JPH0651691B2 - 光学活性化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、G.Storkらによって開発されたプロスタグラ
ンジン合成法（G.Stork,T.Takahashi,I.Kawamoto,T.Suz
uki：J.Am.Chem.Soc.,100,8272(1978)）における重要な
中間体である、下記一般式（Ｐ） 上記一般式（Ｐ）において、Ｒ^１は炭素数４〜10のアル
キル基、Ｒ^２は水素原子又はベンジル及び４−ニトロフ
ェニルメチルから選ばれたアラルキル基を表わし、＊の
符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる光学活性γ
−ラクトン誘導体を製造するための中間体である光学活
性化合物に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） プロスタグランジンの製造に関しては、上記G.Storkら
の合成法の他に、コーリーラクトンや４−ヒドロキシシ
クロペンテノンより出発する方法が実用化されている
が、この方法は原料の光学活性体を得るために光学分割
や微生物による不斉水解などの工程を得る必要があり、
さらにこれらを基にしてα，ω側鎖を導入していく段階
での立体制御においても問題点が多い。このような点か
らみると上記G.Storkらにより開発された前記一般式
（Ｐ）の光学活性γ−ラクトン誘導体を鍵中間体とする
プロスタグランジン合成法は優れた方法であるといえ
る。しかしながら、この方法における問題点は鍵中間体
となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済的に製造でき
るかにかかっていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討の結
果、鍵中間体である上記一般式（Ｐ）で表わされる化合
物を従来より簡便に、且つ効率よく製造する方法を見出
したものであり、本発明はこの製造の過程で得られる中
間体及びその製法を提供するものである。

本発明は、下記一般式（Ａ） （上記一般式（Ａ）において、Ｒ^１は炭素数４〜10のア
ルキル基、Ｒ^２は水素原子又はベンジル及び４−ニトロ
フェニルメチルから選ばれたアラルキル基を表わし、＊
の符号は不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性化合物である。

上記一般式（Ａ）におけるＲ^１の具体例としては、ブチ
ル，イソブチル，ペンチル，イソペンチル，2,2−ジメ
チルペンチル，ヘキシル，２−ヘキシル，ヘプチル，２
−ヘプチル，オクチル，２−オクチル，ノニル，２−ノ
ニル，デシル，２−デシルなどの直鎖状もしくは分岐状
アルキル基が挙げられる。

プロスタグランジンは生体内でプロスタグランジン合成
酵素によりアラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸が化学
変換されて生じる極めて強い生理活性をもつ化合物で下
記のような構造を有している。

天然のプロスタグランジンでは、Ｒ^１はｎ−Ｃ_５Ｈ_１１
−、Ｒは（ＣＨ_２）_６ＣＯＯＨ又はＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ_２）_３ＣＯＯＨであり、Ｒ^１の置換基は脂溶性を
有することが生理活性の発現上重要であることが知られ
ている。医薬品としての開発研究が進められる中でさら
にＲ^１としてアルキル基、シクロアルキル基又はアラル
キル基であって炭素数４〜10のものが有効であり、例え
ばペンチル，イソペンチル，2,2−ジメチルペンチル，
ヘキシル，２−ヘキシル，ヘプチル、２−エトキシ−1,
1−ジメチルエチル，５−メトキシ−１−メチルペンチ
ルなどのアルキル基、シクロペンチル，３−エチルシク
ロペンチル，４−プロピルシクロヘキシルなどのシクロ
アルキル基、フェニルオキシメチル，３−トリフルオロ
メチルフェニルオキシメチル，２−クロロチオフェン−
５−イルオキシメチル，フラン−２−イル−２−エチル
などのアラルキル基などが特に強い生理活性を示すこと
が明らかにされてきた。本発明は、これら有機基を含め
た置換基を導入することのできる原料化合物として特に
Ｒ^１として炭素数４〜10のアルキル基を導入することの
できる化合物を提供するものである。

本発明の上記一般式（Ａ）で表わされるエチニルアルコ
ール誘導体の合成法を以下合成経路Ｉに従って説明す
る。下記において、Ｘはハロゲン原子、Ｍはアルカリ金
属を表わす。

