KR100375960B1 - 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 및 그 유도체제조방법 - Google Patents

보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 및 그 유도체제조방법 Download PDF

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Abstract

대장성형태로 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄염 제조방법이 발표된다. 특히 대장성 형태로 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염 제조방법이 발표된다. 게다가 대장성 형태로 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염 제조방법이 발표된다. 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염은 대장성 형태(화학식 5)일 때 L-카르니틴(화학식 9)을 생성할 수 있다.

Description

보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 및 그 유도체 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PROTECTED DIHYDROXYPROPYL TRIALKYLAMMONIUM SALTS AND DERIVATIVES THEREOF}
L-카르니틴은 수많은 제약 화합물 제조용 핵심 중간물질이다. 1,2-디히드록시프로필 트리메틸암모늄염(화학식 6, 반응식 1 참조)은 L-카르니틴으로의 두 가지 경로에서 사용된다. 그러나 광학적으로 순수한 3-탄소 출발물질 에피클로로히드린과 클로로-디히드록시 프로판의 비용 때문에 이 중간물질의 사용은 산업적으로 중용하지 않았다. 제1합성에서 (S)-에피클로로히드린이 트리메틸아민으로 처리되어서 (S)-1-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄 술페이트를 형성한다. 이것은 클로로기가 시아니드로 치환됨으로써 니트릴로 전환된다. 가수분해는 반응식 3에서 도시된 대로 L-카르니틴(화학식 9)을 생성한다(Reimschuessel et al., U.S. Patent No. 4,594,452 (1986); Kimbrell and Russell, U.S. Patent No. 5,077, 435(1991)). 다른 합성 경로에서 (R)-1-클로로-2,3-디히드록시프로판을 트리메틸아민으로 처리하면 반응식1에서 화학식 6으로 구조가 도시된 1,2-디히드록시프로필 트리메틸암모늄염을 생성한다. 화학식 6의 디올은 염화티오닐로 처리함으로써 (S)-3-클로로-2-히드록시프로필 트리메틸암모늄 클로라이드로 전환된다. 이것은 가수분해되어서 L-카르니틴을 생성한다. (Katayama et al., U.S. Patent No. 4,814,506 (1989). 경제적이고 신뢰성있는 공정이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 반응 혼합물의 용매에 용해된 염기의 존재하에서 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판을 저급 알킬화제와 반응시켜 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염을 제조하는 방법에 관계한다. 한 구체예에서 본 공정은 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄염을 생성한다.
특히 본 발명은 반응 혼합물의 용매에 용해된 염기의 존재하에서 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈을 저급알킬화제와 반응시켜 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염을 제조하는 방법에 관계한다. 게다가 본 발명은 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈을 함유한 반응 혼합물에서 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염을 제조하는 방법에 관계한다.
본 발명은 또한 (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤으로부터 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 제조방법에 관계한다. 특히 본 발명은 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄염으로부터 1,2-디히드록시프로필-3-트리메틸암모늄염 제조에 관계한다.
본 발명은 또한 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염으로부터 L-카르니틴 제조방법에 관계한다.
목적
보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염을 제조하기 위한 신규한 방법 제공이 본 발명의 목적이다. 특히 카르니틴 제조시 핵심 중간물질인 보호된 트리알킬암모늄염을 대장성 형태로 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명은 또한 간단하고 경제적인 방법에 관계한다.
본 발명은 대장성 형태의 보호된 트리알킬암모늄염 제조 방법에 관계한다. 트리알킬암모늄염은 제약화합물의 핵심 중간물질인 L-카르니틴 제조시 특히 유용하다. 특히 본 발명은 대장성 형태로 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염 제조방법에 관계한다.
도1은 반응식2에 도시된대로 화학식 5의 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄 (1,2-디히드록시-3-트리메틸암모늄 프로판 이소프로필리덴 아세탈)에 대한1H-NMR 그래프이다.
본 발명은 반응 혼합물에서 다음 화학식을 갖는 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 제조를 위해 반응식1에 도시된 공정에 관계한다:
여기서 R1및 R2는 반응 혼합물에서 다음 화학식을 갖는 3-아미노-1,2-디히드록시프로판염을 반응 혼합물 용매에 용해된 염기의 존재하에서 저급 알킬화제와 반응시켜 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염을 생성하는 단계에서 보호기이다:
보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 제조공정에서 알킬화제는 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄염을 생성하는 메틸 할라이드이다. 한 구체예에서 메틸 할라이드는 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄 아이오다이드를 생성하는 요오드화 메틸이다. 또다른 구체예에서 알킬화제는 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄 술페이트를 생성하는 디메틸술페이트이다. 한 공정에서 염기는 수산화나트륨이고 용매는 수성 메탄올이다.
