KR20030033386A

KR20030033386A - 이오헥솔의 제조방법

Info

Publication number: KR20030033386A
Application number: KR1020010065135A
Authority: KR
Inventors: 최경석; 홍순명; 이승화; 신순철; 송경상; 박진규; 차경회; 임대성; 이인규; 백동렬
Original assignee: 동국제약 주식회사
Priority date: 2001-10-22
Filing date: 2001-10-22
Publication date: 2003-05-01

Abstract

본 발명은 이오헥솔의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게는N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 출발물질로 하여 이오헥솔을 제조함에 있어서, 적절한 용매를 사용하여 반응시간을 절감하고 공정의 단순화를 기함과 동시에 고수율의 이오헥솔을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 출발물질로 하여 이오헥솔을 제조함에 있어서,N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드와 수산화리튬 1수화물 (LiOH H₂O)을 에탄올 또는 디메틸아세트아미드(DMAC)에 용해한 후 0∼4℃에서 냉각한 다음, 3-클로로-1,2-프로판디올 3-클로로-1,2-프로판디올 (3-CPD: 3-chloro-1,2-propanediol)을 가하여 반응시킨 뒤 결정화함을 특징으로 하는 이오헥솔의 제조방법을 제공한다.

Description

이오헥솔의 제조방법{A preparing process for iohexol}

이오헥솔(iohexol)은 X-레이 조영제로 사용되는 하기 구조식(1)과 같은 구조를 갖는 화합물로서, 제조시 용매의 미묘한 차이에 의해서도 부가생성물의 조절이 어려울 뿐만 아니라 불순물 제거가 매우 어려운 문제점을 지니고 있다.

......(1)

이오헥솔의 제조방법에 관해서는 하기 반응식 1과 같이N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 프로필렌 글리콜에 용해한 후 메톡시화 나트륨(MeONa)을 가하고 3-클로로-1,2-프로판디올을 첨가하여 48시간 후에 반응이 종료되면 이온교환수지를 통하여 노말 부탄올로 결정화하는 방법 (미합중국 특허 제 4,250,113호)이 개시되어 있으나, 이 방법은 반응시간이 매우 느려서 실용화에 문제점이 있으며, 결정화가 매우 까다롭고, 불순물을 쉽게 제거하기 어려운 단점을 지니고 있다.

<반응식 1>

하기 반응식 2와 같이N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드에 50% 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 12까지 올린 후 1-클로로-2,3-프로판디올을 가하여 99시간 동안 반응시키는 방법 (미합중국 특허 제 5,840,967호)이 있으나, 이 방법 또한 반응시간이 너무 느려서 상업적으로적용하기가 매우 힘든 단점을 지니고 있다.

<반응식 2>

또한, 하기 반응식 3과 같이N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드에 트리-에틸아민(TEA)과 디메틸술폭시드 (DMSO)를 가한 다음, 글리시돌(glycidol)을 첨가하여 40℃에서 4일 동안 반응시킨 후 이소프로필 알콜로 결정화하는 방법 (미합중국 특허 제 5,847,212)이 개시되어 있는데, 이 방법은 수율을 높일 수 있는 장점은 있으나, 상기한 바와 같이 반응시간이 너무 길어서 실용화가 어려울 뿐만 아니라 불순물을 쉽게 제거하기 어려운 단점을 지니고 있다.

<반응식 3>

하기 반응식 4와 같이N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드에 수산화리튬(LiOH)과 2-메톡시에탄올을 가한 다음 3-클로로-1,2-프로판디올(3-CPD)을 첨가하여 40℃에서 36시간동안 반응을 시킨 뒤 이소프로필알콜로 결정화하는 방법이 있으나 (미합중국 특허 제 5,948,940호), 이 방법 역시 수율은 높일 수 있지만, 반응용매를 농축시켜야 하는 문제점이 있어서 상업적으로 적용하기 어렵고 또한 불순물을 쉽게 제거하기 어려운 단점을 지니고 있다.