上記反応において、ハロゲン化合物（１）にｎ−ブチル
リチウム，ｔ−ブチルリチウム，メチルリチウム，リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を作用させてア
セチレン化合物（２）とし、さらにこれらの強塩基によ
りアルカリ金属アセチリド（２′）とする。これに光学
活性アルデヒド（３）を作用させると化合物（４）が得
られる。

上記アルカリ金属アセチリド（２′）は、上記のように
アセチレン化合物（２）を一度単離して再度強塩基と反
応させて調製してもよいが、より簡便にはハロゲン化合
物（１）を２倍量以上の強塩基と反応させて得られるア
ルカリ金属アセチリドをそのまま用いることができる。
このアルカリ金属アセチリドと光学活性アルデヒド
（３）との反応は−78〜０℃の低温で行うことが望まし
い。化合物（４）を得る反応はテトラヒドロフラン，ジ
イソプロピルエーテル，トルエンなどの不活性溶媒中−
78℃〜室温の温度範囲で行うことができる。この反応に
よって得られる化合物（４）は下記化学式で示されるよ
うにエリトロ体（Ａ−１）とトレオ体（Ａ−２）の混合
物である。

この混合物からエリトロ体（Ａ−１）又はトレオ体（Ａ
−２）を選択的に得るにはカラム分離などによって分割
することができるが、後述するような化学的方法によっ
て簡便に、しかもより選択的にそれぞれの光学異性体を
製造することができる。この化合物（４）に酸化剤、例
えばＣｒＯ_３−ピリジン，ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）−酸ハライドなどを用いて酸化することにより化
合物（Ｂ）のエチニルケトン誘導体を得ることができ
る。

この化合物（Ｂ）より本発明の目的化合物である光学活
性エチニルアルコール誘導体（Ａ）を合成する反応は、
得ようとするエチニルアルコール誘導体（Ａ）が前記化
学式で示したエリトロ体（Ａ−１）であるか、またはト
レオ体（Ａ−２）であるかによって反応条件が異なる。
即ち、エリトロ体（Ａ−１）を目的とする場合は化合物
（Ｂ）を水素化ホウ素亜鉛錯体（Ｚｎ（ＢＨ_４）_２）
で、またトレオ体（Ａ−２）を目的とする場合はアルカ
リ金属セレクトリド、例えばカリウムセレクトリドで還
元することにより良好な選択性をもって目的とする立体
配置のエチニルアルコール誘導体（Ａ）を得ることがで
きる。

上記反応における出発物質であるハロゲン化合物（１）
は、Ｄ−マンニトールや光学活性グリシドールから公知
の方法で得られる光学活性2,3−０−イソプロピリデン
グリセルアルデヒドをトリフェニルホスフィン及びテト
ラハロメタンと反応させることにより容易に合成でき
る。

また、上記光学活性アルデヒド（３）は、下記合成経路
IIに従って合成することができる。下記において、
Ｒ^１，Ｒ^２及び＊の符号は一般式（Ａ）のＲ^１，Ｒ^２及
び＊の符号と同様の意味を表わし、Ｘ，Ｙは、それぞれ
独立して水酸基，アシル基，スルホキシ基及びハロゲン
原子から選ばれた基又は原子を表わす。

上記光学活性マンニトールをアセトンと酸触媒の存在下
で反応させてトリアセトニド（ａ）とし、これを含水酢
酸で部分加水分解してテトラオール（ｂ）とし、これの
一級水酸基及び二級水酸基を各々別個にトリフェニルホ
スフィン−ＣＣ_４，酸ハライド−ピリジン，ピリジン
−メタンスルホニルクロリドなどで選択的にアシル基，
スルホキシ基又はハロゲン原子で一部又は全部を変換し
てアセトニド（ｃ）とする。次いでこのアセトニド
（ｃ）を塩基でジエポキシド（ｄ）とした後、Ｒ^３Ｍｇ
Ｂｒ，Ｒ^３ＭｇＢｒ−Ｃｕ_２（ＣＮ）_２，Ｒ^３Ｌｉ（但
し、Ｒ^３はＲ^１より炭素数が１個少ない基を表わす）や
水素化リチウムアルミニウムなどでＲ^１基を導入、さら
に水酸基をＲ^２Ｘ′（Ｘ′はハロゲン原子又はスルホキ
シ基）と反応させてアセトニド（ｅ）とし、これを加水
分解してジオール（ｆ）とした後、Ｐｂ（ＯＡｃ）_４や
ＮａＩＯ_４などで酸化して目的の光学活性アルデヒド
（３）を得ることができる。

