JP2002516895A - 保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩およびそれらの誘導体の調製方法 - Google Patents

保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩およびそれらの誘導体の調製方法

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Abstract

(57)【要約】 保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩、とくにそのキラル型の調製方法を記載する。とくに、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキルアンモニウム塩、とくにそのキラル型の調製方法が記載される。さらに、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキルアンモニウム塩が、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルトリメチルアンモニウム塩、とくにそのキラル型である場合の方法が記載される。保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩、そのキラル型（５）の場合、Ｌ−カルニチン（９）に誘導される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願の引照 本出願は、1998年6月1日の出願に係る米国特許仮出願一連番号60/087,433号に
対する優先権を主張する。 政府助成の研究または開発に関する申告 本発明は一部、米国エネルギー省の助成金DE-FG02-89ER14029によって援助さ
れた。米国政府は本発明に所定の権利を有する。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、保護トリアルキルアンモニウム塩、とくにそのキラル型の製造方法
に関する。トリメチルアンモニウム塩は、医薬化合物の鍵となる中間体である、
Ｌ−カルニチンの調製にとくに有用である。とくに、本発明は、（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキルアンモニウム塩、
とくにそのキラル型の製造方法に関する。
【０００３】 （関連技術の説明） Ｌ−カルニチンは多くの医薬化合物の調製において鍵となる中間体である。１，
２−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩６（スキーム１参照）は、
Ｌ−カルニチンに至る２つの経路に使用されてきた。この中間体の使用は、しか
しながら、この鍵となる光学的に純粋な３−炭素の出発原料である、エピクロロ
ヒドリンおよびクロロジヒドロキシプロパンがかなり高価であるため、工業的に
は重要でない。第一の合成においては、（Ｓ）−エピクロロヒドリンはトリメチ
ルアミンで処理し、（Ｓ）−１−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルア
ンモニウムスルファートを形成させる。これを、ついでクロロ基をシアニドで置
換して、ニトリルに変換する。加水分解によりスキーム３に示すようにＬ−カル
ニチン９が生成する（Reimschuesselら, 米国特許第4,594,452号, 1986年; Kimb
rell & Russell, 米国特許第5,077,435号, 1991年）。他の合成経路では、（Ｒ
）−１−クロロ−２，３−ジヒドロキシプロパンをトリメチルアミンで処理し、
１，２−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩（この構造はスキーム
１に６によって示す。）を産生させる。ジオール６をついで塩化チオニルによっ
て処理し、（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムクロリドに変換する。これをついで加水分解して、Ｌ−カルニチンを生成させ
る（Katayamaら, 米国特許第4,814,506号, 1989年）。経済的かつ信頼できる方
法の必要性がある。
【０００４】 （発明の概要） 本発明は、保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩の製造方法
において、反応混合物中で保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンを、
反応混合物の溶媒中塩基の存在下に、低級アルキル化剤と反応させて保護ジヒド
ロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を製造することを含む、上記方法に
関する。好ましい実施態様においては、この方法により、保護ジヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウム塩が製造される。
【０００５】 とくに、本発明は、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメ
チル）トリアルキルアンモニウム塩の製造方法において、反応混合物中、３−ア
ミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールを、反応混合
物の溶媒中塩基の存在下に、低級アルキル化剤と反応させて（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキルアンモニウム塩を製造
することを含む、上記方法に関する。さらに、本発明は、３−アミノ−１，２−
ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールを含有する反応混合物中にお
いて、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチ
ルアンモニウム塩を調製する方法に関する。
【０００６】 本発明はさらに、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンから保護ジヒ
ドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を調製する方法に関する。とくに
、本発明は、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ト
リメチルアンモニウム塩を調製する方法を提供する。
【０００７】 本発明はまた、保護ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩からの１
，２−ジヒドロキシプロピル−３−トリメチルアンモニウム塩の調製に関する。
【０００８】 本発明はさらに、保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩から
Ｌ−カルニチンを調製する方法に関する。
【０００９】 （目的） 本発明の目的は、保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を製
造する新規な方法を提供することにある。とくに、カルニチンの製造、とくにキ
ラル型の製造の鍵となる中間体である保護トリメチルアンモニウム塩を提供する
ことが本発明の目的である。とくに、本発明は、簡単かつ経済的な方法に関する
。これらの目的および他の目的は以下の記述および図面を参照すれば順次明らか
になろう。
【００１０】 （好ましい態様の説明） 本発明は、式 （式中、Ｒ1およびＲ2は一体化可能な保護基である）を有する保護ジヒドロキシ
プロピルトリアルキルアンモニウム塩を反応混合物中に製造する、スキーム１に
示す方法において、反応混合物中で、式 （式中、Ｒ1およびＲ2は同じ保護基である）を有する保護３−アミノ−１，２−
ジヒドロキシプロパン塩を、反応混合物の溶媒中塩基の存在下に低級アルキル化
剤と反応させることによって、保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニ
ウム塩を製造することを含む、上記方法に関する。
【００１１】 保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩の製造方法において、
アルキル化剤は、保護ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩を産生す
るハロゲン化メチルである。本方法の一実施態様においては、ハロゲン化メチル
は、保護ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムイオジドを産生するヨウ
化メチルである。他の実施態様においては、アルキル化剤は、保護ジヒドロキシ
プロピルトリメチルアンモニウムスルファートを産生するジメチル硫酸である。
好ましい方法においては、塩基は水酸化ナトリウムである。好ましい方法におい
ては、溶媒は含水アルコールである。
【００１２】 保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を製造する方法におい
ては、保護基は、アルキルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、ハロ、スル
ホニルオキシ、スルファート、ホスフェート、サッカライドおよびそれらの組み
合わせからなる群より選択される。さらに、この方法では、保護基はアルキリデ
ン、アリーリデン、アシリデンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れるアセタールである。好ましい方法においては、保護基は１，２−ジヒドロキ
シ−３−トリアルキルアンモニウムプロパンイソプロピリデンアセタールである
２，２−ジメチル硫酸のようなｇｅｍ−ジメトキシアセタールである。
【００１３】 保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を製造する方法におい
ては、無機塩基は好ましくは水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナト
リウムもしくはカリウムである。アルキル化剤は、アルキルハライド（Ｂｒ，Ｉ
，Ｃｌ，Ｆ）、スルファート、トシレートまたはスルホネートである。溶媒は好
ましくは水または低級アルカノール（炭素原子１〜４個）であり、最も好ましく
はメタノールである。反応は１０℃〜７０℃、最適には２５℃〜５０℃で実施さ
れる。
【００１４】 保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を製造する好ましい方
法においては、保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンは反応混合物中
、式： （式中、Ｒ1およびＲ2は一体化可能な保護基である）を有する保護酪酸アミドか
ら製造され、その中で反応混合物は塩基およびハロゲンを含有するホフマン転位
反応であり、保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンが製造される。保
護酪酸アミドは、反応溶媒中酸および保護基を含む反応混合物中において、３，
４−ジヒドロキシ酪酸アミドから製造される。
【００１５】 本発明はさらに、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンから保護ジヒドロキシ
プロピルトリアルキルアンモニウム塩を調製する方法を提供する。この方法は（
１）３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを水酸化アンモニウムと反応させて３
，４−ジヒドロキシ酪酸アミドを製造し、（２）３，４−ジヒドロキシ酪酸アミ
ドを保護基と反応させて、保護酪酸アミドを製造し、（３）保護酪酸アミドを、
塩基および次亜塩素酸ナトリウムを含有するホフマン転位反応中で反応させて、
保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンを製造し、ついで（４）保護３
−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンを反応溶媒中塩基の存在下にアルキル