보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 제조공정에서 보호기는 알킬옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 할로, 술포닐옥시, 술페이트, 포스페이트, 사카라이드 또는 이의 조합에서 선택된다. 또한 알킬리덴, 아릴리덴, 아실리덴 또는 이의 조합에서 보호기가 선택된다. 한 구체예에서 보호기는 1,2-디히드록시-3-트리알킬암모늄 프로판 이소프로필리덴 아세탈에서 2,2-디메틸술페이트와 같은 제미날(geminal)디메톡시-아세탈이다.
보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄 제조공정에서 무기염기는 수산화나트륨 또는 칼륨이나 탄산나트륨 또는 칼륨이다. 알킬화제는 알킬 할라이드(Br, I, Cl, F), 술페이트, 토실레이트 또는 술포네이트이다. 용매는 물 또는 저급알킬(1내지 4개의 탄소원자 함유), 특히 메탄올이다. 반응은 10 내지 70℃, 특히 25 내지 50℃에서 수행된다.
한 공정에서 다음 화학식의 보호된 부티르아미드로부터 염기와 할로겐 함유 Hoffman 재배열 반응 혼합물에서 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판이 제조된다:
여기서 R1및 R2는 보호기이다.
보호된 부티르아미드는 반응용매에든 산과 보호기를 포함한 반응 혼합물에서 3,4-디히드록시부티르아미드로부터 생성된다.
본 발명은 3-히드록시-γ-부티로락톤으로부터 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 제조방법을 제공한다. 이공정은 (1) 3-히드록시-γ-부티로락톤을 수산화암모늄과 반응시켜 3,4-디히드록시부티르아미드를 생성하고; (2) 3,4-디히드록시부티르아미드를 보호기와 반응시켜 보호된 부티르아미드를 생성하고; (3) Hoffman 재배열 반응 혼합물 (염기와 하이포염소산나트륨 함유)에서 보호된 부티르아미드를 반응시켜 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판을 생성하고 ; (4) 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판을 반응 용매에 용해된 염기의 존재하에서 알킬화제와 반응시켜 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염을 생성하는 단계를 포함한다.
3-히드록시-γ-부티로락톤으로부터 보호된 트리알킬암모늄염 제조공정에서 단계(4)의 알킬화제는 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄염을 생성하는 메틸 할라이드이다. 한 공정에서 메틸할라이드는 보호된 디히드록시프로필 트리메틸요오드화암모늄을 생성하는 요오드화 메틸이다. 또다른 구체예에서 알킬화제는 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄 술페이트를 생성하는 디메틸술페이트이다.
3-히드록시-γ-부티로락톤으로부터 보호된 트리알킬암모늄염 제조공정에서 보호된 부티르아미드 생성을 위해 3,4-디히드록시부티르아미드의 1번 및 2번 수산기에 첨가되는 보호기는 2,2-디메톡시 프로판이다.
본 발명은 반응 혼합물에 대한 용매에 용해된 염기의 존재하에서 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈을 저급알킬화제와 반응시켜 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염을 생성하는 방법에 관계한다. 특히 본 발명은 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염 제조에 관계한다.
3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈로부터 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염 제조공정에서, 알킬화제는 메틸 할라이드이다. 한 구체예에서 메틸 할라이드는 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸요오드화 암모늄을 생성하는 요오드화 메틸이다. 또다른 구체예에서 알킬화제는 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄 술페이트를 생성하는 디메틸술페이트이다. 한 구체예에서 염기는 수산화나트륨이고 용매는 수성 메탄올이다.
3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈로부터 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염 제조공정에서, 무기 염기는 수산화나트륨또는 칼륨이나 탄산나트륨 또는 칼륨이다. 알킬화제는 알킬 할라이드(Br, I, Cl, F), 술페이트, 토실레이트 또는 술포네이트이다. 용매는 물 또는 저급알킬(1 내지 4개의 탄소원자 함유), 특히 메탄올이다. 반응은 10 내지 70℃, 특히 25 내지 50℃에서 수행된다.