<반응식 4>

이밖에도N,N'-비스(2,3-디히드록시 프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드에 수산화리튬과 메탄올을 가하여 용해한 후 3-클로로-1,2-프로판디올(3-CPD)을 첨가하여 36시간 동안 반응시켜 이소프로필 알콜로 결정화를 시키는 방법 (미합중국 특허 제 5,705,692호)이 있으나, 이 방법은 반응이 종료 후 부반응 생성물이 많이 생성되고 고순도의 이오헥솔을 얻을 수 없는 단점이 있으며, 유럽공개특허 제 919,540호에도 이오헥솔의 제조방법이 개시되어 있지만, 이 방법에 의하면 반응이 비교적 빠른 시간내에 종료되지만, 결정화시 물의 함유량을 조절해야 하는 번거로움이 있다.

이와 같이, 상기의 선행기술들은 N-알킬레이트와 O-알킬레이트화 된 부가생성물이 많이 생성되고 반응 중 부가생성물을 조절할 수 없는 결점이 있으며, 이소프로필 알콜을 사용하여 결정화하는 기존의 방법들은 이오헥솔의 주요한 불순물을 제거해야 하는 어려움 등이 있다.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 선행기술의 문제점을 극복하고 보다 용이하고 고수율로 이오헥솔을 제조할 수 있는 방법을 연구하던 중, 적절한 용매의 사용으로 반응시간을 줄이고 용매의 별도 분리과정 없이 공정의 단순화를 통하여 고수율의 이오헥솔을 제조할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 출발물질로 하여 이오헥솔을 제조함에 있어서, 반응시간을 절감하고 공정의 단순화를 기함과 동시에 고수율의 이오헥솔을 제조하는 방법을 제공함에 있다.

본 발명은N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 출발물질로 하여 이오헥솔을 제조함에 있어서,N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드와 수산화리튬 1수화물 (LiOH H₂O)을 에탄올 또는 디메틸아세트아미드(DMAC)에 용해한 후 0∼4℃에서 냉각한 다음, 3-클로로-1,2-프로판디올 3-클로로-1,2-프로판디올 (3-CPD: 3-chloro-1,2-propanediol)을 가하여 반응시킨 뒤 결정화하여 이오헥솔을 제조함을 특징으로 하는데, 본 발명에 의한 이오헥솔의 합성과정을 하기 반응식 5에 나타내었다.

<반응식 5>

본 발명은N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리 요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 에탄올 또는 디메틸아세트아미드에 녹인 뒤 수산화리튬 1수화물 용해한 다음 0∼4℃로 냉각한 후 3-클로로-1,2-프로판디올을 가하여 0∼60℃에서 25∼37시간동안 반응을 진행시키고 반응종료 후 결정화시켜 이오헥솔을 제조한다.

본 발명에 염기로 사용되는 수산화리튬 1수화물은N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 1몰에 대하여 0.5∼2.5몰 사용하는 것이 바람직한데, 0.5몰 이하를 사용할 경우 반응속도가 매우 느려서 반응이 진행되지 않는 문제가 발생하고, 2.5몰 이상을 사용할 경우 부가반응이 진행되서 불순물이 많이 생성되고 이오헥솔의 순도가 낮아지는 문제가 있다.

본 발명의 반응용매로 사용되는 에탄올 또는 디메틸아세트아미드는N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 1몰에 대하여 1.2∼1.4배 정도를 사용하는 것이 바람직한데, 본 발명은 반응용매로 에탄올 또는 디메틸아세트아미드를 사용함으로써 반응시간을 줄일 수 있고, 용매를 별도로 분리하는 단계를 제거함으로써 공정의 단순화를 통하여 고수율의 이오헥솔을 제조할 수 있다.