化剤と反応させて保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を製造
する各工程ならなる。
【００１６】 ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンから保護トリアルキルアンモニウム塩を
調製する方法においては、工程（４）におけるアルキル化剤は、保護ジヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウム塩である保護ジヒドロキシプロピルトリアル
キルアンモニウム塩を産生するハロゲン化メチルである。保護ジヒドロキシプロ
ピルトリアルキルアンモニウム塩を製造する好ましい方法においては、ハロゲン
化メチルは、保護ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムイオジドの産生
を生じるヨウ化メチルである。保護ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ム塩を製造する別の方法においては、アルキル化剤は保護ジヒドロキシプロピル
トリメチルアンモニウムスルファートの産生を生じるジメチル硫酸である。
【００１７】 ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンから保護トリアルキルアンモニウム塩を
製造する方法においては、３，４−ヒドロキシ酪酸アミドの１および２ヒドロキ
シ基に付加して保護酪酸アミドを製造する保護基は２，２−ジメトキシプロパン
である。
【００１８】 本発明は好ましくは、反応混合物中、３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロ
パンイソプロピリデンアセタールを低級アルキル化剤と、反応混合物の溶媒中、
塩基の存在下に反応させることを含む（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イルメチル）トリアルキルアンモニウム塩を製造する方法に関する。と
くに本発明は、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）
トリメチルアンモニウム塩の調製に関する。
【００１９】 ３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールから
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキルア
ンモニウム塩を製造する方法において、アルキル化剤はハロゲン化メチルである
。一実施態様においては、ハロゲン化メチルは、（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチルアンモニウムイオジドである（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキルアンモニ
ウム塩を製造する、ヨウ化メチルである。他の実施態様においては、アルキル化
剤は、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチ
ルアンモニウムスルファートである（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イルメチル）トリアルキルアンモニウム塩を産生するジメチル硫酸である
。好ましい方法においては、塩基は水酸化ナトリウムである。好ましい方法にお
いては、溶媒は含水メタノールである。
【００２０】 ３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールから
、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキル
アンモニウム塩を製造する方法においては、無機塩基は好ましくは水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムである。アルキル
化剤は、アルキルハライド（Ｂｒ，Ｉ，Ｃｌ，Ｆ）、スルファート、トシレート
またはスルホネートである。溶媒は好ましくは水または低級アルカノール（炭素
原子１〜４個）であり、最も好ましくはメタノールである。反応は１０℃〜７０
℃、最適には２５℃〜５０℃で実施される。
【００２１】 スキーム１は、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）からの保護ジヒド
ロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩（５）の合成を示す。反応式１におい
て、Ｒ1およびＲ2は互いに異種または一体化可能ないずれかの保護基であり、Ｘ
は任意のハロゲン、たとえば塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である。反応にお
いて、１は室温での水酸化アンモニウムとの反応により、３，４−ジヒドロキシ
ブチルアミド（２）に変換される。水を除去したのち、２は溶媒中に保護基と酸
を含有する反応混合物中で保護酪酸アミド（３）に変換される。この反応は定量
的であり、保護酪酸アミド（３）を産生し、これは濃縮乾固すると結晶化させる
ことができる。ホフマン転位反応は、３を完全に保護３−アミノ−１，２−ジヒ
ドロキシプロパン（４）に変換し、これはついで塩基の存在下アルキル化剤から
なる反応において保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩（５）
に変換される。この変換に適したアルキル化剤には、ハロゲン化メチルたとえば
ヨウ化メチルまたはジメチル硫酸が包含される。この反応はすべての４を本質的
に５に変換する。保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩（５）
は酸の存在下に保護基を除去することにより３，２−ジヒドロキシプロピルトリ
アルキルアンモニウム塩（６）に変換することができる。別法として、スキーム
３に示すように５はカルニチン（９）に変換される。
【００２２】 ５を得るのに重要な工程は、保護アミド（３）に対するホフマン転位反応を通
じて、４−炭素中間体（３）を純粋な３−炭素一級アミン（４）に光学特異的に