上記得られた本発明の目的物である一般式（Ａ）で表わ
される光学活性エチニルアルコール誘導体は、下記合成
経路IIIに従って化合物（６）であるγ−不飽和カルボ
ン酸誘導体に変換し、次いでプロスタグランジン合成に
おける鍵中間体である化合物（Ｐ）のγ−ラクトン誘導
体に変換することができる。下記において、Ｒ^４は炭素
数１〜５の低級アルキル基を表わす。

上記反応において、エチニルアルコール誘導体（Ａ）は
水素化リチウムアルミニウム等で三重結合をトランス二
重結合へ還元してアリルアルコール誘導体（５）へ導か
れる。この反応はテトラヒドロフラン，ジオキサン等の
不活性溶媒中40〜80℃の温度で行うことができる。アリ
ルアルコール誘導体（５）は、これをオルト酢酸トリア
ルキルと共に酸触媒の存在下で加熱反応させ、ジョンソ
ン−クライゼン転位反応を行ってγ−不飽和カルボン酸
誘導体（６）に変換される。用いるオルト酢酸トリアル
キルとしてはオルト酢酸トリメチル，オルト酢酸トリエ
チル，オルト酢酸トリプロピル，オルト酢酸トリブチ
ル，オルト酢酸トリヘプチル等が挙げられ、これをアリ
ルアルコール誘導体（５）に対して２〜10倍当量用い、
トルエン，キシレン，メシチレン等の溶媒中130〜180℃
の温度で反応が行われる。酸触媒としてはルイス酸、ル
イス酸錯体（例えばＢＦ_３・（Ｃ_２Ｈ_５）_２Ｏ）やヘプ
タン酸などの有機酸が用いられる。このようにして得ら
れたγ−不飽和カルボン酸誘導体（６）のアセトニドを
酸触媒で開環させ、分子内ラクトン化させるとプロスタ
グランジン合成における鍵中間体である一般式（Ｐ）で
表わされる光学活性γ−ラクトン誘導体が得られる。こ
の反応におけるアセトニドの加水分解は含水有機酸、メ
タノール，エタノール等のアルコール、アセトン又はジ
オキサンなどの溶媒中鉱酸やＢＦ_３・エーテル錯体，Ｃ
ｕＳＯ_４，ＺｎＳＯ_４等のルイス酸又はルイス酸錯体を
用いて室温〜80℃の温度で行うことができる。

このようにして得られた一般式（Ｐ）の化合物は、前記
G.Storkらのプロスタグランジン合成法に従ってプロス
タグランジン（前記ＰＧＥ、ＰＧＦ）に導くことができ
る。従って本発明における一般式（Ａ）の光学活性化合
物は、上記原料としては一般式（Ａ）中の２位及び６位
の立体配置は共にＳであり、５位の立体配置がＲである
ことが必要とされる。

