JP2001521931A - ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents
ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
４−ヒドロキシ置換ブチロラクトンの製造について説明する。リンゴ酸から３−ヒドロキシブチロラクトン、１，２，４−トリヒドロキシブタン、および３，４−ジヒドロキシ・アシッド・メチルエステルの製造方法を具体的に説明する。４−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ酪酸−１−メチルエステルおよび４−ヒドロキシメチル・ブチロラクトンの製造方法も具体的に説明する。この化合物は種々の医薬製品および農業製品の中間体である。
Description
【０００１】 （発明の背景） （１）発明の概要 本発明はヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。具体的には
、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）型異性体の製造方法に関する。さらに、本発明は
、リンゴ酸から３−ヒドロキシブチロラクトンおよびその誘導体、例えば１，２
，４−トリヒドロキシブタンおよび３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエス
テルの製造方法に関する。さらに詳細には、本発明は４−ヒドロキシブタン・ジ
カルボン酸ジメチルエステルから４−ヒドロキ・シメチル・ブチロラクトンの製
造方法に関する。異性体としてのこの化合物は、医薬品、農薬および香料中間体 として特に有用である。
、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）型異性体の製造方法に関する。さらに、本発明は
、リンゴ酸から３−ヒドロキシブチロラクトンおよびその誘導体、例えば１，２
，４−トリヒドロキシブタンおよび３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエス
テルの製造方法に関する。さらに詳細には、本発明は４−ヒドロキシブタン・ジ
カルボン酸ジメチルエステルから４−ヒドロキ・シメチル・ブチロラクトンの製
造方法に関する。異性体としてのこの化合物は、医薬品、農薬および香料中間体 として特に有用である。
【０００２】 （２）関連技術の説明 Inone他の米国特許第４，９９４，５９７号および第５，０８７，７５１号は 、３，４−ジヒドロキシ酪酸の誘導体を説明している。この酸の製造方法は、本
発明と異なり、金属シアン化物および３，４−ジヒドロキシ・ブチルクロライド
の反応とそれに続く加水分解に関するものである。この酸は３−ヒドロキシブチ
ロラクトンの中間体である。
発明と異なり、金属シアン化物および３，４−ジヒドロキシ・ブチルクロライド
の反応とそれに続く加水分解に関するものである。この酸は３−ヒドロキシブチ
ロラクトンの中間体である。
【０００３】 （Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンは、コレステロール減少薬、（Ｓ）−
カルニチン、抗ＨＩＶ分解酵素阻害剤、広域抗菌スペクトル抗生物質を含む種々
の医薬品中間体製造用の基本的な４−炭素中間体である。
カルニチン、抗ＨＩＶ分解酵素阻害剤、広域抗菌スペクトル抗生物質を含む種々
の医薬品中間体製造用の基本的な４−炭素中間体である。
【０００４】 （Ｒ）−３−ヒドロキシブチロラクトンまたは（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ
酪酸−γ−ラクトンは、種々の医薬品中間体製造用の基本的な４−炭素中間体で
ある。また、それは、１−カルニチン、天然に存在するビタミンと種々の神経系
と代謝障害の治療を含む種々の用途に有用な成分に転化することができ、健康食
品の添加剤および強壮剤の追加成分としても使用できる。カルニチンに対する世
界的なマーケットは数百メートル・トンであると推測される。現在では、それは
、醗酵とｄ型およびｌ型の分離により作成可能である。そしていまだに、商業的
価値のある直接的化学手法は存在しない。
酪酸−γ−ラクトンは、種々の医薬品中間体製造用の基本的な４−炭素中間体で
ある。また、それは、１−カルニチン、天然に存在するビタミンと種々の神経系
と代謝障害の治療を含む種々の用途に有用な成分に転化することができ、健康食
品の添加剤および強壮剤の追加成分としても使用できる。カルニチンに対する世
界的なマーケットは数百メートル・トンであると推測される。現在では、それは
、醗酵とｄ型およびｌ型の分離により作成可能である。そしていまだに、商業的
価値のある直接的化学手法は存在しない。
【０００５】 （Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンは、Hollingsworthの方法（米国特許 第５，３７４，７７３号）により製造可能である。（Ｒ）−３−ヒドロキシブチ
ロラクトンは、４−リンクしたＬ−ヘキソースをもつ出発材料を使用する必要が
あるために、この方法では製造できない。このような材料は知られていない。
ロラクトンは、４−リンクしたＬ−ヘキソースをもつ出発材料を使用する必要が
あるために、この方法では製造できない。このような材料は知られていない。
【０００６】 ｌ−リンゴ酸（ｌ−ヒドロキシ酪酸）は４−炭素ジカルボン酸であり、果汁の
中でもリンゴ果汁とリンゴ酒から大量に得られる。また、それは、フマル酸の水
和作用およびある種の酵母による醗酵作用によって、遊離酸としてまたはポリエ
ステル（ポリリンゴ酸）として得られる。
中でもリンゴ果汁とリンゴ酒から大量に得られる。また、それは、フマル酸の水
和作用およびある種の酵母による醗酵作用によって、遊離酸としてまたはポリエ
ステル（ポリリンゴ酸）として得られる。
【０００７】 酵素的分解を含み、現在では（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンに至たる
主な工業的ルートは２つである。
主な工業的ルートは２つである。
【０００８】 （１）（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンへの一つのルートは、リンゴ酸