かつ定量的に変換する１−炭素鎖低下工程である。ホフマン転位反応では、一級
アミンは強塩基の存在下にＣｌまたはＢｒと反応してカルボニル炭素原子を失っ
たアミンを形成する。しかしながら、γ−ヒドロキシアミドに対するこのような
反応は、ラクトンを形成するアルコールの官能の関与により、通常は起こらない
。
【００２３】 本発明の一つの重要な局面は、アルコール官能の関与が、干渉するアルコール
官能と遮断基または保護基をタイアップして回避できることである。ジヒドロキ
シ酪酸アミド（２）の３および４ヒドロキシル基は、それらに限定されるもので
はないが、アルキルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、ハロ、スルホニル
オキシ、スルファート、ホスフェートまたはサッカライドからなる群の成分を包
含する保護基の任意の組み合わせによって保護することができる。保護された酪
酸アミド（３）、保護された３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン（４）
、および保護されたジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩（５）は
Ｒ1およびＲ2が保護基である場合が示されている。保護基（Ｒ1およびＲ2）は、
保護基がｇｅｍ−ジメトキシアセタールである場合に同種であるかまたは一体化
できるアセタールを形成する。すなわち、保護基は、アルキリデン、アリーリデ
ンまたはアシリデン基の任意の組み合わせとすることが可能であり、それにはプ
ロピリデン、ベンジリデン、エチリデンおよびメチリデンのようなアセタールが
包含される。好ましい実施態様においては、保護基は２，２−ジメトキシプロパ
ンのようなｇｅｍ−ジメトキシアセタールであり、これはジヒドロキシ酪酸アミ
ド（２）の３および４ヒドロキシル基と環状アセタールを形成し、保護されたジ
ヒドロキシ酪酸アミド（スキーム２の３ａ）を形成する。４の５への変換におけ
るメチルイオジド、クロリド、フルオリド、またはブロミドの使用は対応する５
のハライド塩を直接生成する。別法としてジメチル硫酸の使用は直接、５の硫酸
メチル塩を与える。これはイオン交換樹脂によりヒドロキシドまたはハライド対
イオンに交換することができる。
【００２４】 ５の合成の出発原料としての（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（ １ ）の使用は、１が再生可能な天然資源から高収率および大量に合成できるので
、従来技術の方法に比較して便利である。１を合成する安価な方法には、置換基
としてヘキソースを含有し、かつヘキソース置換基の４位に結合する他の糖を含
有するヘキソース原料を、中間体として（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸を経
由して変換することによる内部環状エステル、たとえばラクトンの合成方法を開
示するR.Hollingsworthの米国特許第5,319,110号；置換基としてヘキソースを含
有し、かつヘキソース置換基の４位に結合する他の糖を含有するヘキソース原料
を、中間体として（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸を経由して変換することに
よる（Ｓ）−３，４−ヒドロキシ酪酸塩の合成方法を開示するR.Hollingsworth
の米国特許第5,374,773号；置換Ｄ−ヘキソースから（Ｓ）−３，４−ジヒドロ
キシ酪酸塩の合成を開示するR.Hollingsworthの米国特許第5,292,939号；キラル
なラクトンの他の製造方法を開示するR.Hollingsworthの米国特許第5,808,107号
に記載されている。これらの参考文献は引用により本明細書に導入される。
【００２５】 ３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールから
、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキル
アンモニウム塩を製造する好ましい方法においては、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪
酸−γ−ラクトン（１）またはその遊離酸を、スキーム２に示すように、（Ｓ）
−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキル
アンモニウム塩（５ａ）に変換する。（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル−
３−トリアルキルアンモニウム塩のこの保護型は、Ｌ−カルニチンへの好収率で
の変換による合成経路がある中間体である。（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチルアンモニウム塩（スキーム２に
おける５ａ）は、スキーム３に示すように数工程でカルニチン（９）に容易に変
換することができる。トリメチルアミノジオキソラン（５ａ）も酸加水分解によ
り対応するジオール（６）に変換できる。
【００２６】 スキーム２は、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）から、（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチルアンモニウム塩
（５ａ）（１，２−ジヒドロキシ−３−トリメチルアンモニウムプロパンイソプ
ロピリデンアセタール）の合成を示す。スキーム２において、Ｘはハロゲンたと
えばＢｒ，Ｉ，Ｆ，またはＣｌである。この反応においては、１は水酸化アンモ
ニウムとの室温での反応により、３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドに変換される
。水を除去したのち、２は、溶媒たとえばアセトン中に保護基たとえば２，２−
ジメトキシプロパンおよび酸を含有する反応混合物中で、保護酪酸アミド（３ａ
）に変換される。この反応は定量的であり、保護酪酸アミド（３ａ）を産生し、
これは濃縮乾固すると結晶化させることができる。ホフマン転位反応は、３ａを