반응식1은 화학식1의 3-히드록시-γ-부티로락톤으로부터 화학식 5의 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄염 합성을 보여준다. 반응식 1에서 R1및 R2는 보호기이고 X는 Cl, Br, F 또는 I와 같은 할로겐이다. 반응에서 화학식1의 화합물은 실온에서 암모니아수와 반응하여 화학식2의 3,4-디히드록시부티르아미드로 전환된다. 물 제거 후 화학식 2 화합물은 용매에 용해된 보호기 및 산 함유 반응 혼합물에서 화학식 3의 보호된 부티르아미드로 전환된다. 이 반응은 정량적이며 건조될 때까지 농축시 결정화될 수 있는 화학식3의 보호된 부티르아미드를 생성한다. Hoffman 재배열 반응은 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판으로 전환시키며, 이것은 염기의 존재하에서 알킬화제로 구성된 반응 혼합물에서 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 (화학식 5)으로 전환된다. 전환에 유용한 알킬화제는 메틸할라이드(예, 요오드화 메틸) 또는 디메틸술페이트이다. 반응은 화학식 4 화합물을 전부 화학식 5 화합물로 전환시킨다. 화학식 5의 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염은 산의 존재하에서 보호기 제거에 의해 3,2-디히드록시프로필 트리알킬암모늄염으로 전환될 수 있다. 혹은 반응식 3에 도시된대로 화학식 5 화합물이 화학식 9의 카르니틴으로 전환된다.
화학식 5 화합물 수득에 중요한 단계는 화학식 3의 4-탄소 중간물질이 보호된 아미드(화학식 3)상의 Hoffman 재배열 반응을 통해 입체특이적 및 정량적으로 순수 3-탄소 일차 아민 (화학식 4)으로 전환되는 1-탄소쇄 감소단계이다. Hoffman 재배열 반응에서 일차 아민은 강염기 존재하에서 Cl 또는 Br과 반응하여 카르보닐 탄소원자가 손실된 아민을 생성한다. 그러나, γ-히드록시아미드상에서 이러한 반응은 알콜기 참여로 락톤을 형성하기 때문에 일어나지 않는다.
본 발명의 중요한 측면은 간섭하는 알콜기를 차단기 또는 보호기로 묶음으로써 알콜기 참여가 방지될 수 있다는 것이다. 화학식 2의 디히드록시부티르아미드의 3 및 4번 수산기는 알킬옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 할로, 술포닐옥시, 술페이트, 포스페이트 또는 사카라이드에서 선택된 보호기로 보호될 수 있다. 보호된 부티르아미드(화학식 3), 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판(화학식 4) 및 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염(화학식 5)에서 R1및 R2가 보호기이다. 보호기 (R1및 R2)는 동일하거나 보호기가 제미날 디메톡시 아세탈일 경우 조합되는 아세탈을 형성한다. 따라서 보호기는 알킬리덴, 알리리덴 또는 아실리덴기일 수 있으며 프로필리덴, 벤질리덴, 에틸리덴 및 메틸리덴과 같은 아세탈을 포함한다. 한 구체예에서 보호기는 화학식 2의 디히드록시부티르아미드의 3번 및 4번 수산기와 고리형 아세탈을 형성하여 보호된 디히드록시부티르아미드(반응식 2에서 화학식 3a)를 형성하는 제미날 디메톡시-아세탈이다. 화학식 4 화합물을 화학식 5 화합물로 전환시 사용되는 요오드화, 염화, 불화 또는 브롬화 메틸은 화학식 5의 할로겐화염을 직접 생성한다. 디메틸술페이트 사용시 화학식 5의 메틸술페이트염이 직접 생성된다. 이것은 이온 교환 수지의 수산기 또는 할로겐 이온과 교환될 수 있다.