ジメチルエステルの還元による（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの作成、
ジオクソラン中間体の作成、１および２−ヒドロキシ基の保護、と続く４−ヒド
ロキシ基のアルデヒドへの酸化ならびにそれに続く酸への酸化を包含する。酸は
その後に保護を解除し、ジヒドロキシ化合物は環化されて（Ｓ）−３−ヒドロキ
シブチロラクトンになる。この反応は下記の反応（スキーム（Ｉ））で示される
。
ジメチルエステルの還元による（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの作成、
ジオクソラン中間体の作成、１および２−ヒドロキシ基の保護、と続く４−ヒド
ロキシ基のアルデヒドへの酸化ならびにそれに続く酸への酸化を包含する。酸は
その後に保護を解除し、ジヒドロキシ化合物は環化されて（Ｓ）−３−ヒドロキ
シブチロラクトンになる。この反応は下記の反応（スキーム（Ｉ））で示される
。
【０００９】
【化１】
【００１０】 これはまさに関わりのある方法であるが、工業的な価値はない。ジオキソラン
が約１０％のオキサンで汚染されていることが厄介である。この除去が困難であ り、その結果汚染物質２−ヒドロキシブチロラクトンの生成となる。この方法は
、Corey他の解説がある（E.J.Corey,H.Niwa.とJ.Knolleの「Total Synthesis of
(S)-12-Hydroxy-5,8,14-cis-10-transeicosatetraenoi Acid」J.Amer.Chem.Soc
.100,1942-1943(1978))。
が約１０％のオキサンで汚染されていることが厄介である。この除去が困難であ り、その結果汚染物質２−ヒドロキシブチロラクトンの生成となる。この方法は
、Corey他の解説がある（E.J.Corey,H.Niwa.とJ.Knolleの「Total Synthesis of
(S)-12-Hydroxy-5,8,14-cis-10-transeicosatetraenoi Acid」J.Amer.Chem.Soc
.100,1942-1943(1978))。
【００１１】 他のルートは、リンゴ酸の直接的還元による（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸の生
成と（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクンへの転位の方法に関係する。この反応
は、還元システムとして、ボランのジメチルスルフィド錯体および触媒量の水素
化ホウ素ナトリウムを使用する。ボラン・ジメチルスルフィドは、取り扱い上特 殊な装置と無酸素および無水環境を必要とする。
成と（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクンへの転位の方法に関係する。この反応
は、還元システムとして、ボランのジメチルスルフィド錯体および触媒量の水素
化ホウ素ナトリウムを使用する。ボラン・ジメチルスルフィドは、取り扱い上特 殊な装置と無酸素および無水環境を必要とする。
【００１２】 それは毒性が高く、ジメチルスルフィドは有毒ガスである。この還元系は大変
高価である。この方法は、Saito他（S.Saito、T.Hasegawa、M.Inaba、R.Nishida
、T.Fujii、S.Nomizu、T.MoriwakaのChem.Letts.「ヒドロキシ・エステル、（Ｓ
）−（−）−リンゴ酸からの多能性キラル・ビルデイング・ブロックの選択的還
元剤としてボラン−ジメチルスルフィド錯体と触媒的なテトラヒドロホウ酸ナト
リウムの組合せ」１３８９〜１３９２）の説明がある。
高価である。この方法は、Saito他（S.Saito、T.Hasegawa、M.Inaba、R.Nishida
、T.Fujii、S.Nomizu、T.MoriwakaのChem.Letts.「ヒドロキシ・エステル、（Ｓ
）−（−）−リンゴ酸からの多能性キラル・ビルデイング・ブロックの選択的還
元剤としてボラン−ジメチルスルフィド錯体と触媒的なテトラヒドロホウ酸ナト
リウムの組合せ」１３８９〜１３９２）の説明がある。
【００１３】 本発明に関係する他の文献として、Arth他のLiebigs Ann.2037-2042(1995)に
、ボラン還元を用いたリンゴ酸から１，２，４−ブタントリオールを作成の説明
、Tandon V.他の J.Org.Chem.48:2767-2769(1983)に、１，２，４−トリオール
環化によるテトラヒドロフランを作成の説明、Boger他の46 1208-1210(1981)に 、リンゴ酸からキラル誘導体の作成方法の説明、HerradonのAsymmetry 2 191-19
4(1991)に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いた還元による１，２，４− ブタントリオールの作成の説明がなされている。これはボランの取り扱いに問題
があり、実施が困難である。Hanessian他の199 2146-2147(1984)にボランを用い
リンゴ酸から作成したトリオール誘導体の説明がある。
、ボラン還元を用いたリンゴ酸から１，２，４−ブタントリオールを作成の説明
、Tandon V.他の J.Org.Chem.48:2767-2769(1983)に、１，２，４−トリオール
環化によるテトラヒドロフランを作成の説明、Boger他の46 1208-1210(1981)に 、リンゴ酸からキラル誘導体の作成方法の説明、HerradonのAsymmetry 2 191-19
4(1991)に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いた還元による１，２，４− ブタントリオールの作成の説明がなされている。これはボランの取り扱いに問題
があり、実施が困難である。Hanessian他の199 2146-2147(1984)にボランを用い
リンゴ酸から作成したトリオール誘導体の説明がある。
【００１４】 還元剤または水素化剤として水素化ホウ素アルカリ金属、特に水素化ホウ素リ
チウムを使用することは、従来技術として知られている。これらは、Schlesinge
r他の米国特許第２，６８３，７２１号に記載がある。しかし、これらは、ヒド ロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造に使用することでは知られていない。