３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール（４ａ
）に完全に変換し、これはついで、塩基の存在下にアルキル化剤からなる反応中
で（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキル
アンモニウム塩（５ａ）に変換される。変換に適したアルキル化剤にはヨウ化メ
チルのようなハロゲン化メチルまたはジメチル硫酸が包含される。この反応では
本質的にすべての４ａが５ａに変換される。（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イルメチル）トリアルキルアンモニウム塩（５ａ）は、酸の存在
下、保護基の除去により、１，２−ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニ
ウム塩（６）に変換される。
【００２７】 この反応順序は従来技術に対していくつかの利点がある。第一に、きわめて高
価な光学的に純粋なエピクロロヒドリンの使用が回避される。第二に、ガス状の
トリメチルアミンを使用しない。第三に、合成は、デンプン、ラクトースおよび
各種の容易に入手できる安価な炭水化物原料から高収率および高い光学純度で容
易に得られる、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）から出発す
る。（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩（６）
は保護アミド（３または３ａ）から純粋にかつ効率的に得られ、これは引き続い
て、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）から定量的に得られる
。この経路はＬ−カルニチン（９）の商業製造への経済的な発展性のある道を提
供する。
【００２８】 （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキル
アンモニウム塩５ａはＬ−カルニチンのような化合物の合成のための前駆体であ
る。たとえばスキーム３において、Ｌ−カルニチン（９）は５ａから合成される
。ＨＯＡｃおよびハライドからなる反応中、５ａは１−ハロ−２−オキシアセチ
ル−プロピルトリメチルアンモニウム塩（７）に変換される。ついで求核置換反
応により、７中のハロゲン原子がシアニドイオンで置換され、１−ニトリル−２
−オキシアセチル−プロピルトリアルキルアンモニウム塩（８）が生じ、これは
ついで酸の存在下でＬ−カルニチン（９）に変換される。
【００２９】 （Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩（６）も
、たとえばＬ−カルニチン（９）等の他の化合物の前駆体である。Ｌ−カルニチ
ンの製造には６の一級ヒドロキシルを選択的にハロゲン化し、化合物、１−ハロ
−２−ヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を製造し、これをついで
ナトリウムシアニドとの求核反応によって３−ニトリル−２−ヒドロキシプロパ
ントリアルキルアンモニウム塩に変換する。ついで、３−ニトリル−２−ヒドロ
キシプロパントリメチルアンモニウム塩を酸の存在下にＬ−カルニチン（９）に
変換する。Katayamaらの米国特許第4,814,506号におけるＬ−カルニチンの合成
では、６は（Ｒ）−１−クロロ−２，３−プロパンジオールから作成される中間
体であり、そこでは（Ｒ）−１−クロロ−２，３−プロパンジオールは（Ｒ）お
よび（Ｓ）体のラセミ混合物から、選択的に（Ｓ）体を代謝する微生物で処理し
て回収される。従来技術に反して、本発明は３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクト
ンから６を調製する経済的な方法を提供する。
【００３０】 以下の実施例は、本発明の更なる理解を促進することを意図するものである。 例１ この例は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）から（２，２
−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチルアンモニウムス
ルファート（５）の製造方法を示す。 （Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）（５１g，０．５モル）
を３０％水酸化アンモニウム１１０ml（０．８５モル）で室温において１４時間
処理して、アミド（２）に変換した。ついでこの溶液を、減圧下約５０℃におい
てもはや水が除去できなくなるまでシロップへと濃縮した。アセトン（５００ml
）および２，２−ジメトキシプロパン（１０４g，１モル）を加えた。硫酸（２m
l）をついで加え、混合物を塩化カルシウム乾燥管で湿気から保護して６０℃で
３０分間加熱し、室温で１２時間攪拌した。酸化銀（２０g）を加え、混合物を
１時間攪拌した。ついでメタノール（２００ml）を加え、混合物をろ過し、濃縮
乾固した。保護アミド（３）は濃縮時に結晶化し、そのまま次工程に使用した。
保護アミド（３）への変換は実質的に定量的であった。少量をアセトンから再結
晶すると白色の結晶が得られ、融点９８−１００℃を示した。[α]589＝−15.4
（CHCl3, c＝1），1H-NMR（CDCl3, 300 MHZ）δ6.10（s, 1H），5.65（s, 1H）
，4.43（m, 1H），4.14（dd, 1H, J=8.1 and 6.3 Hz），3.63（dd, 1H, J=8.1 a
nd 6.8 Hz），2.55（dd, 1H, J=15.3 and 7.5 Hz），2.46（dd, 1H, J=15.3 and
4.8 Hz），1.42（s, 3H），1.35（s, 3H）；13C-NMR（CDCl3, 75MHZ）δ172.86
，109.50，72.21，69.05，40.07，26.90，25.50．
【００３１】 保護アミド（３）（０．０８g，０．００５モル）を１０〜１２％の次亜塩素
酸ナトリウム溶液（５ml）で処理し、混合物をすべての固体が溶消するまで（約
５分）攪拌した。水酸化ナトリウム（０．８gを水５mlに溶解）を混合物に加え
