄取值为0.02±0.0018％ID/g肝脏摄取值较低，肌肉/肿瘤摄取比为50，图像背景低，分辨率高，靶组织显像清晰。
实施例5
本实施例公开了采用实施例3制得的式I-2化合物18F-FVSB-GSH的显像实验，具体为：
人非小细胞肺腺癌细胞系H1975在37℃的5％CO2培养箱中孵育，在补充有10％胎牛血清的和1％双抗中的PRMI 1640培养基中生长。雌性无胸腺裸鼠右侧接种总体积为100μL的混合有PRMI 1640培养基(1:1体积比)的2×106H1975细胞，允许肿瘤发展1-2周，直到其大小达到200-500mm3，这大约是接种后2-3周。
雌性无胸腺裸鼠尾静脉注射剂量80-150uCi左右，静脉注射半小时后，用2％的异氟烷气体麻醉并进行20min的PET-CT静态扫描显像。
结果如附图8所示，由该图可知：18F-FVSB-GSH在裸鼠尾静脉注射0.5h后，通过小动物PET-CT静态扫描可以看出，该药物主要从肾脏代谢，代谢速度较快，肿瘤最大摄取值为1.5±0.0077％ID/g，肌肉最大摄取值为0.4±0.02％ID/g肝脏摄取值较低，肌肉/肿瘤摄取比为3.75，图像背景低，分辨率高，靶组织显像清晰。
最后应说明的是：以上各实施例仅为本发明的较优实施例用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，当然更不是限制本发明的专利范围；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；也就是说，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内；另外，将本发明的技术方案直接或间接的运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.式I所示的放射性氟标记的苯基砜类化合物，
Figure FDA0003183654650000011
其中，R1为氨基酸单体或氨基酸酯或三肽，R2为[18F]-氟烷基或[18F]-氟烷氧基或[18F]-氟及其衍生物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1为：
Figure FDA0003183654650000012
其中，n＝0、1、2、3或4，
R3＝H，-CH3，-CH2OH，-CH(CH3)3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2)mCH3，-(CH2)mS(CH2)mCH3，-(CH2)mCOOH，-(CH2)mNH2，-Benzyl，-CH2Ph，-(CH2)mNHC(NH)NH2；
R4＝H，-CH3，-CH3(CH3)，-CH2CH(CH3)2，-(CH2)xNH2，-CH(CH3)(CH2)xCH3，-(CH2)xS(CH2)xCH3，-(CH2)xCOOH，-(CH2)xCONH2，-Benzyl，-CH3Phe，-(CH2)xCOOCH3；
m＝1～3，x＝1～3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003183654650000013
a＝0、1、2、3或4。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的放射性氟标记的苯基砜类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：氨基酸单体或氨基酸酯或三肽与式II化合物于第一溶剂中反应，制得式I化合物；
Figure FDA0003183654650000021
Figure FDA0003183654650000022
a＝0、1、2、3或4。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包括式II化合物的制备：将式Ⅲ化合物与[18F]-氟化物于第二溶剂中加热反应，得到式II化合物，其反应式为：
Figure FDA0003183654650000023
Figure FDA0003183654650000024
其中b＝0、1、2、3或4。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，氨基酸单体或氨基酸酯或三肽与式II化合物的反应温度为20～40℃；优选为30～40℃；更优选为35℃；
或/和式Ⅲ化合物与[18F]-氟化物的反应温度为70～90℃；优选为75～85℃；更优选为80℃。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，氨基酸单体或氨基酸酯或三肽与式II化合物的摩尔比为：氨基酸单体或氨基酸酯或三肽的摩尔量为0.003～0.01mmol，式II化合物为5～20mCi；
或/和式Ⅲ化合物与[18F]-氟化物的摩尔比为：式Ⅲ化合物为0.001～0.01mmol,[18F]-氟化物为5～20mCi。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述[18F]-氟化物包括四丁基氟化铵、三氟化铝或氟化钾；
所述第一溶剂包括甲醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮或乙腈；
第二溶剂包括乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或丁酮。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应体系中，还包括有碱性缓冲液碳酸钠缓冲液、硼酸钠缓冲液、碳酸氢钾缓冲液、磷酸缓冲液、HEPES缓冲液，MES缓冲液，优选为pH为8.5的硼酸钠缓冲液。
10.权利要求1-3任意一项所述的放射性氟标记的苯基砜类化合物在制备肿瘤诊断试剂中的应用；优选地，所述肿瘤为前列腺癌、肺癌、肺腺癌、结直肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胶质瘤、嗜铬细胞瘤、鼻咽癌、甲状腺癌或淋巴瘤。
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