チウムを使用することは、従来技術として知られている。これらは、Schlesinge
r他の米国特許第２，６８３，７２１号に記載がある。しかし、これらは、ヒド ロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造に使用することでは知られていない。
【００１５】 一般的なラクトンの製造方法は、例えばAdvanced Organic Chemistry １９９ ７年３６３頁に説明がある。米国特許としてKlein他の第３，０２４，２５０号 、Smithの第３，８６８，３７０号、Powellの第３，９９７，５６９号、De Thom
as他の第４，１０５，６７４号、Ramiouille他の第４，１５５，９１９号、Rao の第４，７７２，７２９号、Fisher他の第４，９４０，８０５号、Hollingswort
hの第５，２９２，９３９号、Hollingsworthの第５，３９１，１１０号、Hollin
gsworthの第５，３７４，７７３号、およびFuchikami他の第５，５０２，２１７
号の特許は多様なラクトンの製造方法を解説している。しかし、これらの特許に
は、出発材料としてリンゴ酸を用いる説明はない。また、解説の方法は比較的複
雑である。
as他の第４，１０５，６７４号、Ramiouille他の第４，１５５，９１９号、Rao の第４，７７２，７２９号、Fisher他の第４，９４０，８０５号、Hollingswort
hの第５，２９２，９３９号、Hollingsworthの第５，３９１，１１０号、Hollin
gsworthの第５，３７４，７７３号、およびFuchikami他の第５，５０２，２１７
号の特許は多様なラクトンの製造方法を解説している。しかし、これらの特許に
は、出発材料としてリンゴ酸を用いる説明はない。また、解説の方法は比較的複
雑である。
【００１６】 ヒドロキシ・ブチロラクトンおよび関連アルコールと酸誘導体、具体的には高
収率で４−ヒドロキシメチル・ブチロラクトン、３−ヒドロキ・ブチロラクトン
、１，２，４−ブタントリオール、および３，４−ジヒドロキシ酪酸メチルエス
テルの改良された製造方法が求められている。
収率で４−ヒドロキシメチル・ブチロラクトン、３−ヒドロキ・ブチロラクトン
、１，２，４−ブタントリオール、および３，４−ジヒドロキシ酪酸メチルエス
テルの改良された製造方法が求められている。
【００１７】 （好適な実施形態の説明） 本発明は、ヒドロキシ置換化合物の製造方法であって、反応混合物中で２−ヒ
ドロキシ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエステルと水素化ホウ素
アルカリ金属を非反応性溶剤中で反応させてヒドロキシ置換化合物を製造するこ
と、かつ前記ジアシッドが４〜８個の炭素原子を含み、アルキルが１〜４個の炭
素原子を含むことを特徴とする方法に関するものである。
ドロキシ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエステルと水素化ホウ素
アルカリ金属を非反応性溶剤中で反応させてヒドロキシ置換化合物を製造するこ
と、かつ前記ジアシッドが４〜８個の炭素原子を含み、アルキルが１〜４個の炭
素原子を含むことを特徴とする方法に関するものである。
【００１８】 本発明は、ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法であって、反応混合
物中で２−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエステルと
水素化ホウ素アルカリ金属を非反応性溶剤中で約−１０°Ｃと６０°Ｃの間の温
度で反応させてヒドロキシ置換ブチロラクトンと副生物のアルコールを製造する
こと、かつ前記アシッドが４〜８個の炭素原子を含み、アルキルが１〜４個の炭
素原子を含むことを特徴とする方法に関するものである。
物中で２−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエステルと
水素化ホウ素アルカリ金属を非反応性溶剤中で約−１０°Ｃと６０°Ｃの間の温
度で反応させてヒドロキシ置換ブチロラクトンと副生物のアルコールを製造する
こと、かつ前記アシッドが４〜８個の炭素原子を含み、アルキルが１〜４個の炭
素原子を含むことを特徴とする方法に関するものである。
【００１９】 本発明の方法では、好ましい水素化ホウ素リチウムは、溶剤中、好ましくはテ
トラヒドロフランとメタノールの混合溶剤中で、水素化ホウ素ナトリウムと塩化
リチウムからインシチューで作られる。この還元剤は安全であり、取り扱いに特
別な注意を必要とせず、安価かつ入手が容易である。水素化ホウ素リチウムのコ
ストは、危険な、従来技術のジメチルスルフィドボラン錯体コストの１／１０で
ある。本方法の生成物は、簡単な酸性化、濃縮、および抽出で分離できる。本発
明の方法の収率は、きわめて良い。他の水素化ホウ素アルカリ金属は、 Schlesinger他の米国特許第２，６８３，７２１号に説明されている。
トラヒドロフランとメタノールの混合溶剤中で、水素化ホウ素ナトリウムと塩化
リチウムからインシチューで作られる。この還元剤は安全であり、取り扱いに特
別な注意を必要とせず、安価かつ入手が容易である。水素化ホウ素リチウムのコ
ストは、危険な、従来技術のジメチルスルフィドボラン錯体コストの１／１０で
ある。本方法の生成物は、簡単な酸性化、濃縮、および抽出で分離できる。本発
明の方法の収率は、きわめて良い。他の水素化ホウ素アルカリ金属は、 Schlesinger他の米国特許第２，６８３，７２１号に説明されている。
【００２０】 本発明は、１，２，４−トリヒドロキシブタンと３，４−ジヒドロキシ酪酸−
１−メチルエステルおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれた化合物の製造
方法であって、（ａ）反応混合物中でリンゴ酸と過剰モル（好ましくは１００％
以上）の無水メタノールを触媒量の水素イオンの存在下で約４０°Ｃと還流温度
の間の温度で反応させて、ヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジメチル
エステルを製造し、（ｂ）反応混合物中でヒドロキシブタン・ジオイック・アシ