화학식 5 화합물 합성시 출발물질로서 화학식 1의 (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤의 사용은 화학식 1 화합물이 재생가능한 천연원으로부터 고수율로 대량 합성될 수 있으므로 공지 방법에 비해 편리하다. 화학식 1 화합물 합성 방법은 미국특허 5,319,110, 5,374,773, 5,292,939, 5,808,107 (R. Hollingsworth)에 발표되는데, 미국특허 5,319,110은 중간체로서 (S)-3,4-디히드록시부탄산을 통해서 헥소스 치환체에 부착되는 또 다른 당을 함유한 헥소스 소스를 전환시켜서 락톤과 같은 내부 고리형 에스테르 합성 공정을 발표하며; 미국특허 5,374,773은 치환체로서 헥소스와 중간체로서 (S)-3,4-디히드록시부탄산을 통해 4번 위치에서 헥소스 치환체에부착된 또다른 당을 함유한 헥소스 소스를 전환시켜서 (S)-3,4-디히드록시부탄산 염 합성공정을 발표하며; 미국특허 5,292,939는 치환된 D-헥소스로부터 (S)-3,4-디히드록시부탄산 합성공정을 발표하며; 미국특허 5,808,107은 대장성 락톤 제조공정을 발표한다.
3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈로부터 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염 제조공정에서, (S)-3-디히드록시부탄산-γ-락톤(화학식 1) 또는 이의 유리산이 반응식2에 따라 화학식5a의 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염으로 전환된다. 이와 같이 보호된 (S)-1,2-디히드록시프로필-3-트리알킬암모늄염은 양호한 수율로 L-카르니틴 전환을 위한 중간물질이다. (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염 (반응식 2의 화학식 5a)는 반응식 3에 따라 몇 개의 단계에서 카르니틴(화학식 9)으로 쉽게 전환될 수 있다. 트리메틸아미노 디옥소란(화학식 5a)은 산 가수분해에 의해 디올(화학식 6)로 전환될 수도 있다.
반응식 2는 3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)으로부터 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염 (화학식 5a)의 합성을 보여준다. 반응식 2에서 X 는 Br, I, F 또는 Cl과 같은 할로겐이다. 반응에서 화학식 1 화합물은 실온에서 암모니아수와 반응하여 3,4-디히드록시부티르아미드(화학식 2)로 전환된다. 물 제거후 화학식 2 화합물은 2,2-디메톡시 프로판과 같은 보호기와 산을 아세톤과 같은 용매에 포함한 반응 혼합물에서 보호된 부티르아미드(화학식 3a)로 전환된다. 이 반응은 정량적이며 건조될 때까지 농축시 결정화될 수 있는 보호된 부티르아미드(화학식 3a)를 생성한다. Hoffman 재배열 반응은 화학식 3a 화합물을 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 4a)로 완전 전환시키며, 이것은 염기의 존재하에서 알키로하제를 포함한 반응 혼합물에서 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염 (화학식 4a)으로 전환된다. 전환에 적합한 알킬화제는 요오드화 메틸과 같은 메틸 할라이드 또는 디메틸 술페이트를 포함한다. 이 반응은 화학식 4a 화합물 전부를 화학식 5a 화합물로 전환시킨다. (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염 (화학식 5a)은 산의 존재하에서 보호기 제거로 1,2-디히드록시프로필 트리알킬암모늄염(화학식 6)으로 전환된다.
이러한 반응은 공지 기술에 비해서 여러 가지 장점을 가진다. 첫째 매우 비싸고 광학적으로 순수한 에피클로로히드린을 사용할 필요가 없다. 둘째, 트리메틸 아민 기체가 사용되지 않는다. 셋째, 합성이 전분, 락토스 및 다양하고 값싼 탄수화물 원료로부터 높은 광학적 순도로 고수율로 이용가능한 (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)으로부터 시작된다. (S)-1,2-디히드록시프로필 트리알킬암모늄염(화학식 6)이 (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)으로부터 정량적으로 수득되는 보호된 아미드(화학식 3 또는 3a)로부터 효과적으로 수득된다. 이러한 경로는 L-카르니틴(화학식 9)의 상업적 제조를 위한 경제적 경로를 제공한다.
(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염 (화학식 5a)는 L-카르니틴과 같은 화합물 합성시 선구물질이다. 예컨대 반응식 3에서 L-카르니틴 (화학식 9)이 화학식 5a 화합물로부터 합성된다. HOAc 및 할라이드로 구성된 반응 혼합물에서 화학식 5a 화합물은 1-할로-2-옥시아세틸-프로필 트리메틸암모늄염(화학식 7)로 전환된다. 이후에 친핵성 치환 반응에서 화학식 7 화합물내 할로겐 원자가 시아나이드 이온으로 대체되어서 1-니트릴-2-옥시아세틸-1-프로필 트리알킬암모늄염 (화학식 8)이 생성되고, 이것이 L-카르니틴 (화학식 9)으로 전환된다.