、この溶液を５０〜６０℃に加温し、ついでこの温度に２４時間保持すると、こ
の時点までに、３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンア
セタール（４）への変換が完了した。1H-NMRスペクトルは３の４への１００％の
変換を指示した。
【００３２】 この方法では、４は単離されず、ジメチル硫酸（６当量）、水酸化ナトリウム
（０．８５g，０．０２１モル）および２mlのメタノールを加えてさらに（１２
時間）攪拌し、直接トリメチルアミノ誘導体（５）に変換した。プロトンNMRス
ペクトル（図１）は（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチ
ル)トリメチルアンモニウムスルファート（５）への完全な変換を明瞭に指示し
た。分析により、メチンプロトンシグナルはトリプレット（J=〜8 Hz）として４
．１２ppmに現れ、トリメチルアミノ基に隣接するメチレンのプロトンは３．４p
pmにおけるダブレット（J=〜8 Hz）であり、ジオキソラン環上のメチレン基のシ
グナルは３．５９ppmにおける硫酸メチル陰イオンのメチレン基により部分的に
不明瞭であることが明らかにされた。
【００３３】 例２ 本例は（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）からの保護酪酸ア
ミド（３）の製造方法を示す。この例では、３は反応混合物から回収された。 （Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（５１g，０．５モル）を３０
％水酸化アンモニウム１１０ml（０．８５モル）により室温において１４時間処
理して、アミド（２）に変換した。ついでこの溶液を、減圧下に約５０℃におい
てもはや水が除去できなくなるまでシロップへと濃縮した。アセトン（５００ml
）および遮断基２，２−ジメトキシプロパン（１０４g，１モル）を加えた。硫
酸（２ml）をついで加え、混合物を塩化カルシウム乾燥管で湿気から保護して６
０℃で３０分間加熱し、室温で１２時間攪拌した。次に、２０gの酸化銀を加え
、混合物をさらに１時間攪拌した。ついで混合物にメタノール（２００ml）を加
え、それをろ過し、濃縮乾固すると、保護酪酸アミド（３）が結晶化した。
【００３４】 保護酪酸アミド（３）の調製は実質的に定量的であった。少量をアセトンから
結晶化すると白色の結晶が得られ、融点１０６〜１０８℃を示した。保護酪酸ア
ミド（３）は、例えば、３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピ
リデン（４）およびスキーム３に示すようにカルニチン（９）の合成に用いられ
る（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル)トリメチルア
ンモニウム塩（５）、同じくカルニチンの合成に用いられる１，２−ジヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウム塩（６）のような化合物の合成に使用される
。
【００３５】 例３ 本例は保護酪酸アミド（３）から、ホフマン転位反応による３−アミノ−１，
２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデン（４）の調製方法を示す。この例で
は、４は５に変換される代わりに反応混合物から回収された。 保護アミド０．０８g（０．００５モル）を１０〜１２％の次亜塩素酸ナトリ
ウム溶液（５ml）で処理し、この混合物をすべての固体が溶消するまで攪拌した
（約５分）。水酸化ナトリウム（０．８gを水５mlに溶解）を混合物に加え、こ
の溶液を５０〜６０℃に加温し、この温度に２４時間保持すると、この時点まで
に、３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデン（４）への変
換が完了した。1H-NMRスペクトルは（３）の（４）への１００％変換を指示した
。
【００３６】 ３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデン（４）は、例１
に示すように、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）
トリメチルアンモニウム塩（５）、またカルニチンの合成にも用いられる１，２
−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩（６）のような化合物の合成
に使用される。
【００３７】 例４ 本例は、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチ
ル）トリメチルアンモニウム塩（５）からＬ−カルニチン（９）を調製する方法
を示す。 Ｓ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチ
ルアンモニウム塩をHOAcおよびハロゲン化剤である、臭化水素と反応させて、（
Ｓ）−１−ブロモ−２−オキシアセチル−プロパントリメチルアンモニウムアセ
タール（７）を製造する。別法として、ハロゲン化剤は塩化チオニルであっても
よい。７をNaCNと反応させて臭素を置換すると、ニトリル中間体（８）が得られ
、これをついで酸の存在下にＬ−カルニチン（９）に変換する。
【００３８】 例５ 本例は、１，２−ジヒドロキシプロパントリメチルアンモニウム塩（６）から
のＬ−カルニチン（９）の調製方法を示す。（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロ
パントリメチルアンモニウム塩（６）を臭化水素でハロゲン化して、（Ｓ）−３
−ブロモ−２−ヒドロキシプロパントリメチルアンモニウム塩に変換する。（Ｓ
）−１−ブロモ−２−ヒドロキシプロパントリメチルアンモニウム塩を青酸ソー
ダ（NaCN）と反応させて臭素を置換すると、ニトリル中間体が生成し、これを酸
の存在下にＬ−カルニチン（９）に変換する。別法として、６のハロゲン化は、
塩化チオニルを用いても達成することができる。
【００３９】 以上の記述は本発明の例示のみを意図したものであり、本発明は本明細書に記