ッド・ジメチルエステル（２-ヒドロキシコハク酸・ジメチルエステル）をアル カリ金属（好ましくは水素化ホウ素リチウム）で還元して前記化合物を製造する
ことを特徴とする方法に特に関係するものである。３−ヒドロキシ-γ―ブチロ ラクトンは、このエステルを加水分解して得られる。
１−メチルエステルおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれた化合物の製造
方法であって、（ａ）反応混合物中でリンゴ酸と過剰モル（好ましくは１００％
以上）の無水メタノールを触媒量の水素イオンの存在下で約４０°Ｃと還流温度
の間の温度で反応させて、ヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジメチル
エステルを製造し、（ｂ）反応混合物中でヒドロキシブタン・ジオイック・アシ
ッド・ジメチルエステル（２-ヒドロキシコハク酸・ジメチルエステル）をアル カリ金属（好ましくは水素化ホウ素リチウム）で還元して前記化合物を製造する
ことを特徴とする方法に特に関係するものである。３−ヒドロキシ-γ―ブチロ ラクトンは、このエステルを加水分解して得られる。
【００２１】 好ましい水素化ホウ素リチウムとヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・
ジメチルエステルの比率が、リンゴ酸から優勢な生成物を決定するものであり、
（Ｓ）異性体については下記のスキームＩＩで、かつ実施例１〜４に示すように
製造する。
ジメチルエステルの比率が、リンゴ酸から優勢な生成物を決定するものであり、
（Ｓ）異性体については下記のスキームＩＩで、かつ実施例１〜４に示すように
製造する。
【００２２】
【化２】
【００２３】 １当量では、生成物は、添加した酸の存在下で本質的にラクトンになる。２当
量の水素化ホウ素リチウムでは、生成物は、本質的に（Ｓ）１，２，４−トリヒ
ドロキシブタンになる。これは、以下の実施例から明らかである。ＮＭＲスペク
トルを図１〜３に示し、式を図１Ａ、２Ａおよび３Ａに示した。
量の水素化ホウ素リチウムでは、生成物は、本質的に（Ｓ）１，２，４−トリヒ
ドロキシブタンになる。これは、以下の実施例から明らかである。ＮＭＲスペク
トルを図１〜３に示し、式を図１Ａ、２Ａおよび３Ａに示した。
【００２４】 本発明の方法の利点は、各ステップが同一の反応容器内で実施されることであ
る。３−ヒドロキシブチロラクトンの収率は８８％またはそれ以上である。１，
２，４−トリヒドロキシブタンの収率は、過剰モルの水素化ホウ素リチウムを用
いた場合には、通常９６％以上になる。好適な反応温度は、−１０°Ｃと６０°
Ｃの間である。
る。３−ヒドロキシブチロラクトンの収率は８８％またはそれ以上である。１，
２，４−トリヒドロキシブタンの収率は、過剰モルの水素化ホウ素リチウムを用
いた場合には、通常９６％以上になる。好適な反応温度は、−１０°Ｃと６０°
Ｃの間である。
【００２５】 還元反応の結果として、スキームＩＩに示すように、３，４−ジヒドロキシ酪
酸−１−メチルエステルを生成後の反応は、酸またはメタノールと共に加熱して
、３−ヒドロキシブチロラクトンを生成する。酸性化のためには、好ましくは、
リン酸または塩酸の如き強酸が用いられる。水を添加し、酢酸エチルの如き溶剤
で３−ヒドロキシブチロラクトンを抽出した後には、水層に１，２，４−トリヒ
ドロキシブタンが残される。
酸−１−メチルエステルを生成後の反応は、酸またはメタノールと共に加熱して
、３−ヒドロキシブチロラクトンを生成する。酸性化のためには、好ましくは、
リン酸または塩酸の如き強酸が用いられる。水を添加し、酢酸エチルの如き溶剤
で３−ヒドロキシブチロラクトンを抽出した後には、水層に１，２，４−トリヒ
ドロキシブタンが残される。
【００２６】 ３，４−ヒドロキシ酪酸メチルエステルが酸または金属塩（好適にはアルカリ
金属塩）に転化されることは評価されるであろう。もし、最終生成物が３−ヒド
ロキシブチロラクトンであるならば、このステップには利点がない。
金属塩）に転化されることは評価されるであろう。もし、最終生成物が３−ヒド
ロキシブチロラクトンであるならば、このステップには利点がない。
【００２７】 実施例５は、（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトンの生成を示
す。反応スキームは以下のとおりである。
す。反応スキームは以下のとおりである。
【化３】
【００２８】 反応混合物から反応生成物を抽出するために種々の溶剤が使用できる。３−ヒ
ドロキシブタンおよび４-ヒドロキシ・メチル・ブチロラクトンは酢酸エチルに 可溶である。１，２，４−トリヒドロキシブタンは水に可溶である。他の分離技
術も使用できる。もし、生成物がさらなる製品の中間体であるならば、反応混合
物は生成物を分離することなく用いてもよい。
ドロキシブタンおよび４-ヒドロキシ・メチル・ブチロラクトンは酢酸エチルに 可溶である。１，２，４−トリヒドロキシブタンは水に可溶である。他の分離技
術も使用できる。もし、生成物がさらなる製品の中間体であるならば、反応混合
物は生成物を分離することなく用いてもよい。
【００２９】 実施例１ リンゴ酸の直接還元によるラクトン（Ｓ）−異性体の作成 Ｌ−リンゴ酸（５０ｇ、０．３７モル）を、１％の塩化水素を含有する無水メ
タノール５００ｍｌと共に３時間還流し、ジメチルエステル（スキームＩＩ）を
作成する。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを２００ｍｌのテトラヒドロフ
ランに溶解する。無水塩化リチウム（３２ｇ，０．７４モル）に次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム（１６ｇ、０．４２モル）とメタノール（８０ｍｌ）を加え、還
元剤とする。混合物を室温（２５°Ｃ）で６時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し
、塩酸（５０ｍｌ）を含有するメタノール（５００ｍｌ）で処理し、かつ３５°
Ｃの浴温でロータリー・エバポレーターを用いて濃縮乾燥させる。さらに５００
ｍｌのメタノールを加えた後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び２回繰