(S)-1,2-디히드록시프로필 트리알킬암모늄염(화학식 6) 역시 L-카르니틴(화학식 9)과 같은 화합물 합성시 선구물질이다. L-카르니틴 제조를 위해서 화학식 6 화합물의 일차 수산기가 선택적으로 할로겐화 되어서 1-할로-2-히드록시프로필 트리알킬암모늄염을 생성하고, 이것은 시안화 나트륨과 친핵성 반응에 의해서 3-니트릴-2-히드록시프로판 트리알킬암모늄염으로 전환된다. 3-니트릴-2-히드록시프로판 트리알킬암모늄염은 산의 존재하에서 L-카르니틴(화학식 9)으로 전환된다. 미국특허 4,814,506 (Katayana)에서 화학식 6 화합물은 (R)-1-클로로-2,3-프로판디올로부터 제조된 중간물질이고, (R)-1-클로로-2,3-프로판디올은 (S)형을 선택적으로 대사하는 미생물에 처리되어 (R) 및 (S)형 라세미체로부터 회수된다. 공지기술에 비해서 본 발명은 3-히드록시-γ-부티로락톤으로부터 화학식 6 화합물을 경제적으로 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 1: (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)로부터 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄 술페이트(화학식 5) 제조방법.
(S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)(51g, 0.5몰)이 실온에서 14시간110㎖의 30% 수산화암모늄(0.85몰)으로 처리되어 아미드(화학식 9)로 전환된다. 이 용액을 물이 완전 제거될 때까지 감압하에서 -50℃에서 시럽으로 농축한다. 아세톤(500㎖)과 2,2-디메톡시프로판(104g, 1몰)이 첨가된다. 이후에 황산(2㎖)이 첨가되고 염화칼슘 건조 튜브를 써서 혼합물이 수분으로부터 차단되고 30분간 60℃에서 가열되고 실온에서 12시간 교반된다. 산화은(20g)이 첨가되고 혼합물을 1시간 교반한다. 이후에 메탄올(200㎖)이 첨가되고 혼합물을 여과하고 건조할 때까지 농축한다. 농축시 보호된 아미드(화학식 3)가 결정화되어서 다음 단계에 직접 사용된다. 보호된 아미드(화학식 3)로의 전환은 정량적이다. 아세톤에서 재결정화될 때 다음 성질을 갖는 백색 결정이 수득된다 : mp, 98-100℃. [α]589= -15.4 (CHCl3, c=1),1H-NMR (CDCl3, 300 ㎒) δ6.10(s, 1H), 5.65(s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.14(dd, 1H, J = 8.1 and 6.3 ㎐) 3.63 (dd, 1H, J = 8.1 and 6.8 ㎐) 2.55 (dd, 1H, J=15.3 and 7.5 ㎐), 2.46(dd, 1H, J = 15.3 and 4.8 ㎐), 1.42(s, 3H), 1.35(s, 3H),13C-NMR(CDCl3, 75 ㎒) δ 172.86, 109.50, 72.21, 69.05, 40.07, 26.90, 25.50.
보호된 아미드(화학식 3)(0.08g, 0.005몰)를 10-12% 하이포염소산나트륨 용액(5㎖)으로 처리하고 모든 고체가 용해될 때까지 (~5분)혼합물을 교반한다. 수산화나트륨 (5㎖ 물에 0.82그램 용해된)이 혼합물에 첨가되고 용액을 50-60℃로 한 다음 이 온도에서 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식4)로 전환이 완료될 때까지 24시간 유지한다.1H-NMR 스펙트로스코피는 화학식 3 화합물로부터 화학식 4 화합물로 100% 전환됨을 보여준다.
이 과정에서 화학식 4 화합물은 분리되지 않고 디메틸 술페이트(6당량), 수산화나트륨(0.85g, 0.012몰) 및 2㎖ 메탄올을 첨가하고 추가 12시간 교반함으로써 트리메틸아미노유도체 (화학식 5)으로 직접 전환된다.1H-NMR 스펙트로스코피(도1)는 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄 술페이트(화학식 5)로 완전 전환됨을 보여준다. 메틴 양성자 신호는 4.12ppm에서 삼중항(j=~8㎐)으로 나타나고, 트리메틸아미노기에 인접한 메틸렌 양성자는 3.4ppm에서 이중항(j=~8㎐)으로 나타나고, 디옥소란링 상의 메틸렌기의 신호는 3.59ppm에서 메틸술페이트 음이온 신호에 의해 부분적으로 모호해진다.