以下実施例によって本発明を説明する。

（実施例） 実施例 〈化合物（ａ）の合成〉 45ｇのＤ−マンニトールをアセトン１ｍ及び濃塩酸１
ｍ中で室温下３日間激しく攪拌した後、炭酸カリウム
50ｇを加え、さらに１日攪拌した。固形物を吸引濾過し
て除き、濾液中の溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣
に水を加え、析出した結晶を吸引濾取して粗生成物45ｇ
を得た。これをエタノール20ｍに加熱溶解した後濾過
し、濾液を室温に冷却して析出した結晶を濾取し、下記
化学式で示される光学活性(2R,3R,4R,5R)体のトリアセ
トニド（ａ）37.3ｇ（収率50％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＣ_４） δ：1.40 （６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２） 1.43 （12H，ｓ，ＣＨ_３×４） 3.7〜4.4（８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２，ＣＨ） 〈化合物（ｂ）の合成〉 上記得られたトリアセトニド（ａ）15ｇ（0.05mol）を7
0％酢酸50ｍ中40℃で、3.5時間攪拌した後、40℃で出
来丈速やかに減圧濃縮し、残渣にアセトンを加え結晶化
したＤ−マンニトール（0.72ｇ）を濾別し、濾液よりア
セトンを減圧留去してシロップ状の生成物を得た。これ
をベンゼン50ｍで再結晶して下記化学式で示される光
学活性（2R,3R,4R,5R）体のテトラオール（ｂ）8.8ｇ
（収率80％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ） δ：1.38 （６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２） 3.3〜4.2 （８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２，ＣＨ） 〈化合物（ｃ）及び（ｄ）の合成〉 上記得られたテトラオール（ｂ）15.3ｇ（0.069mol）、
無水ピリジン55ｍ（0.68mol）、ＣＨ_２Ｃ_２50ｍ
の溶液中に、−70℃で塩化ベンゾイル16ｍ（0.138mo
l）、無水ＣＨ_２Ｃ_２５ｍの混合液を15分間かけて
滴下し、滴下後更に−30℃で１時間、室温で10時間攪拌
し、反応の完結を薄層クロマトグラフで確認した後溶媒
を減圧留去した。この残渣にメタンスルホニルクロリド
11.2ｍ（0.144mol）を０℃で20分間かけて加え、更に
この懸濁液を室温で３日間攪拌した。反応の完結を薄層
クロマトグラフで確認した後、反応混合物にエチルエー
テル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒100ｍを
加え、この黄色の懸濁液をセライ−545で濾過し、溶媒
を減圧留去した。得られた褐色の残渣をＣＨ_２Ｃ_２で
希釈し、濃塩酸を加えて酸性にした後ＣＨ_２Ｃ_２で３
回抽出した。抽出物を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去して下記化学式で示される光学活性（2R,3R,4R,5R）
体の褐色半固体物アセトニド（ｃ）42ｇを得た。

（但し、Ｍｓはメチルスルホキシ基、ｐｈはフェニル基
を表わす） 上記アセトニド（ｃ）42ｇ、Ｋ_２ＣＯ_３20ｇをメタノー
ル130ｍ中で15時間攪拌した後、反応液をセライト−5
45を通して濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮し、エチルエ
ーテル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒30ｍを
加えて再度セライト−545で濾過し、溶媒を40℃で減圧
留去し、さらに減圧蒸留により粗生成物を得た。これを
さらにベンゼンで再結晶して純粋な下記化学式で示され
る光学活性（2S,3R,4R,5S）体のジエポキシド（ｄ）2.7
ｇ（収率21％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：1.39 （６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２） 2.6〜2.9 （４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２×２） 2.95〜3.12 （２Ｈ，ｍ，ＣＨ） 3.7〜3.95 （２Ｈ，ｍ，ＣＨ） 〈化合物（ｅ）及び（ｆ）の合成〉 Ｃｕ_２（ＣＮ）_２320mg、無水テトラヒドロフラン100ｍ
の混合物に、別途調製した濃度1.47molのｎ−ブチル
マグネシウムブロミドのエーテル溶液64ｍ（94m mo
l）を０℃で５分間かけて加えた。さらに、５分間攪拌
した後、上記得られたジエポキシド（ｄ）6.48ｇの無水
テトラヒドロフラン50ｍ溶液を０℃で攪拌下10分間か
けて滴下し、さらに１時間攪拌した。反応の完結を薄層
クロマトグラフで確認した後、ＮＨ_４Ｃと飽和食塩水
で分解し、30分間攪拌後、エチルエーテルで、３回抽出
し、エーテル層を１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過
し、濾液の溶媒を留去して下記化学式で示される光学活
性（6S,7R,8R,9S）体の粗ジオール（ｅ−１）を得た。