り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水２０ｍｌ：４００ｍｌの間に分画する
。酢酸エチル層を回収し、乾燥濃縮して（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン
（３４ｇ、９０％）を得る。
タノール５００ｍｌと共に３時間還流し、ジメチルエステル（スキームＩＩ）を
作成する。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを２００ｍｌのテトラヒドロフ
ランに溶解する。無水塩化リチウム（３２ｇ，０．７４モル）に次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム（１６ｇ、０．４２モル）とメタノール（８０ｍｌ）を加え、還
元剤とする。混合物を室温（２５°Ｃ）で６時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し
、塩酸（５０ｍｌ）を含有するメタノール（５００ｍｌ）で処理し、かつ３５°
Ｃの浴温でロータリー・エバポレーターを用いて濃縮乾燥させる。さらに５００
ｍｌのメタノールを加えた後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び２回繰
り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水２０ｍｌ：４００ｍｌの間に分画する
。酢酸エチル層を回収し、乾燥濃縮して（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン
（３４ｇ、９０％）を得る。
【００３０】 実施例２ リンゴ酸の直接還元によるラクトン（Ｒ）−異性体の作成 Ｄ−リンゴ酸（１ｇ、０．００７５モル）を、１％の塩化水素を含有する無水
メタノール１０ｍｌと共に３時間還流し、ジメチルエステル（スキームＩＩ）を
作成する。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを４ｍｌのテトラヒドロフラン
に溶解する。無水塩化リチウム（０．６ｇ、０．０１４モル）に次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．３２ｇ、０．００８４モル）とメタノール（２ｍｌ）を加
え、還元剤とする。混合物を室温（２５°Ｃ）で６時間攪拌し、ろ過、濃縮して
乾燥し、塩酸（１ｍｌ）を含有するメタノール（１０ｍｌ）で処理し、かつ３５
°Ｃの浴温でロータリー・エバポレーターを用いて濃縮乾燥させる。さらに１０
ｍｌのメタノールを加えた後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び２回繰
り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水０．４ｍｌ：８ｍｌの間に分画する。
酢酸エチル層を回収し、乾燥濃縮して（Ｒ）−３−ヒドロキシブチロラクトン（
０．６ｇ、８８％）を得る。
メタノール１０ｍｌと共に３時間還流し、ジメチルエステル（スキームＩＩ）を
作成する。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを４ｍｌのテトラヒドロフラン
に溶解する。無水塩化リチウム（０．６ｇ、０．０１４モル）に次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム（０．３２ｇ、０．００８４モル）とメタノール（２ｍｌ）を加
え、還元剤とする。混合物を室温（２５°Ｃ）で６時間攪拌し、ろ過、濃縮して
乾燥し、塩酸（１ｍｌ）を含有するメタノール（１０ｍｌ）で処理し、かつ３５
°Ｃの浴温でロータリー・エバポレーターを用いて濃縮乾燥させる。さらに１０
ｍｌのメタノールを加えた後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び２回繰
り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水０．４ｍｌ：８ｍｌの間に分画する。
酢酸エチル層を回収し、乾燥濃縮して（Ｒ）−３−ヒドロキシブチロラクトン（
０．６ｇ、８８％）を得る。
【００３１】 実施例３ Ｌ−リンゴ酸の直接還元による（Ｓ）１，２，４−トリヒドロキシブタンの作
成 Ｌ−リンゴ酸（１３４ｇ、１モル）をメタノール（１，２００ｍｌ）に溶解し
、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた３リ
ットルのフラスコ中で４時間加熱還流してジメチルエステル（スキームＩＩ）を
得て、次に真空下（水流吸引器）でシロップ状に濃縮した。さらにメタノール（
２００ｍｌ）を加え、溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロップをテ
トラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し水素化ホウ素ナトリウム（８０ｇ、２
．１モル）と塩化リチウム（１２６ｇ、３モル）を加えた。最初に水素化ホウ素
ナトリウムを慎重に１０分以上の時間をかけて加えた。早期に酸の全量を除いた
場合には、泡立ちは極くわずかしか起きなかった。フラスコを３０°Ｃに冷却し
、混合物を１５分間攪拌し、次いで温度が３０°Ｃを超えないように時間をかけ
てメタノール（６００ｍｌ）を加えた。濃（８８％）リン酸（１モル）を慎重に
加えて過剰の試薬を破壊した（必要に応じて冷却）。次に、この混合物をホワッ
トマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シロップ状になるまで濃縮し、粗製１，２
，４−トリヒドロキシブタン１３０ｇを得た。
成 Ｌ−リンゴ酸（１３４ｇ、１モル）をメタノール（１，２００ｍｌ）に溶解し
、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた３リ
ットルのフラスコ中で４時間加熱還流してジメチルエステル（スキームＩＩ）を
得て、次に真空下（水流吸引器）でシロップ状に濃縮した。さらにメタノール（
２００ｍｌ）を加え、溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロップをテ
トラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し水素化ホウ素ナトリウム（８０ｇ、２
．１モル）と塩化リチウム（１２６ｇ、３モル）を加えた。最初に水素化ホウ素
ナトリウムを慎重に１０分以上の時間をかけて加えた。早期に酸の全量を除いた
場合には、泡立ちは極くわずかしか起きなかった。フラスコを３０°Ｃに冷却し
、混合物を１５分間攪拌し、次いで温度が３０°Ｃを超えないように時間をかけ
てメタノール（６００ｍｌ）を加えた。濃（８８％）リン酸（１モル）を慎重に
加えて過剰の試薬を破壊した（必要に応じて冷却）。次に、この混合物をホワッ
トマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シロップ状になるまで濃縮し、粗製１，２
，４−トリヒドロキシブタン１３０ｇを得た。
【００３２】 実施例４ Ｌ−リンゴ酸の直接還元による（Ｓ）１，２，４−トリヒドロキシブタンの作
成 Ｌ−リンゴ酸（１３４ｇ、１モル）をメタノール（１，２００ｍｌ）に溶解し
、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた３リ
ットルのフラスコ中で４時間加熱還流し、真空下（水流吸引器）でシロップ状に
濃縮してジメチルエステル（スキームＩＩ）を得た。さらにメタノール（２００
ｍｌ）を加え、溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロップをテトラヒ
ドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し水素化ホウ素ナトリウム（８０ｇ、２．１モ
ル）と塩化リチウム（１２６ｇ、３モル）を加えた。水素化ホウ素ナトリウムを
慎重に加えた。早期に酸の全量を除いた場合には、泡立ちは極くわずかしか起き
なかった。フラスコにコンデンサーと乾燥管を装着し混合物を１５分間攪拌し、
次にメタノール（６００ｍｌ）を５分間かけて加えた。最初の４００ｍｌを一度
に加え、次に残る２００ｍｌを加えた。混合物の温度が５２〜５４°Ｃに上昇し
、その結果として、特に最後の２００ｍｌのメタノールを加えたときに、緩やか
な還流で水素の間断なき放出がおきた。
成 Ｌ−リンゴ酸（１３４ｇ、１モル）をメタノール（１，２００ｍｌ）に溶解し
、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた３リ
ットルのフラスコ中で４時間加熱還流し、真空下（水流吸引器）でシロップ状に
濃縮してジメチルエステル（スキームＩＩ）を得た。さらにメタノール（２００
ｍｌ）を加え、溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロップをテトラヒ
ドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し水素化ホウ素ナトリウム（８０ｇ、２．１モ
ル）と塩化リチウム（１２６ｇ、３モル）を加えた。水素化ホウ素ナトリウムを
慎重に加えた。早期に酸の全量を除いた場合には、泡立ちは極くわずかしか起き
なかった。フラスコにコンデンサーと乾燥管を装着し混合物を１５分間攪拌し、
次にメタノール（６００ｍｌ）を５分間かけて加えた。最初の４００ｍｌを一度
に加え、次に残る２００ｍｌを加えた。混合物の温度が５２〜５４°Ｃに上昇し
、その結果として、特に最後の２００ｍｌのメタノールを加えたときに、緩やか
な還流で水素の間断なき放出がおきた。
【００３３】 この期間には反応混合物を冷却しなかった。１時間後に温度が室温に低下した
ので、反応混合物を４時間還流し、冷却した。これを４００ｍｌのメタノールで
希釈し、濃塩酸（２００ｍｌ）を慎重に加えて過剰の試薬を破壊した（必要に応
じて冷却）。次に、この混合物をホワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、カチオン交換（ダウエックス５０ＷＸ４−５０、ダ
ウ・ケミカル社、ミッドランド、ミシガン州製）により脱塩した。このシロップ
は、加えたメタノール（５００ｍｌ）と同量の水から４回濃縮し、５００ｍｌの
酢酸エチルで２回抽出し（還元状態のラクトンを除去）、かつ水抽出分を濃縮し
た。酢酸エチル抽出した粗生成物の収量は、３−ヒドロキシブチロラクトンが３
７ｇ、１，２，４−トリヒドロキシブタンが１２６ｇであった。
ので、反応混合物を４時間還流し、冷却した。これを４００ｍｌのメタノールで
希釈し、濃塩酸（２００ｍｌ）を慎重に加えて過剰の試薬を破壊した（必要に応
じて冷却）。次に、この混合物をホワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、カチオン交換（ダウエックス５０ＷＸ４−５０、ダ
ウ・ケミカル社、ミッドランド、ミシガン州製）により脱塩した。このシロップ
は、加えたメタノール（５００ｍｌ）と同量の水から４回濃縮し、５００ｍｌの
酢酸エチルで２回抽出し（還元状態のラクトンを除去）、かつ水抽出分を濃縮し
た。酢酸エチル抽出した粗生成物の収量は、３−ヒドロキシブチロラクトンが３
７ｇ、１，２，４−トリヒドロキシブタンが１２６ｇであった。
【００３４】 実施例５ （Ｓ）−４−カルボキシ−γ−ブチロラクトンの選択的還元による（Ｓ）−４
−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン（スキームＩＩＩ）の作成 （Ｓ）−４−カルボキシ−γ−ブチロラクトン（１３０ｇ、１モル）をメタノ
ール（１，２００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。この溶液を塩
化カルシウム乾燥管が付いた３リットルのフラスコ中で４時間加熱還流してジメ
チルエステル（スキームＩＩＩ）を得た。次に、混合物を炭酸カルシウム（２０
ｇ）で処理して酸を除き、続いて真空下（水流吸引器）で３００ｍｌに濃縮した
。このシロップをテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し，還元剤として水
素化ホウ素ナトリウム（２０ｇ、１．０５モル）と塩化リチウム（６３ｇ、１．
５モル）を加えた。最初に水素化ホウ素ナトリウムを慎重に１０分以上の時間を
かけて加えた。早期に酸の全量を除いた場合には、泡立ちは極くわずかしか起き
なかった。フラスコを３０°Ｃに冷却し、混合物を１５分間攪拌し、次いで温度