실시예 2 : (S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)으로부터 보호된 부티르아미드(화학식 3) 제조방법.
이 실시예에서 화학식 3 화합물이 반응 혼합물로부터 회수된다.
(S)-3-히드록시-γ-부티로락톤(화학식 1)(51g, 0.5몰)이 실온에서 14시간 110㎖의 30% 수산화암모늄(0.85몰)으로 처리되어 아미드(화학식 9)로 전환된다. 이 용액은 물이 완전 제거될 때까지 감압하에서 -50℃에서 시럽으로 농축한다. 아세톤(500㎖)과 보호기 2,2-디메톡시프로판(104g, 1몰)이 첨가된다. 이후에 황산(2㎖)이 첨가되고 염화칼슘 건조 튜브를 써서 혼합물이 수분으로부터 차단되고 30분간 60℃에서 가열되고 실온에서 12시간 교반된다. 산화은(20g)이 첨가되고 혼합물을 1시간 교반한다. 이후에 메탄올(200㎖)이 첨가되고 혼합물을 여과하고 건조할 때까지 농축한다. 농축시 보호된 아미드(화학식 3)가 결정화된다.
보호된 아미드(화학식 3)제조공정은 정량적이다. 아세톤에서 소량이 결정화되면 106-108℃의 융점을 갖는 백색결정이 수득된다. 보호된 부티르아미드(화학식 3)는 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴(화학식 4), 반응식 3의 카르니틴(화학식 9)합성에 사용되는 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염 (화학식 5) 및 카르니틴 합성에 사용되는 1,2-디히드록시프로필 트리메틸암모늄염 (화학식 6)과 같은 화합물합성에 사용된다.
실시예 3 : Hoffman 재배열 반응으로 보호된 부티르아미드(화학식 3)로부터 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 (화학식 4)제조방법.
이 실시예에서 화학식 4 화합물은 화학식 5 화합물로 전환되지 않고 반응 혼합물에서 회수된다.
보호된 아미드(화학식 3)(0.08g, 0.005몰)를 10-12% 하이포염소산나트륨 용액(5㎖)으로 처리하고 모든 고체가 용해될 때까지 (~5분)혼합물을 교반한다. 수산화나트륨 (5㎖ 물에 0.82그램 용해된)이 혼합물에 첨가되고 용액을 50-60℃로 한 다음 이 온도에서 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈(화학식 4)로 전환이 완료될 때까지 24시간 유지한다.1H-NMR 스펙트로스코피는 화학식 3 화합물로부터 화학식 4 화합물로 100% 전환됨을 보여준다.
3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴(화학식 4)이 실시예 1의(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염(화학식 5) 또는 카르니틴 합성에 사용되는 1,2-디히드록시프로필 트리메틸암모늄염(화학식 6)과 같은 화합물 합성에 사용된다.
실시예 4 : (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염 (화학식 5)으로부터 L-카르니틴(화학식 9) 제조방법.
S-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염이 HOAc 와 할로겐화제 브롬화수소와 반응하여 (S)-1-브로모-2-옥시아세탈-프로판 트리메틸암모늄 아세탈(화학식 7)을 생성한다. 할로겐화제는 염화 티오닐일 수 있다. 화학식 7 화합물을 NaCN과 반응시켜 브롬이 치환됨으로써 니트릴 중간체(화학식 8)가 생성되고, 이것은 산의 존재하에서 L-카르니틴(화학식 9)으로 전환된다.
실시예 5 : 1,2-디히드록시프로필 트리메틸암모늄염(화학식 6)으로부터 L-카르니틴(화학식 9) 제조방법.
(S)-1,2-디히드록시프로필 트리메틸암모늄염(화학식 6)이 브롬화수소를 사용한 할로겐화 반응에 의해 (S)-3-브로모-2-히드록시프로판 트리메틸암모늄염으로 전환된다. (S)-3-브로모-2-히드록시프로판 트리메틸암모늄염을 NaCN과 반응시켜 브롬이 치환됨으로써 니트릴 중간체가 생성되고, 이것은 산의 존재하에서 L-카르니틴(화학식 9)으로 전환된다. 화학식 6 화합물 할로겐화 반응은 염화 티오닐을 사용하여 수행될 수 있다.