上記得られた粗ジオール（ｅ−１）を無水テトラヒドロ
フラン30ｍに溶かし、これに水素化ナトリウム0.48ｇ
（1.07m mol）の無水テトラヒドロフラン100ｍを還流
下15分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌還流した後０
℃に冷却した。この懸濁液にＤＣ−18−クラウンエーテ
ル−６ 132mgと臭化ベンジル9.3ｍ（78m mol）を０
℃で加えて４時間攪拌還流した。反応液を減圧濃縮し、
１規定塩酸で分解した後ヘキサンで３回抽出し、抽出液
を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後溶媒を減圧留去して下記化学式で示さ
れる光学活性（6S,7R,8R,9S）体のアセトニド（ｅ−
２）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 上記アセトニド（ｅ−２）を80％酢酸100ｍ中100℃で
10時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し、次いでエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を苛性ソーダ水溶液で洗浄
し、水層はさらにエチルエーテルで抽出し、これらエー
テル層を併せて１規定塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次
洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（エチ
ルエーテル：ヘキサン＝１：４（容量）で溶出）、下記
化学式で示される光学活性（6S,7R,8R,9S）体のジオー
ル（ｆ）8.66ｇ（化合物（ｄ）よりの収率55％）を得
た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.88 （６Ｈ，ｂｒ，ＣＨ_３×２） 1.0〜1.8 （16H，ｍ，ＣＨ_２×８） 3.4〜3.7 （４Ｈ，ｍ，ＣＨ） 4.46 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.8Hz，ＣＨ） 4.62 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.8Hz，ＣＨ） 7.30 （10H，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５） 〈化合物（３）の合成〉 上記得られたジオール（ｆ）200mg、 Ｋ_２ＣＯ_３60mg及び無水ベンゼン4.5ｍ中に四酢酸鉛2
60mgを４℃で加えて３分間攪拌した。反応終了後ヘキサ
ン100ｍを加え、セライト−545を用いて濾過し、濾液
を飽和重曹水で洗浄し、水層をヘキサンで２回抽出し、
ヘキサン層を併せて飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝
１：２（容量））で精製して（Ｓ）−２−ベンジルオキ
シヘプタナール（３）160mg（収率80％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.87 （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.8Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.8 （８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 3.73 （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝2.2Hz，6.2Hz，ＣＨ） 4.51 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.6Hz，ＣＨ） 4.65 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.6Hz，ＣＨ） 7.34 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５） 9.64 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.2Hz） 〈化合物（４）の合成〉 下記化学式（１） で表わされる（Ｓ）−ジブロマイド4.8ｇ（16.8m molの
無水テトラヒドロフラン100ｍを−78℃に冷却し、窒
素雰囲気下で濃度1.62molのブチルリチウム−ヘキサン
溶液16.4ｍ（26.6m mol）を10分間かけて滴下し、−7
8℃でさらに１時間、室温で１時間攪拌して光学活性リ
チウムアセチリド（２′）に変換し、これを−78℃に冷
却して上記得られた（Ｓ）−２−ベンジルオキシヘプタ
ナール（３）2.41ｇ（4.4m mol）の無水テトラヒドロフ
ラン20ｍを滴下し、30分間更に攪拌した後、塩化アン
モニウム水溶液で分解し、エチルエーテルで３回抽出し
て飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エチルエーテル；ヘキサン＝１：３（容
量））で精製して下記化学式（４）で表わされる（2S,6
S）体の化合物3.81ｇを得た（収率64％）。このものは
エリトロ体：トレオ体＝64：36（重量）の混合物であっ
た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 〈化合物（Ｂ）の合成〉 無水ジメチルスルホキシド680mg（8.7m mol）の無水塩
化メチレン15ｍ溶液にオキザリルジクロリド0.38ｍ