が３０°Ｃを超えないように時間をかけてメタノール（３００ｍｌ）を加えた。
濃（８８％）リン酸（１／３モル）を慎重に加えて過剰の試薬を破壊した（必要
に応じて冷却）。次に、この混合物をホワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し
、シロップ状になるまで濃縮した。シロップを酢酸エチルに溶解、ろ過して、ろ
液を水（４００ｍｌ）に再溶解した。この溶液を混合床イオン交換樹脂に通して
塩を除去した。濃縮により、所望の製品１００ｇ（８７％）を得た。
−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン（スキームＩＩＩ）の作成 （Ｓ）−４−カルボキシ−γ−ブチロラクトン（１３０ｇ、１モル）をメタノ
ール（１，２００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。この溶液を塩
化カルシウム乾燥管が付いた３リットルのフラスコ中で４時間加熱還流してジメ
チルエステル（スキームＩＩＩ）を得た。次に、混合物を炭酸カルシウム（２０
ｇ）で処理して酸を除き、続いて真空下（水流吸引器）で３００ｍｌに濃縮した
。このシロップをテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し，還元剤として水
素化ホウ素ナトリウム（２０ｇ、１．０５モル）と塩化リチウム（６３ｇ、１．
５モル）を加えた。最初に水素化ホウ素ナトリウムを慎重に１０分以上の時間を
かけて加えた。早期に酸の全量を除いた場合には、泡立ちは極くわずかしか起き
なかった。フラスコを３０°Ｃに冷却し、混合物を１５分間攪拌し、次いで温度
が３０°Ｃを超えないように時間をかけてメタノール（３００ｍｌ）を加えた。
濃（８８％）リン酸（１／３モル）を慎重に加えて過剰の試薬を破壊した（必要
に応じて冷却）。次に、この混合物をホワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し
、シロップ状になるまで濃縮した。シロップを酢酸エチルに溶解、ろ過して、ろ
液を水（４００ｍｌ）に再溶解した。この溶液を混合床イオン交換樹脂に通して
塩を除去した。濃縮により、所望の製品１００ｇ（８７％）を得た。
【００３５】 同様な方法で、６〜８個の炭素原子をもつ他のヒドロキシアルキル置換ブチロ
ラクトンを作成可能である。
ラクトンを作成可能である。
【００３６】 以上の説明は本発明を例証するためのものであり、かつ本発明は添付の特許請
求の範囲に限って限定を受けるものである。
求の範囲に限って限定を受けるものである。
【図１】 （Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸メチルエステルのＮＭＲスペクトルである
。アスタリスクは、不純物を示している。生成物は分離したままのもので、さら
なる精製は行っていない。
。アスタリスクは、不純物を示している。生成物は分離したままのもので、さら
なる精製は行っていない。
【図２】 （Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールのＮＭＲスペクトルである。アスタリ
スクは、不純物を示している。生成物は分離したままのもので、さらなる精製は
行っていない。
スクは、不純物を示している。生成物は分離したままのもので、さらなる精製は
行っていない。
【図３】 （Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−酪酸ラクトンのＮＭＲスペクトルである。アス
タリスクは、不純物を示している。生成物は分離したままのもので、さらなる精
製は行っていない。
タリスクは、不純物を示している。生成物は分離したままのもので、さらなる精
製は行っていない。
【図１Ａ】 図１の生成物の式である。
【図２Ａ】 図２の生成物の式である。
【図３Ａ】 図３の生成物の式である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 307/33 Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｆ
Claims (26)
- 【請求項１】 ヒドロキシ置換化合物の製造方法であって、 反応混合物中で２−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエ
ステルと水素化ホウ素アルカリ金属を非反応性溶剤中で反応させてヒドロキシ置
換化合物を製造することから成り、その際前記ジアシッドが４〜８個の炭素原子
を含み、アルキルが１〜４個の炭素原子を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法であって、 反応混合物中で２−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエ
ステルと水素化ホウ素アルカリ金属を非反応性溶剤中で約−１０°Ｃと６０°Ｃ
の間の温度で反応させてヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンと副生物のアルコー
ルを製造することから成り、その際前記ジアシッドが４〜５個の炭素原子を含み
、アルキルが１〜４個の炭素原子を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項３】 ジエステルが４−カルボキシメチル−４−酪酸−１−メチル
エステルであり、ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンが４−ヒドロキシメチル・
ブチロラクトンである請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 エステルとヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンが異性体であ
る請求項２または３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】 エステルとヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンが異性体であ
り、異性体が（Ｓ）異性体である請求項２または３のいずれか一項に記載の方法