Claims (29)

  1. 반응 혼합물에 대한 용매에 용해된 염기의 존재하에서 다음 화학식4의 3-아미노-1,2-디히드록시프로판염을 저급 알킬화제와 반응시켜서 화학식 5의 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 제조방법.
    상기 화학식에서 R1및 R2는 보호기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 알킬화제가 메틸 할라이드이어서 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄염을 생성함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 메틸할라이드가 요오드화메틸이어서 보호된 디히드록시프로필 트리메틸요오드화 암모늄을 생성함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 알킬화제가 디메틸술페이트이어서 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄 술페이트를 생성함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항, 2항, 3항 또는 4항 중 한 항에 있어서, 염기가 수산화나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항, 2항, 3항 또는 4항 중 한 항에 있어서, 용매가 수성 알콜임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 보호기가 알킬옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 할로, 술포닐옥시, 술페이트, 포스페이트, 사카라이드 또는 이의 조합에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 보호기가 알킬리덴, 아릴리덴, 아실리덴 또는 이의 조합에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 보호기가 제미날(geminal) 디메톡시-아세탈임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 염기와 할로겐을 함유한 Hoffman 재배열 반응혼합물에서 다음 화학식의 보호된 부티르아미드로부터 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판이 생성됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 보호된 부티르아미드가 반응 용매에서 용해된 산과 보호기를 함유한 반응 혼합물에서 3,4-디히드록시부티르아미드로부터 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  12. (a) 3-히드록시-γ-부티로락톤을 수산화암모늄과 반응시켜 3,4-디히드록시부티르아미드를 생성하고;
    (b) 3-히드록시-γ-부티로락톤을 보호기와 반응시켜 보호된 부티르아미드를 생성하고;
    (c) 3,4-디히드록시부티르아미드 염기와 하이포염소산나트륨을 함유한 Hoffman 재배열 반응혼합물에서 반응시켜 보호된 3-아미노-1,2-디히드록시프로판을 생성하고;
    (d) 3-히드록시-γ-부티로락톤을 반응용매에 용해된 염기의 존재하에서 알킬화제와 반응시키는 단계를 포함하는 보호된 디히드록시프로필 트리알킬암모늄염 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 단계 (d)의 알킬화제가 메틸할라이드이어서 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄염을 생성함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 메틸할라이드가 요오드화 메틸이어서 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄을 생성함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, 단계(d)의 알킬화제가 디메틸술페이트이어서 보호된 디히드록시프로필 트리메틸암모늄 술페이트를 생성함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12항, 13항, 14항 또는 15항 중 한 항에 있어서, 염기가 수산화나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12항, 13항, 14항 또는 15항 중 한 항에 있어서, 용매가 수성알콜임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 보호기가 2,2-디메톡시프로판임을 특징으로 하는 방법.
  19. 반응 혼합물에 대한 용매에 용해된 염기의 존재하에서 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈을 저급알킬화제와 반응시켜서 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염을 제조하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 알킬화제가 메틸할라이드이어서 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염을 생성함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 메틸할라이드가 요오드화 메틸이어서 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸요오드화암모늄을 생성함을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 알킬화제가 메틸술페이트이어서 (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄 술페이트를 생성함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 10항, 20항, 21항 또는 22항 중 한 항에 있어서, 용매가 수성알콜임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 10항, 20항, 21항 또는 22항 중 한 항에 있어서, 염기가 수산화나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 19 항에 있어서, 3-히드록시부티로락톤을 암모니아와 반응시키고 이후에 아세톤, 산 및 2,2-디메톡시프로판과 반응시키고 이후에 염기 및 하이포염소산나트륨 용액과 반응시켜서 3-아미노-1,2-디히드록시프로판 이소프로필리덴 아세탈이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 19항, 21항, 22항 또는 25 항 중 한 항에 있어서, (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염이 대장성임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 19 항에 있어서, (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리알킬암모늄염이 산과 반응되어 2,3-디히드록시프로필 트리알킬암모늄염이 생성됨을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 19 항에 있어서, (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)트리메틸암모늄염이 산과 반응되어 2,3-디히드록시프로필 트리메틸암모늄염이 생성됨을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 19 항에 있어서, 1,2-디히드록시프로필 트리메틸암모늄염이 대장성임을 특징으로 하는 방법.
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