載された特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、スキーム２に示す（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イルメチル）トリメチルアンモニウム５（１，２−ジヒドロキシ−３−トリメチ
ルアンモニウムプロパンイソプロピリデンアセタール）のプロトンNMR（1H NMR
）を示すグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１２月２０日（１９９９．１２．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２４
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 235/06 Ｃ０７Ｃ 235/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C037 CA17 4H006 AA02 AC52 AC53 AC80 AC81 BB14 BB31 BE10 BE14 BE36 BN10 BU32 BU50 BV21

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 （式中、Ｒ1およびＲ2は一体化可能な保護基である）を有する保護ジヒドロキシ
    プロピルトリアルキルアンモニウム塩の調製方法において、反応混合物中で式 （式中、Ｒ1およびＲ2は同じ保護基である）を有する保護３−アミノ−１，２−
    ジヒドロキシプロパン塩を、反応混合物の溶媒中塩基の存在下に低級アルキル化
    剤と反応させて保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を生成さ
    せることを含む、上記方法。
  2. 【請求項２】 アルキル化剤はハロゲン化メチルであり、保護ジヒドロキシ
    プロピルトリメチルアンモニウム塩である保護ジヒドロキシプロピルトリアルキ
    ルアンモニウム塩を生成する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ハロゲン化メチルはヨウ化メチルであり、保護ジヒドロキシ
    プロピルトリメチルアンモニウムイオジドである保護ジヒドロキシプロピルトリ
    アルキルアンモニウム塩を生成させる、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 アルキル化剤はジメチル硫酸であり、保護ジヒドロキシプロ
    ピルトリメチルアンモニウムスルファートである保護ジヒドロキシプロピルトリ
    アルキルアンモニウム塩を生成させる、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１、２、３、又は４
    のいずれか一項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 溶媒は含水アルコールである、請求項１、２、３、又は４の
    いずれか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 保護基は、アルキルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ
    、ハロ、スルホニルオキシ、スルファート、ホスフェート、糖類およびそれらの
    組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 保護基は、アルキリデン、アリーリデン、アシリデンおよび
    それらの組み合わせからなる群から選択されるアセタールである、請求項１に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 保護基はｇｅｍ−ジメトキシ−アセタールである、請求項１
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンを、式 （式中、Ｒ1およびＲ2は一体化可能な同じ保護基である）を有する保護酪酸アミ
    ドから反応混合物中に製造し、該反応混合物は塩基およびハロゲンを含有するホ
    フマン転位反応であり、保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンを生成
    させる、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 保護酪酸アミドを生成させるための反応溶媒中に酸および
    保護基を含有する反応混合物中で３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドから保護酪酸
    アミドを製造する、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を
    調製する方法において、 （ａ）３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを水酸化アンモニウムと反応させ
    て３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドを製造し、 （ｂ）３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドを保護基と反応させて、保護酪酸アミ
    ドを製造し、 （ｃ）保護酪酸アミドを、塩基および次亜塩素酸ナトリウムを含有するホフマ
    ン転位反応中で反応させて、保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンを
    製造し、ついで、 （ｄ）保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンを反応溶媒中塩基の存
    在下にアルキル化剤と反応させ、保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモ
    ニウム塩を製造することを含む、上記方法。
  13. 【請求項１３】 工程（ｄ）におけるアルキル化剤はハロゲン化メチルであ