。 - 【請求項６】 エステルとヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンが異性体であ
り、異性体が（Ｒ）異性体である請求項２または３のいずれか一項に記載の方法
。 - 【請求項７】 付加的ステップとして、反応混合物を酸性化し、加熱して、
反応混合物とヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンからアルコールを蒸発させる請
求項２または３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】 酢酸エチルを用いて反応混合物から、ヒドロキシ置換γ−ブ
チロラクトンを抽出する請求項２に記載の方法。 - 【請求項９】 エステル中で低級アルキルがメチルであり、アルキレンが５
個の炭素原子を含み、ブチロラクトンが４−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラク
トンである請求項２に記載の方法。 - 【請求項１０】 １，２，４−トリヒドロキシブタンと３，４−ジヒドロキ
シ酪酸−１−メチルエステルおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれた化合
物の製造方法であって、 （ａ）反応混合物中でリンゴ酸と過剰モルの無水メタノールを触媒量の水素イオ
ンの存在下で約４０°Ｃと還流温度の間の温度で反応させて、ヒドロキシブタン
・ジオイック・アシッド・ジメチルエステルを製造し、 （ｂ）ヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジメチルエステルを水素化ホ
ウ素アルカリ金属で還元して前記化合物を製造する ことを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 約１当量の水素化ホウ素アルカリ金属とヒドロキシブタン
・ジオイック・アシッド・ジメチルエステルを反応させ、化合物が実質的に３，
４−ジヒドロキシ酪酸メチルステルである請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 約３当量の水素化ホウ素アルカリ金属とヒドロキシブタン
・ジオイック・アシッド・ジメチルエステルを反応させ、化合物が実質的に１，
２，４−トリヒドロキシブタンである請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１３】 リンゴ酸が異性体である請求項１０〜１２のいずれか一項
に記載の方法。 - 【請求項１４】 リンゴ酸が異性体であり、異性体が（Ｓ）異性体である請
求項１１または１２のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１５】 リンゴ酸が異性体であり、異性体が（Ｒ）異性体である請
求項１１または１２のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１６】 酢酸エチルを用いて反応混合物から、３，４−ジヒドロキ
シ酪酸メチルエステルを抽出する請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１７】 ステップ（ａ）の反応混合物を還流中する請求項１０に記
載の方法。 - 【請求項１８】 付加的ステップとして、３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−
メチルエステルを酸性化し、加熱して、ステップ（ａ）の反応混合物からメタノ
ールを蒸発させてヒドロキシラクトンを製造する請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１９】 約１当量の水素化ホウ素リチウムとヒドロキシブタン・ジ
オイック・アシッド・ジメチルエステルを反応させ、３，４−ジヒドロキシ酪酸
−１−メチル・エステルを製造する請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 反応混合物から水を用いて１，２，４−トリヒドロキシブ
タンを抽出する請求項１０に記載の方法。 - 【請求項２１】 リンゴ酸が（Ｒ）異性体であり、製造される化合物が（Ｒ
）異性体である請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２２】 リンゴ酸が（Ｓ）異性体であり、製造される化合物が（Ｓ
）異性体である請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２３】 加えて、３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチル・エステ
ルを分離し、酸と反応させて３−ヒドロキシ−γ−ラクトンを作成する請求項１
０に記載の方法。 - 【請求項２４】 水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素リチウムである
請求項１に記載の方法。 - 【請求項２５】 水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素リチウムである
請求項２に記載の方法。 - 【請求項２６】 水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素リチウムである
請求項１０に記載の方法。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000518957A Expired - Fee Related JP3527706B2 (ja) | 1997-10-31 | 1998-09-29 | ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法 |
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| CA2322480A1 (en) * | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Daiso Co., Ltd. | Process for producing 1,2,4-butanetriol |
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