（4.4m mol）を−70℃で５分間かけて滴下し、さらに10
分間同温度で攪拌した。これに上記得られたエリトロ
体：トレオ体＝64：36の化合物（４）1.00ｇ（2.9mol）
の無水塩化メチレン４ｍを滴下し、９分間−７０℃で
攪拌した。これに無水トリエチルアミン2.0ｍ（14m m
ol）を滴下して徐々に室温に戻した後ヘキサンを加え、
セライト−545を通して濾過し、濾液を１規定塩酸で洗
浄した。水層を塩化エチレンで３回抽出し、抽出物を飽
和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エチルエーテル：ヘキサン＝１：10（容量））で精製
し、下記化学式で示される（2S,6S）体のエチニルケト
ン誘導体（Ｂ）550mgを得た（収率55％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.86 （３Ｈ，ｂｒ，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.9 （８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 1.38 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_２） 1.47 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 4.02 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.6Hz，8.24Hz，ＣＨ） 4.18 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz，8.24Hz，ＣＨ） 4.42 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，ＣＨ） 4.70 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，ＣＨ） 4.86 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.6Hz，6.4Hz，ＣＨ） 7.31 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５） ＩＲ νmax (meat) 695,735,835,1060,1220,1320,1370,1380,1450,167
5,2200,2860,2920,3020cm^-1 〈化合物（４）の合成〉 上記得られた（2S,6S）体のエチニルケトン誘導体
（Ｂ）550mg（1.6m mol）の無水エーテル16ｍ中へ−3
0℃で濃度0.26molの水素化ホウ素亜鉛−エチルエーテル
溶液9.6ｍ（2.5m mol）を窒素雰囲気下５分間かけて
滴下し、さらに30分間攪拌した。反応終了後、水及び0.
5規定塩酸20ｍを加え、０℃で30分間攪拌した。水層
をエチルエーテルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水及
び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３（容
量））で精製して下記化学式で示される（2S,5R,6S）体
のエチニルアルコール誘導体（Ａ）（エリトロ体：トレ
オ体＝90：10（重量））349mgを得た（収率63％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.87 （３Ｈ，ｂｒ，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.8 （８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 1.36 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 1.45 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 3.49 （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝3.8Hz，6.42Hz，ＣＨ） 3.88 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz，7.7Hz，ＣＨ） 4.12 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz，7.7Hz，ＣＨ） 4.4〜4.7 （１Ｈ，ｍ，Ｊ＝1.5Hz，3.8Hz，ＣＨ） 4.59 （２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２） 4.69 （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝1.5Hz，6.4Hz，6.4H
z，ＣＨ） 7.30 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）^１３ ＣＮＭＲ （ＣＤＣ_３） δ：13.98,22.54,25.27,25.96,26.22,30.06,31.85,64.1
6,65.57,69.94,72.49,81.50,83.70,84.00,100.31,127.8
3,128.40,138.21 上記得られた本発明の目的物であるエチニルアルコール
誘導体（Ａ）を用いて、以下の例に従ってプロスタグラ
ンジン合成のための鍵中間体である前記一般式（Ｐ）で
表わされる光学活性γ−ラクトン誘導体を合成した。