    り、保護ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩である保護ジヒドロキ
    シプロピルトリアルキルアンモニウム塩を生成させる、請求項１２に記載の方法
    。
  14. 【請求項１４】 ハロゲン化メチルはヨウ化メチルであり、保護ジヒドロキ
    シプロピルトリメチルアンモニウムイオジドである保護ジヒドロキシプロピルト
    リアルキルアンモニウム塩を生成させる、請求項１２に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 工程（ｄ）におけるアルキル化剤はジメチル硫酸であり、
    保護ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムスルファートである保護ジヒ
    ドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩を製造する、請求項１２に記載の
    方法。
  16. 【請求項１６】 塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１２、１３、１４
    、又は１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 溶媒は含水アルコールである、請求項１２、１３、１４、
    又は１５のいずれか一項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 保護基は２，２−ジメトキシプロパンである、請求項１２
    に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 反応混合物の溶媒中塩基の存在下で、３−アミノ−１，２
    −ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールを低級アルキル化剤と反応
    混合物中で反応させることを含む、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
    −４−イルメチル）トリアルキルアンモニウム塩を生成させる方法。
  20. 【請求項２０】 アルキル化剤はハロゲン化メチルであり、（２，２−ジメ
    チル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチルアンモニウム塩であ
    る（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキル
    アンモニウム塩を生成させる、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 ハロゲン化メチルはヨウ化メチルであり、（２，２−ジメ
    チル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチルアンモニウムイオジ
    ドである（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリア
    ルキルアンモニウム塩を生成させる、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 アルキル塩は硫酸メチルであり、（２，２−ジメチル−１
    ，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリメチルアンモニウムスルファートで
    ある（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）トリアルキ
    ルアンモニウム塩を生成させる、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 溶媒は含水アルコールである、請求項１９、２１、２２、
    又は２３のいずれか一項に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１９、２１、２２
    、又は２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ３−ヒドロキシブチロラクトンから、これをアンモニア、
    ついでアセトン、酸および２，２−ジメトキシプロパンと反応させ、ついで塩基
    および次亜塩素酸ナトリウム溶液と反応させて３−アミノ−１，２−ジヒドロキ
    シプロパンイソプロピリデンアセタールを調製する、請求項１９に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメ
    チル）トリアルキルアンモニウム塩はキラルである、請求項１９、２１、２２ま
    たは２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 さらに、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
    −イルメチル）トリアルキルアンモニウム塩を酸と反応させて２，３−ジヒドロ
    キシプロパントリアルキルアンモニウム塩を生成させる、請求項１９に記載の方
    法。
  28. 【請求項２８】 （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメ
    チル）トリアルキルアンモニウム塩は（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
    ン−４−イルメチル）トリメチルアンモニウム塩であり、これを酸と反応させて
    １，２，−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩を生成させる、請求
    項１９に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 １，２−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩
    はキラルである、請求項１９に記載の方法。
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