본 발명에 사용되는 3-클로로-1,2-프로판디올은N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미 1몰에 대하여 0.5∼2.5몰을 사용하는데, 0.5몰 이하를 사용할 경우 상기한 바와 같이 반응이 진행되지 않아서 시간이 오래 걸리는 문제가 발생하고, 2.5몰 이상을 사용할 경우 부가생성물의 증가로 인한 이오헥솔의 순도가 낮아지는 문제가 있다.

반응종료 후의 결정화는 공지된 방법에 의해 수행할 수도 있으나, 메탄올과 이소프로필 알콜 또는 메탄올과 에탄올로 구성된 혼합용매의 구성비를 조절하여 결정화하는 것이 바람직하다.

이하 본 발명의 내용을 실시예를 통하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나 다음의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 권리범위를 이에 한정하고자 하는 것은 아니다.

<실시예 1>

N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 250g(0.33몰, 순도 98.5%)에 에탄올 375mL를 가한 뒤 수산화리튬 1수화물 23.56g(0.56몰)을 용해한 다음, 0℃로 냉각시켰다.

여기에 3-클로로-1,2-프로판디올 62.89g(1.7몰)을 가하고 25℃에서 반응시켜 농축한 후, 메탄올 100mL와 이소프로필 알콜 1000mL를 사용하여 결정화시켜이오헥솔 273g(수율 99.3%, 순도 97.5%)을 얻었다.

<실시예 2>

N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 250g(0.33몰, 순도 99.1%)에 디메틸아세트아미드 350mL를 가한 뒤 수산화리튬 1수화물 23.56g(0.56몰)을 용해한 다음 0℃로 냉각시켰다.

여기에 3-클로로-1,2-프로판디올 62.89g(1.7몰)을 가하고 35℃에서 36시간 반응시켜 농축한 후, 메탄올 100 mL과 이소프로필 알콜 1000mL를 사용하여 결정화시켜이오헥솔 271g(수율 98.6%, 순도 96.5%)을 얻었다.

<실시예 3>

N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 500g(0.67몰, 순도 98.9%)에 디메틸아세트아미드 750mL를 가한 후 수산화리튬 1수화물(LiOH H₂O) 47.74g(1.13몰)을 투입하고 용해한 다음 0℃로 냉각시켰다.

여기에 3-클로로-1,2-프로판디올(3-CPD) 62.89g(1.7몰)을 가하고 30시간 동안 반응시켜 농축한 후, 메탄올 200mL와 이소프로필 알콜 2000mL를 사용하여 결정화시켜서 이오헥솔 548g(수율 99.5%, 순도 97.2%)을 얻었다.

본 발명에 의한 이오헥솔의 제조방법은 반응용매로 에탄올 또는 디메틸아세트아미드를 사용함으로써 반응시간을 줄이고 용매의 별도 분리과정 없이 공정의 단순화를 통하여 고수율의 이오헥솔을 제조할 수 있다.

Claims

N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 출발물질로 하여 이오헥솔을 제조함에 있어서,N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드와 수산화리튬 1수화물을 에탄올 또는 디메틸아세트아미드에 용해한 후 0∼4℃에서 냉각한 다음, 3-클로로-1,2-프로판디올을 가하여 반응시킨 뒤 결정화함을 특징으로 하는 이오헥솔의 제조방법.
제 1항에 있어서,

수산화리튬 1수화물을N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 1몰에 대하여 0.5∼2.5몰 사용함을 특징으로 하는 이오헥솔의 제조방법.
제 1항에 있어서,

에탄올 또는 디메틸아세트아미드는N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 1몰에 대하여 1.2배∼1.4배의 양을 사용함을 특징으로 하는 이오헥솔의 제조방법.
제 1항에 있어서,

3-클로로-1,2-프로판디올을N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 1몰에 대하여 0.5∼2.5몰 사용함을 특징으로 하는 이오헥솔의 제조방법.
제 1항에 있어서,

반응은 0∼60℃의 온도에서 25∼37시간 동안 수행함을 특징으로 하는 이오헥솔의 제조방법.