〈化合物（５）の合成〉 上記得られた（2S,5R,6S）体のエチニルアルコール誘導
体（Ａ）105mg（0.30m mol）の無水テトラヒドロフラン
２ｍ溶液を水素化リチウムアルミニウム24.1mg（0.63
m mol）の無水テトラヒドロフラン５ｍ中に０℃で加
え、18分間攪拌還流した。反応終了後、酢酸エチル、エ
タノール、水、0.1規定塩酸を順次加えて分解し、水層
をエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチル
エーテル：ヘキサン＝1:3（容量））で精製して下記化
学式で示される（2S,5R,6S）体のアリルアルコール誘導
体（５）80.1mgを得た（収率76％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.86 （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz，ＣＨ_３） 1.38 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 1.40 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 1.04〜1.8 （８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 3.2〜3.5 （１Ｈ，ｍ，ＣＨ） 3.52 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.7Hz，7.7Hz，ＣＨ） 4.08 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4Hz，8.0Hz，ＣＨ）^１３ ＣＮＭＲ （ＣＤＣ_３） δ：14.02,22.61,25.46,25.92,26.72,29.42,31.93,69.4
4,72.22,72.56,82.18,127.72,127.79,128.40,129.89,13
2.47,140.60 〈化合物（６）の合成〉 上記得られた（2S,5R,6S）体のアリルアルコール誘導体
（５）80.1mg（0.23m mol）、トリエチルオルトアセテ
ート0.15ｍ（0.82m mol）及び触媒量のヘプタノイッ
クアシッドをキシレン３ｍ中160℃で20分間加熱反応
させ、キシレンと生成したエタノールを減圧留去し、反
応終了後飽和重曹水で分解した。水層をエチルエーテル
で２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキ
サン＝１：10（容量））で精製して下記化学式で示され
る（１′Ｓ，3S,6S）体のγ−不飽和カルボン酸エチル
（６）65.6mgを得た（収率68％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.86 （３Ｈ，ｂｒ，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.8 （８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 1.33 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 1.41 （３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３） 2.40 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.0Hz，14.7Hz，ＣＨ） 2.50 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.1Hz，14.7Hz，ＣＨ） 2.6〜3.0 （１Ｈ，ｍ，ＣＨ） 3.5〜3.8 （２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 3.9〜4.3 （２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２） 4.09 （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ_２Ｏ） 4.31 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５） 4.55 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５） 5.2〜5.7 （２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−） 7.27 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）^１３ ＣＮＭＲ （ＣＤＣ_３） δ：14.00,14.25,22.59,25.03,26.30,31.77,35.72,36.5
0,41.77,60.32,66.81,69.79,77.30,79.74,109.08,127.2
8,127.72,128.20,130.84,134.45,139.00,171.79 〈化合物（Ｐ）の合成〉 上記得られた（１′Ｓ，3S,6S）体のγ−不飽和カルボ
ン酸エチル（６）65mg（0.16m mol）、メタノール５ｍ
、水1.25ｍ及びＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ186mg（0.75m
mol）を13時間攪拌還流した。反応終了後、エチルエー
テルを加えてセラミイト−545により濾過し、濾液を飽
和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５（容量））で精
製して下記化学式で示される（3S，３′Ｓ，4S）体のγ
−ラクトン誘導体（Ｐ）35.5mgを得た（収率69％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ_３） δ：0.86 （３Ｈ，ｂｒ，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ_３） 1.0〜1.8 （８Ｈ，ｍ，ＣＨ_２） 3.72〜3.9（５Ｈ，ｍ，ＣＨ_２，ＣＨ） 4.4〜4.7 （１Ｈ，ｍ，ＣＨ） 4.36 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ_２） 4.51 （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ_２） 5.55 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.7Hz，15.4Hz，＝Ｃ
Ｈ） 5.68 （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.7Hz，15.4Hz，＝Ｃ
Ｈ） 7.29 （５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）^１３ ＣＮＭＲ （ＣＤＣ_３） δ：14.00,22.57,24.98,31.69,34.94,41.02,62.27,70.4
2,79.50,82.60,127.52,127.62,128.23,135.62,138.63,1
76.48 （発明の効果） 本発明の光学活性化合物は、プロスタグランジンを合成
する際の鍵中間体となる光学活性γ−ラクトン誘導体製
造のための原料として重要な化合物であり、この化合物
を用いることにより比較的簡便に、効率よく鍵中間体が
製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 407/14 ３０３ 8829−4Ｃ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ａ）で表わされる光学活性化
   合物。 （上記一般式（Ａ）において、Ｒ^１は炭素数４〜10のア
   ルキル基、Ｒ^２は水素原子又はベンジル基及び４−ニト
   ロフェニルメチルから選ばれたアラルキル基を表わし、
   ＊の符号は不斉炭素原子を表わす）
2. 【請求項２】アルキル基がペンチル基である請求項１記
   載の光学活性化合物。
3. 【請求項３】アラルキル基がベンジル基である請求項１
   又は２記載の光学活性化合物。
4. 【請求項４】一般式（Ａ）の化合物が光学活性(2S,5R,6
   S)体である請求項１〜３いずれかに記載の化合物。